原發(fā)性高血壓中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

于洋杰 潘俊杰

200040 上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科

原發(fā)性高血壓是一種復(fù)雜的多因素疾病，在遺傳與環(huán)境因素交互下，呈現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)與體液因素共同參與的疾病。其發(fā)病機(jī)制與交感神經(jīng)活性(sympathetic nerve activity，SNA)增高、遺傳因素、鈉鹽攝入過多、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)激活、肥胖、胰島素抵抗等因素相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，SNA增高是原發(fā)性高血壓的主要發(fā)病機(jī)制[1-2]。其他幾個(gè)高血壓發(fā)病機(jī)制也均與SNA亢進(jìn)相關(guān)：(1)鈉鹽攝入過多或RAAS激活時(shí)，穹窿后器(subfornical organ，SFO)和血管終板器(organum vasculosum lamina terminalis，OVLT)感受到血鈉水平和血管緊張素Ⅱ水平的變化后，會(huì)進(jìn)一步激活其下游核團(tuán)，進(jìn)而激活交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元(sympathetic preganglionic neuron，SPGN)，從而導(dǎo)致SNA增高[1，3]；(2)肥胖和胰島素抵抗時(shí)，瘦素、胰島素的水平升高后，則會(huì)被弓狀核(arcuate nucleus，Arc)感受到，通過激活其下游核團(tuán)，最終激活SPGN，并導(dǎo)致SNA亢進(jìn)[4]。SNA主要受中樞交感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控，本文就中樞交感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)在血壓調(diào)控中的作用作一綜述。

1 中樞交感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)概述

目前研究發(fā)現(xiàn)，高血壓的發(fā)病機(jī)制主要與SNA增高相關(guān)[1-2]，而SNA主要受下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)、延髓頭端腹外側(cè)(rostral ventrolateral medulla，RVLM)、延髓尾端腹外側(cè)(caudal ventrolateral medulla，CVLM)、孤束核(nucleus of solitary tract，NTS)、Arc、SFO、OVLT、視前正中核(median preoptic nucleus，MnPO)和食欲素神經(jīng)元(orexin neurons)等核團(tuán)調(diào)控[5-7]。這些核團(tuán)通過突觸相連接，并形成中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路，從而對(duì)血壓進(jìn)行調(diào)控和反饋調(diào)節(jié)(圖1)[5]。

如圖1所示，SFO和OVLT可以感受血管緊張素Ⅱ、醛固酮、血漿滲透壓和一些細(xì)胞因子，從而激活PVN-RVLM-SPGN，提高SNA活性，使血壓升高[1，3，8]。胰島素和瘦素的水平升高可以被Arc感受到，從而激活PVN-RVLM-SPGN[4]。

SFO：穹窿后器；MnPO：視前正中核；PVN：下丘腦室旁核；OVLT：血管終板器；Arc：弓狀核；NTS：孤束核；RVLM：延髓頭端腹外側(cè)；CVLM：延髓尾端腹外側(cè)；BP：血壓；SNA：交感神經(jīng)活性；SPGN：交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元圖1 中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路示意圖

此外，Arc也可以直接激活RVLM或SPGN，從而提高SNA活性[9]。頸動(dòng)脈壓力感受器可以通過激活NTS，進(jìn)而激活CVLM。而CVLM被上游信號(hào)激活后，會(huì)對(duì)RVLM產(chǎn)生抑制作用，從而降低血壓[10]。這些交感相關(guān)神經(jīng)核團(tuán)間的作用復(fù)雜，其形成的反饋調(diào)節(jié)神經(jīng)環(huán)路中的某個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常后，整體的血壓調(diào)控平衡點(diǎn)即會(huì)發(fā)生改變，這可能是導(dǎo)致高血壓發(fā)病的原因之一。

2 RVLM、CVLM

在中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中，RVLM是一個(gè)相對(duì)關(guān)鍵的核團(tuán)。眾多上游核團(tuán)均與RVLM間有著突觸連接，最終通過RVLM將信號(hào)傳遞給SPGN，進(jìn)而調(diào)控外周SNA，并影響動(dòng)脈血壓。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抑制大鼠RVLM神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致血壓和SNA的大幅降低[11]。RVLM對(duì)血壓的調(diào)控主要依賴其核團(tuán)內(nèi)的前交感神經(jīng)元，又被稱為C1細(xì)胞。使用光遺傳學(xué)方法、藥理遺傳學(xué)方法抑制C1細(xì)胞可以降低大鼠血壓[12-13]。C1細(xì)胞的活性除受其上游核團(tuán)發(fā)出的突觸調(diào)節(jié)外，還可能受內(nèi)分泌或旁分泌調(diào)節(jié)，但具體方式和方法目前尚無共識(shí)。在中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中，RVLM的上游抑制性突觸主要來自CVLM。CVLM接受PVN或NTS等核團(tuán)發(fā)出的上游信號(hào)后，可以通過其與RVLM的突觸連接來抑制RVLM的活性，進(jìn)而下調(diào)SNA[14]。

RVLM在許多神經(jīng)源性高血壓中均起到關(guān)鍵作用[15- 16]。抑制RVLM活性后，自發(fā)性高血壓大鼠的血壓下降幅度會(huì)明顯高于血壓正常的對(duì)照組大鼠(Wistar-Kyoto)。目前對(duì)其的解釋是自發(fā)性高血壓大鼠的RVLM活性很高，因此抑制RVLM后其下降幅度更大。當(dāng)然也有可能是RVLM下游的神經(jīng)元(如SPGN)對(duì)RVLM發(fā)出的信號(hào)更加敏感。RVLM也會(huì)接受外周動(dòng)脈壓力感受器的傳入信號(hào)，從而調(diào)節(jié)血壓[17]。外周動(dòng)脈壓力感受器的傳入信號(hào)可能是先激活NTS，而后NTS發(fā)出信號(hào)調(diào)節(jié)RVLM活性[15]。當(dāng)然也可能有其他的反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，目前研究對(duì)哪種方式起到主要作用尚無定論。

總之，RVLM是中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中最下游的關(guān)鍵核團(tuán)，CVLM是RVLM的抑制性核團(tuán)。

3 PVN

PVN處于中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的核心位置。從上游核團(tuán)來看，它接受MnPO、NTS、Arc、SFO和OVLT等發(fā)出的信號(hào)[10，18]；從下游核團(tuán)來看，它調(diào)控RVLM和CVLM。也有研究表明，PVN可能直接通過其投射纖維調(diào)控SPGN調(diào)控SNA[19]。在高血壓大鼠模型中，阻斷PVN上游的抑制性突觸或激活興奮性突觸均會(huì)導(dǎo)致交感活性升高[20]。而在自發(fā)性高血壓大鼠模型中用病毒微量注射的方法抑制PVN活性可以顯著地降低SNA和血壓[21]。然而，在高血壓大鼠模型中，PVN活性增高的原因目前尚不清楚。PVN活性增高可能是其上游因素所致，如食欲素神經(jīng)元、延髓腹外側(cè)、頸動(dòng)脈體的激活，又或局部炎癥等因素導(dǎo)致的。到目前為止，PVN中哪些細(xì)胞在調(diào)控SNA中起到關(guān)鍵作用尚無定論。但是可以確定的是，PVN在中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中處于關(guān)鍵的樞紐部位。

4 SFO、OVLT和MnPO

SFO和OVLT在整個(gè)環(huán)路中處于MnPO的上游。RAAS激活后，除外周升壓作用外，對(duì)中樞交感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)也會(huì)起到一定的作用，這種作用主要是由SFO和OVLT產(chǎn)生的。比如，靜脈給予醛固酮后的升壓作用會(huì)被SFO的損毀減弱[3]。實(shí)際上，SFO和OVLT不僅可以感受循環(huán)中的血管緊張素Ⅱ和醛固酮的水平，還可以感受鈉離子、滲透壓和細(xì)胞因子的水平，并將信號(hào)傳遞給MnPO，經(jīng)過其信息的整合后，將信號(hào)進(jìn)一步傳遞給PVN，進(jìn)而調(diào)控SNA[8，22-23]。SFO和OVLT對(duì)上述因子的感知主要依賴其內(nèi)的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和室管膜細(xì)胞。研究表明，SFO、OVLT和MnPO可能與鹽敏感性高血壓的發(fā)生相關(guān)[22]。當(dāng)然，SFO和OVLT也受一些上游的腦區(qū)控制，包括與進(jìn)食、飲水、體溫調(diào)節(jié)等相關(guān)的腦區(qū)[24-25]?？傊壳把芯勘砻鱏FO、OVLT和MnPO是PVN的上游核團(tuán)。

5 NTS

NTS在中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中起到了一定的反饋調(diào)節(jié)作用。NTS可以接受外周動(dòng)脈壓力感受器的傳入信號(hào)，并將信號(hào)傳遞給PVN和RVLM，進(jìn)而調(diào)控SNA，維持交感活性和血壓的穩(wěn)定[26]。在2K1C高血壓大鼠模型中，抑制NTS活性可以顯著降低大鼠血壓，其降壓效果比手術(shù)去除頸動(dòng)脈體更強(qiáng)[27]。NTS可能并非此環(huán)路中唯一的負(fù)反饋調(diào)節(jié)通路，RVLM和CVLM在其中均可能起到一定的作用[26]。但不論如何，NTS是血壓反饋調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵一環(huán)。

6 Arc

Arc處于PVN上游的感受器的位置。Arc可以感受循環(huán)中胰島素和瘦素的水平，并將信號(hào)傳遞給PVN，進(jìn)而調(diào)控SNA，并影響血壓[28]。當(dāng)然，Arc對(duì)SPGN和RVLM也有較弱的激活作用[5]。向Arc微量注射瘦素可以提高SNA，并導(dǎo)致血壓升高[29]。肥胖和高脂飲食會(huì)導(dǎo)致輕微的高血壓，其原因可能是循環(huán)中胰島素和瘦素水平升高，隨后被Arc感受到之后引起SNA升高所致?？傊?，Arc處于中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的上游，是胰島素和瘦素的感受器。

7 食欲素神經(jīng)元

食欲素神經(jīng)元處于穹窿周圍和下丘腦外側(cè)區(qū)域。在中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中的確切位置目前尚不清楚。為大鼠注射一種廣譜增食欲素受體拮抗劑almorexant后，可以明顯降低大鼠血壓和血漿兒茶酚胺水平[30]。食欲素神經(jīng)元可能是通過將信號(hào)傳遞給RVLM和PVN來起到調(diào)控血壓的作用[31]。但是目前尚無證據(jù)表明食欲素神經(jīng)元會(huì)導(dǎo)致人類的高血壓。食欲素受體拮抗劑目前主要是作為鎮(zhèn)靜催眠藥物，很少有人會(huì)用該類藥物調(diào)整血壓[32]。因此，關(guān)于食欲素神經(jīng)元的研究相對(duì)較少。

8 其他

SNA不單單受上述核團(tuán)調(diào)控，也受大腦其他一些區(qū)域的核團(tuán)調(diào)控。如中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、脊髓小腦、下丘腦背內(nèi)側(cè)核和髓質(zhì)中線等區(qū)域均在某種程度上與高血壓相關(guān)[5]。但是由于其研究相對(duì)較少，本文尚未將這些區(qū)域繪制在中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路中。

9 結(jié)語

高血壓的發(fā)病機(jī)制主要與SNA增高相關(guān)，SNA主要受中樞交感相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控。目前研究所采用的中樞神經(jīng)調(diào)控方法，主要針對(duì)單個(gè)腦區(qū)或核團(tuán)進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控，雖然可以達(dá)到血壓調(diào)控的目的，但同時(shí)也會(huì)影響該腦區(qū)其他關(guān)鍵的生命活動(dòng)相關(guān)功能，故一直停留在實(shí)驗(yàn)室，沒有臨床轉(zhuǎn)化方面的進(jìn)展[21，33]。

最新神經(jīng)科學(xué)研究指出，我們需要把個(gè)體的癥狀和特定神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行映射，從功能環(huán)路的整體而不是單個(gè)腦區(qū)來理解大腦的功能[34]。針對(duì)高血壓的中樞神經(jīng)調(diào)控也應(yīng)當(dāng)著眼于整個(gè)中樞交感相關(guān)神經(jīng)環(huán)路，而不是單個(gè)腦區(qū)，針對(duì)血壓調(diào)控神經(jīng)環(huán)路進(jìn)行干預(yù)，即增強(qiáng)或減弱環(huán)路中兩個(gè)或多個(gè)核團(tuán)間的連接，理論上可以在不影響核團(tuán)本身功能的前提下降低特定環(huán)路的興奮性，并達(dá)到治療高血壓的目的。如何在中樞神經(jīng)調(diào)控治療高血壓時(shí)，真正實(shí)現(xiàn)調(diào)控神經(jīng)環(huán)路中核團(tuán)間的連接而不影響目標(biāo)腦區(qū)其他功能，是未來亟須解決的重要科學(xué)問題之一。

利益沖突：無