預(yù)防性護(hù)理干預(yù)在生物等效性試驗(yàn)中發(fā)生不良事件的應(yīng)用效果

李婷1，羅昱瀾2，李素芬3，李宏霞

（1.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物Ⅰ期臨床研究中心，廣西 桂林 541001；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室，廣西 桂林 541001；3.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院營養(yǎng)科，廣西 桂林 541001；4.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 桂林 541001）

0 引言

自2012年1月國務(wù)院《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中首次提出仿制藥一致性評價(jià)[1]，到2016年3月國務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)的意見》[2]，以及國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳發(fā)布《關(guān)于落實(shí)“意見”的有關(guān)事項(xiàng)》等舉措[3]，標(biāo)志著中國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)工作全面開展。報(bào)注冊第4類審批的品種、注冊分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市且未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致性原則審批的品種均需開展生物等效性研究[4]。

生物等效性試驗(yàn)（Bioequivalence,BE）是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑在相同試驗(yàn)條件下，其活性成分吸收程度和速度有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)[5]。它是由國家藥品監(jiān)督管理局要求實(shí)施的，保證產(chǎn)品在批準(zhǔn)后的整個(gè)產(chǎn)品生命周期達(dá)到與原研品或參比制劑質(zhì)量一致，從而更好為公眾健康服務(wù)[6]，不良事件（Adverse Event，AE）是指受試者接受試驗(yàn)用藥品后出現(xiàn)的所有不良醫(yī)學(xué)事件，可以表現(xiàn)為癥狀體征、疾病或者實(shí)驗(yàn)室檢查異常，但不一定與試驗(yàn)用藥品有因果關(guān)系[5]。可分為肯定無關(guān)、可能無關(guān)、可能有關(guān)、極可能有關(guān)、肯定有關(guān)，不良事件是由很多因素造成的，良好的預(yù)防性護(hù)理干預(yù)措施可以顯著減少受試者不良事件的發(fā)生，最大程度地保護(hù)受試者權(quán)益與安全，具體報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年6月至2020年8月完成本院藥物Ⅰ期臨床研究中心的4項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)的108例受試者作為研究對象，將其分為對照組和觀察組。對照組2個(gè)試驗(yàn)56例，實(shí)施常規(guī)護(hù)理，觀察組2個(gè)試驗(yàn)52例，實(shí)施預(yù)防性護(hù)理。所有試驗(yàn)項(xiàng)目開展前均通過了本院藥物臨床試驗(yàn)委員會(huì)的批準(zhǔn)，獲得了批件，納入標(biāo)準(zhǔn)為有明確的安全性評價(jià)指標(biāo)及判斷標(biāo)準(zhǔn)，有不良事件的描述，受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：18歲～60周歲；②體質(zhì)量：男性不低于50Kg，女性不低于45Kg，BMI在18.0～26.0kg/m2(包括邊界值）；③生命體征、體格檢查、12-導(dǎo)聯(lián)心電圖、實(shí)驗(yàn)室檢查、藥物濫用篩查均正?；虍惓o臨床意義；④受試者在試驗(yàn)前對試驗(yàn)藥物、試驗(yàn)過程、注意事項(xiàng)及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)均充分了解，并自愿簽署了書面的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①過敏體質(zhì)；②不能耐受靜脈穿刺或有暈針暈血史者；③對飲食有特殊要求，不能接受統(tǒng)一飲食者；④根據(jù)研究者判斷，依從性差的受試者。

1.2 研究方法

1.2.1 對照組

實(shí)施常規(guī)護(hù)理，對受試者進(jìn)行篩選合格后，常規(guī)進(jìn)行試驗(yàn)，做好受試者的宣教及心理護(hù)理工作。

1.2.2 觀察組

實(shí)施預(yù)防性護(hù)理，內(nèi)容如下：

1.2.3 成立預(yù)防性護(hù)理干預(yù)小組

由6人組成，其中：藥學(xué)博士1名、臨床副主任醫(yī)師1名、護(hù)士長1名、質(zhì)控人員1名、護(hù)士2名。

1.2.4 制定護(hù)理方案

護(hù)理小組在試驗(yàn)前熟練掌握試驗(yàn)方案、藥物的臨床用法用量及不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)、可能的風(fēng)險(xiǎn)，然后查閱指南、期刊文獻(xiàn)、與申辦方及項(xiàng)目組在啟動(dòng)會(huì)上討論的方式，形成護(hù)理方案初稿，方案內(nèi)容包括：心理護(hù)理、飲食護(hù)理、靜脈采血護(hù)理、用藥護(hù)理等4個(gè)方面。

1.2.4.1 心理護(hù)理

生物等效性試驗(yàn)受試者的特殊性、社會(huì)大眾對臨床試驗(yàn)的偏見，讓大部分人誤以為參加臨床試驗(yàn)就是去做“小白鼠”，因此，在志愿者入組后，消除受試者偏見，正向引導(dǎo)認(rèn)知顯得尤為重要[7]，內(nèi)容包括：①科普臨床試驗(yàn)知識(shí)：通過權(quán)威媒體制作關(guān)于臨床試驗(yàn)科普知識(shí)、視頻通過微信公眾號(hào)、醫(yī)院官方網(wǎng)站等途徑發(fā)布，解讀受試者保護(hù)的相關(guān)法規(guī)，讓公眾全面、客觀地了解臨床試驗(yàn)，讓受試者了解其權(quán)利及獲益；②宣教：在志愿者者入組后，研究護(hù)士在入組當(dāng)天宣教時(shí)一定要客觀詳細(xì)介紹試驗(yàn)的目的、整個(gè)試驗(yàn)的相關(guān)流程、配合要求和注意事項(xiàng)，重點(diǎn)針對試驗(yàn)病房環(huán)境、作息時(shí)間等進(jìn)行詳細(xì)介紹，讓其明確參加臨床試驗(yàn)是有充分、合法的保障，消除其偏見，使受試者對試驗(yàn)有個(gè)全面正確的認(rèn)識(shí)；③良好溝通服務(wù)：因臨床試驗(yàn)為封閉式管理，整個(gè)試驗(yàn)期間必須在醫(yī)院進(jìn)行，受試者離開熟悉的家屬親友，在陌生的環(huán)境中，容易產(chǎn)生焦慮心理，加之受試者對抽血和藥物的恐懼，隨時(shí)都有可能出現(xiàn)脫落的風(fēng)險(xiǎn)。那么，建立良好的關(guān)系就得從入住開始，護(hù)士主動(dòng)、熱情迎接受試者，主動(dòng)接近受試者，細(xì)心觀察，判斷受試者對試驗(yàn)的心理反應(yīng)，傾聽受試者主訴，對所有不適應(yīng)和擔(dān)憂表示理解。研究表明，患者信任醫(yī)護(hù)人員，醫(yī)護(hù)人員尊重、體諒、理解患者，有利于提高患者的治療依從性[8]，通過舉一反三，我中心要求研究護(hù)士一定要具有高尚的職業(yè)素養(yǎng)及過硬的技術(shù)能力，在采血前夜，研究護(hù)士可在巡視病房時(shí)，對受試者噓寒問暖，對于睡眠困難的受試者可提供耳塞、眼罩等溫馨服務(wù)，向受試者講解抽血方法、目的，讓受試者能積極配合試驗(yàn)；④充分理解：要具備同情心，在試驗(yàn)過程中對于煩躁不安、說話暴躁的受試者要微笑對待，不斷通過熱情、微笑服務(wù)緩解受試者的不良情緒[9]，進(jìn)而增強(qiáng)受試者繼續(xù)配合試驗(yàn)的依從性，有利于受試者的身心健康，有利于取得更好的試驗(yàn)結(jié)果；⑤延續(xù)服務(wù)：在試驗(yàn)中的清洗期出院或出組前交代受試者注意事項(xiàng)：如：禁止服用任何藥物（除了處理不良事件或治療突發(fā)疾?。?、保健品和維生素等，作息規(guī)律，勞逸結(jié)合，避免劇烈活動(dòng)等。嚴(yán)密觀察身體情況，尤其是在清洗期，如出現(xiàn)任何不適癥狀時(shí)需及時(shí)告知醫(yī)務(wù)人員；鼓勵(lì)受試者在清洗期間可與家人一起交流，宣泄不滿情緒，減輕精神壓力，讓受試者真正體會(huì)到被尊重、被重視，而不是為了試驗(yàn)而忽視他們的需求。

1.2.4.2 飲食護(hù)理

生物等效性試驗(yàn)的主要目的是研究比較受試制劑與參比制劑在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，即藥物在人體內(nèi)的吸收分布代謝排泄的過程[10]，為免影響藥物的吸收，一般受試者從篩選日起至試驗(yàn)結(jié)束日飲食都有嚴(yán)格的規(guī)定，那么，在試驗(yàn)期間的飲食護(hù)理中就要做到：①食材選擇：在進(jìn)行試驗(yàn)前，熟練掌握研究方案中對飲食的要求，如針對含黃酮類藥物制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究，選擇食材前與本院營養(yǎng)科工作人員確認(rèn)食譜中不含黃酮類食物，如：蘋果、洋蔥、茶、西蘭花、櫻桃、草莓、銀杏等飲品、食品、藥品[11]。選擇食材時(shí)在不違反試驗(yàn)方案的前提下，盡量選擇符合受試者口味的食材。②食物溫度：在生物等效性試驗(yàn)中提供的所有飲食除保證安全、衛(wèi)生、新鮮等，應(yīng)盡量保持溫?zé)岬臓顟B(tài)，常用標(biāo)準(zhǔn)餐（或清淡餐）高脂餐中常見牛奶，在提供牛奶時(shí)提前將其用溫水溫?zé)幔粘Ｌ峁厮嬘?，避免冷飲刺激腸道。③烹飪方法 餐食在提供日常所需的營養(yǎng)物質(zhì)、試驗(yàn)要求的熱量（高脂餐后試驗(yàn)中）以及不影響試驗(yàn)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程以外，還應(yīng)考慮在組成上還應(yīng)以易消化的新鮮食物為主，囑患者多吃煮、燉、蒸等易消化的食物，不吃油煎食物。比如蒸蛋，山藥燉排骨等軟爛的食物，可減少胃腸不適[12]；在餐食的體積上，可切成小塊的優(yōu)質(zhì)蛋白，雞肉豬肉等，避免部分志愿者進(jìn)食困難；最后餐食應(yīng)盡量烹調(diào)時(shí)要注意色、香、味俱佳，有利于刺激志愿者食欲[13]，充分考慮受試者的進(jìn)餐感受。④交代注意事項(xiàng)：在進(jìn)餐前交代進(jìn)餐注意事項(xiàng)，一定反復(fù)強(qiáng)調(diào)試驗(yàn)中所有周期攝入的營養(yǎng)和熱量保持一致，不攝取除此以外的飲食。

1.2.4.3 靜脈采血護(hù)理

在試驗(yàn)過程中，密集采血環(huán)節(jié)是整個(gè)試驗(yàn)中非常重要的環(huán)節(jié)，但在采血的過程中很多受試者會(huì)因?yàn)楦鞣N原因?qū)е虏贿m或采血超窗。那么，研究護(hù)士在采血前就要做到以下幾點(diǎn)：①宣教到位：在入住當(dāng)天，先向受試者講解采血過程，讓其在心理上接受采血的事實(shí)，只有取得受試者的信任，才能讓其按要求配合操作；②做好血管標(biāo)記：采血前夜，各組研究護(hù)士主動(dòng)探望本組受試者，仔細(xì)評估受試者外周血管情況，有計(jì)劃的選擇穿刺部位，并對靜脈條件好的血管進(jìn)行標(biāo)記，并告知受試者標(biāo)記的目的及重要性；③創(chuàng)造舒適環(huán)境：生物等效性試驗(yàn)大部分人是健康人，在管理上不同于普通病房，在標(biāo)準(zhǔn)化的基礎(chǔ)上突出人性化、多樣化，首先創(chuàng)建一個(gè)舒適放松的采血環(huán)境，播放舒緩愉悅的輕音樂，和受試者輕松的聊天等，使受試者盡量處于一種放松的狀態(tài)，因?yàn)榉潘傻臓顟B(tài)有助于患者對疼痛的敏感度，減輕患者抽血過程中的緊張情緒，減少患者抽血的不良反應(yīng)[14]，其次采血室的溫濕度保持適宜；④提供溫馨服務(wù)：囑咐受試者穿好衣服、襪子等做好保暖，防止感冒等不良事件的發(fā)生。還可在受試者手部下及腹部使用保溫的熱水袋，可避免受試者受涼血管收縮，影響采血。對于出汗多的受試者及時(shí)用干毛巾擦汗，必要時(shí)更換病號(hào)服，采血中多與之溝通并給予關(guān)懷。因?yàn)榭謶侄粩嗑o張、不斷加壓，從而導(dǎo)致精神集中在針刺的部位，疼痛感會(huì)更劇烈。患者精神緊張、機(jī)體痛苦到達(dá)一定程度后會(huì)出現(xiàn)暈針的現(xiàn)象[15]；⑤熟練的技術(shù)操作：由于采血次數(shù)較多，因此多選擇采用靜脈留置針進(jìn)行采血，要求研究護(hù)士熟練掌握靜脈針采血操作，盡量做到一針見血，減少穿刺的次數(shù)；可在穿刺及采血時(shí)，一邊詢問生活、學(xué)習(xí)等情況，有意識(shí)的轉(zhuǎn)移其注意力，以利于緩解穿刺的疼痛感，情緒穩(wěn)定者比情緒緊張者的痛閾平均高26%，而且有些疼痛可以轉(zhuǎn)移注意力來減輕[15]，充分固定采血針，防止在志愿者活動(dòng)時(shí)將針管堵塞；反復(fù)交代留置針的注意事項(xiàng)，如出現(xiàn)紅、腫、熱、痛及時(shí)報(bào)告。

按方案要求采血是臨床試驗(yàn)中的關(guān)鍵步驟，而采血成功一方面依靠志愿者的充分理解和配合是成功的前提，另一方面依靠護(hù)理人員熟練的采血操作。所以需要結(jié)合心理護(hù)理取得志愿者的理解和支持，前期需要結(jié)合具體的試驗(yàn)方案對采血的護(hù)理人員進(jìn)行充分的培訓(xùn)。

1.2.4.4 用藥護(hù)理

每個(gè)項(xiàng)目的試驗(yàn)藥物都有所不同，因此其試驗(yàn)方案及藥物不良反應(yīng)也有所不同，針對每個(gè)試驗(yàn)方案制定其用藥護(hù)理十分重要。①充分評估藥物不良反應(yīng)：要做出針對每個(gè)試驗(yàn)藥物的常見不良反應(yīng)的預(yù)防性護(hù)理，首先要充分了解與試驗(yàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，從參考試驗(yàn)方案、參比制劑的說明書以及查閱藥品相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道中了解。在充分掌握藥物可造成的不良反應(yīng)后，準(zhǔn)備相應(yīng)的搶救藥物，制定應(yīng)急預(yù)案，為最小化風(fēng)險(xiǎn)制定管控措施[16]。如早餐前飲用適量溫水，能夠增加血容量，但飲水的量和溫度有要求及意義，餐前飲用300mL左右的水，可以使血漿里的某些激素水平升高，從而有利于維持血壓的穩(wěn)定[17]；②應(yīng)急預(yù)案：加強(qiáng)學(xué)習(xí)，定期演練，提高對研究醫(yī)生、研究護(hù)士及其他工作人員的緊急處置能力[18]。對一些可能發(fā)生的嚴(yán)重不良事件，如過敏性休克，要積極的配合醫(yī)生做好搶救預(yù)案和演練。其次生物等效性試驗(yàn)中一般納入健康志愿者參與試驗(yàn)，排除標(biāo)準(zhǔn)中有過敏史，暈針暈血史等，但不排除有未發(fā)現(xiàn)的存在。所以在試驗(yàn)前需要做好相應(yīng)的救治方案并通過演練掌握，還需要在試驗(yàn)過程中密切觀察志愿者的癥狀體征，全程監(jiān)護(hù)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用百分比構(gòu)成描述，用SPSS 26.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，行χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)各2周56例受試者中，23例受試者發(fā)生40次不良事件，不良事件發(fā)生率為41.07%，不良事件與研究藥物關(guān)系肯定無關(guān)6例（15.00%），可能無關(guān)17例（42.50%），可能有關(guān)16例（40.00%），很可能有關(guān)1例（2.50%），肯定有關(guān)0例（0.00%），具體情況見表1～2。

表1 對照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理不良事件匯總 (n,%)

表2 對照組實(shí)施常規(guī)護(hù)理不良事件分類

2.22項(xiàng)生物等效性試驗(yàn)各2周52例受試者中，11例受試者發(fā)生12次不良事件，不良事件發(fā)生率為21.15%，不良事件與研究藥物關(guān)系肯定無關(guān)3例（25.00%），可能無關(guān)8例（66.67%），可能有關(guān)1例（8.33%），很可能有關(guān)0例（0.00%），肯定有關(guān)0例（0.00%），具體情況見表3～4。

表3 試驗(yàn)組實(shí)施預(yù)防性護(hù)理不良事件匯總 (n,%)

表4 試驗(yàn)組實(shí)施預(yù)防性護(hù)理不良事件分類

2.3 試驗(yàn)組與對照組受試者兩組不良事件發(fā)生情況的匯總，見表5，由表5可見，在試驗(yàn)組實(shí)施預(yù)防性護(hù)理的受試者較對照組發(fā)生不良事件少，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.01＜P＜0.05）；實(shí)施預(yù)防性護(hù)理可提高受試者的依從性，從而提高試驗(yàn)質(zhì)量，減少不良事件的發(fā)生。

表5 對照組與試驗(yàn)組受試者不良事件發(fā)生率比較(n,%)

2.4 兩組受試者發(fā)生不良事件與藥物的關(guān)系比較

由表6可見2組受試者108受試者發(fā)生不良事件52例，其中肯定有關(guān)為0例（0.00%），很可能有關(guān)為1例（1.92%），可能有關(guān)為17例（32.70%），試驗(yàn)方案規(guī)定“將肯定有關(guān)”“很可能有關(guān)”“可能有關(guān)”均列為藥物不良事件，本研究“藥物不良事件”占34.62%，可能無關(guān)為25例（48.07%），肯定無關(guān)為9例（17.30%），藥物本身是常見的不良事件風(fēng)險(xiǎn)要素，但是試驗(yàn)過程中的其他風(fēng)險(xiǎn)因素同樣不可忽視。

表6 對照組與試驗(yàn)組發(fā)生不良事件與藥物的關(guān)系比較（例）

3 討論

本研究試驗(yàn)組受試者通過實(shí)施預(yù)防性護(hù)理干預(yù)后，受試者的不良事件發(fā)生率下降，絕大多數(shù)與分析原因如下：（1）試驗(yàn)過程中重視對受試者的心理護(hù)理，拉近了受試者與研究護(hù)士的距離，消除了陌生感，提高了受試者的依從性，進(jìn)而提高試驗(yàn)質(zhì)量；（2）在飲食選擇上既符合方案要求，又適宜受試者口味的飲食，讓他們在試驗(yàn)期間住得舒心，吃得放心；（3）采血過程中護(hù)士的熟練操作、各種體貼入微的細(xì)節(jié)護(hù)理使受試者身心放松，配合度提高；（4）針對藥物特性制定針對性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)案并演練，使每個(gè)環(huán)節(jié)都能緊緊相扣，讓受試者安心進(jìn)行試驗(yàn)，沒有顧慮。因本研究對照組與試驗(yàn)組受試者相差4例，存在一定誤差，在以后的試驗(yàn)中有待進(jìn)一步研究。本護(hù)理干預(yù)，護(hù)士更加注重以志愿者為中心，除了從試驗(yàn)方案要求受試者外，還更加關(guān)注受試者整個(gè)試驗(yàn)過程中的心理護(hù)理、飲食護(hù)理、靜脈采血護(hù)理、用藥護(hù)理，這些預(yù)防性護(hù)理干預(yù)可有效的減少不良事件的發(fā)生，減輕其嚴(yán)重程度，有效的保護(hù)志愿者的健康[19]。

生物等效性試驗(yàn)有其特殊性，志愿者一般為健康人群，需要護(hù)理人員轉(zhuǎn)變在普通病房的護(hù)理觀念和護(hù)理模式，需要不斷探索出適用于生物等效性試驗(yàn)的獨(dú)特而有效的護(hù)理，可以借鑒新型臨床護(hù)理模式，即以人為本的護(hù)理模式，使護(hù)理更具有針對性、全面性、細(xì)致性以及連續(xù)性，同時(shí)能夠拉進(jìn)醫(yī)護(hù)人員和受試者的距離，提升受試者對試驗(yàn)的滿意度，研究表明，導(dǎo)致的不良事件藥物臨床試驗(yàn)中引入風(fēng)險(xiǎn)管理理論可有效減少風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生，最大化地降低損失[18-19]。通過有效的預(yù)防性護(hù)理可在臨床試驗(yàn)中建立護(hù)理人員良好形象，并堅(jiān)持不懈的進(jìn)行臨床試驗(yàn)的宣傳工作，消除廣大志愿者的對藥物試驗(yàn)的負(fù)面心理情緒，提高社會(huì)群眾對臨床生物等效性試驗(yàn)的認(rèn)知程度和滿意度，能促進(jìn)我國臨床生物等效性試驗(yàn)的持續(xù)發(fā)展。