麻醉之下，意識何在

編譯 傳植

牙醫(yī)威廉?莫頓（William Morton）在用家中愛犬、一只母雞、一條金魚和自己進行試驗后，終于做好了準備。1846年10月16日這一天，他匆忙趕往麻省總醫(yī)院的外科手術(shù)室，成功完成史上第一場公開的全身麻醉展示。

莫頓用乙醚，調(diào)配上橙子中提取的精油——僅僅是為了芳香——使一位年輕男性失去了意識，之后外科醫(yī)生通過手術(shù)摘除了他頸部的腫瘤。對于旁觀的學生和醫(yī)生而言，這就像個奇跡。這位年輕人的腦和乙醚發(fā)生了煉金術(shù)般的反應，進入了一種近似淺睡眠的狀態(tài)，本該極為痛苦的手術(shù)僅有少許不適，而意識恢復后只留下了模糊的記憶。

全身麻醉的發(fā)明重新定義了外科手術(shù)和醫(yī)學，但歷經(jīng)一個世紀后，它仍然風險很高。過度鎮(zhèn)靜會導致神經(jīng)認知障礙，甚至縮短壽命；而過淺的鎮(zhèn)靜將會導致病人在手術(shù)中痛苦地覺醒，甚至造成心理創(chuàng)傷。科學家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，麻醉藥物簡單來說是通過改變腦內(nèi)不同結(jié)構(gòu)間的交流來使人失去意識，但其中的細節(jié)仍不明晰。雖然麻醉藥物主要作用于腦，但通常麻醉醫(yī)師并不會監(jiān)測麻醉狀態(tài)下患者的腦。而近十年來，神經(jīng)科學家開始利用麻醉作為工具，研究意識狀態(tài)的改變。這對于麻醉學而言“很具諷刺意味”。密歇根大學的神經(jīng)麻醉學家喬治?馬蘇爾（George Mashour）評價，他的工作包括使患者在神經(jīng)外科手術(shù)時保持無意識的狀態(tài)，以及提供合理的疼痛管理。

包括馬蘇爾在內(nèi)的一些臨床醫(yī)生和科學家正在嘗試改變現(xiàn)狀。他們開始把神經(jīng)科學工具帶進手術(shù)室來監(jiān)測患者的腦活動，同時對健康志愿者進行麻醉測試。這些開拓性工作的目標是更安全地對患者進行麻醉，為患者量身定制麻醉劑量并進行術(shù)中調(diào)整。他們也希望能夠理解意識狀態(tài)改變的原因，甚至破解昏迷的機制。

麻醉中的人腦

如今的麻醉藥物已不再使用莫頓的原始配方，取而代之的是更新、更安全的藥物。新藥物包括基于乙醚開發(fā)的吸入劑，如七氟烷和異氟烷，以及被廣泛應用的靜脈麻醉藥丙泊酚，這些藥物比早期的乙醚類麻醉劑在體內(nèi)代謝得更快，患者的蘇醒時間更短。（同時新藥物在手術(shù)室中造成火災或爆炸的風險更小，而這在20世紀上半葉甚至是常事。）盡管進步很多，但過度鎮(zhèn)靜相關(guān)的風險仍然很高。因手術(shù)的復雜程度和時間長度不同，約17%～43%的患者會出現(xiàn)認知問題，其中記憶和執(zhí)行功能方面尤為突出。這往往會在手術(shù)后持續(xù)1～2周，但一些嚴謹?shù)难芯繀s發(fā)現(xiàn)一般人群在接受手術(shù)6個月后仍然存在認知功能的改變。對于65歲以上的成人，最常見的手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥是術(shù)后譫妄，表現(xiàn)為注意力難以集中，思維系統(tǒng)性下降或意識狀態(tài)改變。譫妄的持續(xù)時間從數(shù)小時至數(shù)月，同時可能成為長期認知功能損害的獨立危險因素之一。美國麻醉醫(yī)師協(xié)會的圍術(shù)期腦健康倡議指出，通過術(shù)前認知功能評估、術(shù)中監(jiān)測血液生物標志物和腦電圖，能夠減少10位譫妄患者中的4位。該國家級非營利計劃致力于促進外科手術(shù)術(shù)中和術(shù)后年長者的腦健康。

哥倫比亞大學麻醉學副教授保羅?加西亞（Paul García）指出：一些研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前具有潛在認知功能缺陷者，譬如阿爾茨海默病或輕度認知障礙患者，出現(xiàn)長期認知功能損害或術(shù)后譫妄的風險最高。但目前學界仍無共識。風險因素仍不明晰，其中部分要歸因于研究中使用的術(shù)后認知功能損害的定義不盡相同。

報道指出，一小部分的患者（1 000人中的1～2人，預估人數(shù)各異）曾有術(shù)中“意外覺醒”的體驗，他們能夠回憶起全身麻醉下的一些醫(yī)療操作。研究人員指出，這種體驗很奇特，但微不足道。然而其中約一半的患者會指出，這一創(chuàng)傷體驗會伴隨他們多年，造成長期的心理傷害，甚至導致創(chuàng)傷后應激障礙。術(shù)中覺醒大多發(fā)生在麻醉醫(yī)師需要通過限制麻醉藥物的劑量來保護患者的情況下，譬如說當創(chuàng)傷性損傷和緊急剖宮產(chǎn)患者心率和血壓不穩(wěn)之時。同時麻醉藥物還有相對輕微和溫和的副作用，如嘔吐和困倦。

如今的麻醉和1846年莫頓所展示的大不相同，麻醉不再是一次靜脈注射后就讓位于外科醫(yī)師進行手術(shù)，而需要維持：醫(yī)師需要手術(shù)全程監(jiān)測患者的生命體征，如心率、血壓和體溫，按需調(diào)整麻醉藥物的劑量。但目前醫(yī)學委員會并不要求在術(shù)中監(jiān)測患者的腦部信號，這項操作也不屬于麻醉醫(yī)師在醫(yī)學院學習時的教學要求。

腦電是信號還是噪聲

科學家在20世紀40年代就發(fā)現(xiàn)，原始腦電圖（EEG）信號能夠用于監(jiān)測患者麻醉誘導睡眠的深度。20世紀90年代時，他們開始處理原始數(shù)據(jù)以量化指標數(shù)值，測定麻醉患者的意識水平。盡管這種想法被廣泛接受，但實際手術(shù)中對患者通過EEG監(jiān)測腦活動的情況少之又少，因此相關(guān)的數(shù)據(jù)并不多。著名麻醉醫(yī)師埃默里?布朗（Emery Brown）于2011年開始利用腦部活動的速記手段EEG監(jiān)測患者的腦電波。他估計在過去3年間，他在麻省總醫(yī)院約1/4的同事開始使用EEG監(jiān)測。

EEG記錄下腦內(nèi)神經(jīng)元交流的電化學活動。當腦進入麻醉誘導的無意識狀態(tài)，記錄下的電化學活動就會呈現(xiàn)出一種可預測的序列模式。EEG通過緊貼頭皮的電極記錄下這些序列，并通過顯示器上的尖波可視化之。當患者進入全身麻醉的狀態(tài)，麻醉藥物改變了使人保持覺醒和意識狀態(tài)的網(wǎng)絡后，波形變得頻率慢而幅度大。舉例來說，丙泊酚會增強抑制皮質(zhì)神經(jīng)元，并干擾皮質(zhì)間的神經(jīng)元交流，其中皮質(zhì)是腦復雜功能的重要中樞，參與思考并理解環(huán)境刺激。同時它也會減弱皮質(zhì)、腦干和丘腦（腦深部一個蛋形的神經(jīng)元集合體，對感覺信息處理和覺醒至關(guān)重要）間的溝通。

報道指出1 000位患者中會出現(xiàn)1～2位經(jīng)歷術(shù)中“意外覺醒”

布朗和同事們在嘗試基于EEG監(jiān)測調(diào)整麻醉藥物的用法，他表示“我們能夠通過波形序列真實看見人的清醒程度，以此來調(diào)整藥物劑量。”再以丙泊酚為例，麻醉醫(yī)師能夠通過觀察腦中波形轉(zhuǎn)變?yōu)楦叻?、低頻率的狀態(tài)，如α波和慢δ波，知道患者進入了足夠的麻醉和無意識狀態(tài)。如果患者的麻醉程度過深，那么EEG波形會變得平坦，或是進入爆發(fā)抑制這一危險的狀態(tài)，麻醉醫(yī)師就需要減少麻醉藥物的劑量。爆發(fā)抑制表現(xiàn)為腦電圖中幾乎平坦的直線中散落分布一些腦電沖動，出現(xiàn)在腦部失去活動的狀態(tài)，如昏迷或低體溫癥?；颊哌M入爆發(fā)抑制的風險往往由年齡和腦部健康程度決定。

并非所有人都認同EEG監(jiān)測將會帶來不同。一些臨床試驗也關(guān)注基于EEG指導術(shù)中麻醉藥物使用劑量是否能夠幫助患者更好地維持麻醉狀態(tài)和麻醉后蘇醒，但結(jié)果卻不盡相同，相信未來更多試驗會帶來可靠結(jié)論。一種可能是手術(shù)的身體條件本身以及手術(shù)導致的炎癥也會對術(shù)后認知狀態(tài)造成長期影響。

EEG監(jiān)測成功與否的另一個潛在障礙是，對于確實在術(shù)中進行腦部活動監(jiān)測的麻醉醫(yī)師而言，他們使用的技術(shù)往往依賴專利的算法進行原始數(shù)據(jù)的處理以輸出一個指標數(shù)值。包括布朗在內(nèi)的許多人會認為這一數(shù)值過分簡化了腦部波形和麻醉之間的復雜關(guān)系。由于算法具有專利，其他科學家也很難評估該指標數(shù)值的可靠性。最常用的EEG量化工具雙譜指數(shù)監(jiān)測于20世紀90年代投入應用，它利用雙譜處理分析各類EEG頻率間的關(guān)系，對臨床EEG和行為數(shù)據(jù)進行分析，得到一個可以代表患者覺醒程度的指標。但這種方法并不能解決一個問題，即腦對全身麻醉的反應會隨著年齡增長而改變，因此在老年患者中并不準確。加西亞評價道：“這個指標并不代表腦在麻醉下的健康程度。”

加西亞等人認為，原始EEG數(shù)據(jù)會更具有價值。過去十年中的一些研究發(fā)現(xiàn)，原始EEG的序列模式，如爆發(fā)抑制（安靜神經(jīng)元接近平整的波形中夾雜著一些神經(jīng)元活動爆發(fā)）和譫妄或是其他老年患者術(shù)后認知問題存在關(guān)聯(lián)。加西亞和同事在一項納入44至71歲的626人的研究中發(fā)現(xiàn)，對失去意識的患者，如果處于全身麻醉的維持期出現(xiàn)爆發(fā)抑制，那么他們從麻醉中醒來后出現(xiàn)譫妄的風險提高了一倍。

研究人員也在手術(shù)室之外進行試驗，他們招募健康人群進行靜脈麻醉，但不進行任何外科手術(shù)，研究被試從麻醉誘導的睡眠中醒來時會發(fā)生什么，以此作為腦在正常生理情況下如何恢復的參照。馬蘇爾和同事發(fā)現(xiàn)，健康的腦能夠在數(shù)小時內(nèi)很快地從麻醉中恢復，還有一些更復雜的功能，如執(zhí)行功能，也會首先恢復。

30位被試經(jīng)歷了3小時的全身麻醉，并在之后的幾小時內(nèi)完成了認知測試，測試結(jié)果顯示解決抽象問題的能力（大部分依靠前額葉皮質(zhì)）會首先恢復，注意力和反應時間則恢復較慢。而所有的心智功能在3小時內(nèi)均回到基線水平，麻醉組和對照組之間不存在差異。研究人員還發(fā)現(xiàn)，當被試的認知功能恢復，稱作后頭部優(yōu)勢節(jié)律的EEG節(jié)律的頻率會發(fā)生下降，這種節(jié)律發(fā)生在人閉眼休息但清醒的狀態(tài)下。研究人員認為麻醉后這一節(jié)律的改變能夠作為認知功能恢復的神經(jīng)學指標。盡管研究人員是在健康人群中作出的這一發(fā)現(xiàn)，但它也能夠作為手術(shù)患者麻醉恢復程度的潛在生物學指標，幫助麻醉醫(yī)師減少麻醉帶來的認知問題。

深入內(nèi)幕

更好地理解患者如何從麻醉中蘇醒過來，以及在什么情況下他們的意識會掙扎，其實能夠幫助科學家回答一個更加關(guān)鍵的問題：如何治療昏迷等意識相關(guān)障礙。全身麻醉是研究這類問題的一個方向，研究人員能夠控制人進出無意識狀態(tài)，并監(jiān)測麻醉起效和消退時的腦部活動改變。昏迷同麻醉相似，也出現(xiàn)了不同腦部網(wǎng)絡間必要交流的變化。舉例來說，在昏迷和全身麻醉時都能夠發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)和丘腦間的交流減少。

“全身麻醉是理解回應能力和無意識狀態(tài)的絕佳工具，它讓你能夠在兩種極端的邊界進行觀察，”比利時列日大學的助理研究員雅典娜?德默茨（Athena Demertzi）認為，“在不同的麻醉狀態(tài)下觀察腦部網(wǎng)絡構(gòu)造的改變相當有趣?！?/p>

研究人員已經(jīng)開始利用麻醉研究昏迷的治療方法。舉例來說，研究發(fā)現(xiàn)常用于治療注意缺陷與多動障礙（ADHD）的哌甲酯能夠促進全身麻醉下的大鼠覺醒，可能機制是通過刺激覺醒網(wǎng)絡結(jié)點之一的腦干腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺信號。在經(jīng)歷創(chuàng)傷性腦損傷的患者中，其中一些腦部連接依舊保持完整，布朗和同事在試驗哌甲酯是否能夠通過這些保留下來的腦部連接促進患者意識的恢復，并開始了一項I期臨床試驗。

德默茨在她的研究中嘗試和那些保留與環(huán)境的某種關(guān)聯(lián)但無法進行溝通的意識障礙患者進行交流。在某些無意識狀態(tài)下，對自我和軀體的認識依舊保持完好。探測無意識患者是否具有這類邊界的方法之一是：用水沖洗他們的耳朵。

德默茨將在下一個試驗中對健康志愿者進行全身麻醉，通過EEG監(jiān)測腦部活動并用水刺激被試的內(nèi)耳。這一行為會擾亂前庭系統(tǒng)，該系統(tǒng)負責向腦呈送軀體在空間中的位置。對于清醒的人，向內(nèi)耳沖水會引發(fā)快速的不自主眼部運動，并產(chǎn)生令人作嘔的眩暈感。這種反應在數(shù)次重復刺激后會減弱，此時腦和軀體已經(jīng)適應并能夠預測將會發(fā)生什么。

德默茨預測對麻醉的被試進行耳部刺激后，他們的腦部活動會與前庭功能紊亂保持一致，并在數(shù)次刺激后逐漸衰減。德默茨最后將會鑒定到一種該活動的EEG信號，用于判定某人的意識程度。

“利用麻醉研究腦并不熱門?！辈祭试u價說，但它理應熱門。我們對這些廣泛使用的藥品理解程度越深刻，便能夠有更多方法照顧各種意識狀態(tài)下的患者。

資料來源Nautilus