早期預(yù)判急性胰腺炎嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)模型建立與驗(yàn)證

趙傳兵，陶京

武漢大學(xué)人民醫(yī)院胰腺外科，湖北 武漢 430060

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是臨床常見(jiàn)的急腹癥之一，可分為：輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)，中重癥急性胰腺炎(mild severe acute pancreatitis，MSAP)，重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)[1]。大部分AP病情較輕，具有自愈傾向，但仍有一部分病人進(jìn)展至MSAP與SAP，其病死率高(20%～40%)[2]。因此，若能在疾病早期快速準(zhǔn)確地預(yù)判與識(shí)別后期可能發(fā)展為MSAP或SAP的這一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)病人，在病人病情進(jìn)一步惡化之前，采取更積極的干預(yù)措施，可減輕或者逆轉(zhuǎn)AP的重癥化進(jìn)展[3]。

目前，國(guó)際上常使用多因素評(píng)分系統(tǒng)，早期預(yù)判AP的病情嚴(yán)重程度，如急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ(APACHEⅡ)、急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)(BISAP)評(píng)分。國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)(IAP)與美國(guó)胰腺協(xié)會(huì)(APA)的指南目前建議使用全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)預(yù)測(cè)入院時(shí)和48 h內(nèi)的SAP[4-5]，但SIRS也不可避免存在假陰性的情況。近些年來(lái)，也有學(xué)者提出使用血清學(xué)分子來(lái)早期預(yù)判AP病情嚴(yán)重程度，諸如中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、D-二聚體、白蛋白以及凝血指標(biāo)，這些指標(biāo)具有易獲取、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。然而，若將這些指標(biāo)單獨(dú)作為預(yù)測(cè)因子，其預(yù)測(cè)精度往往差異較大，會(huì)限制其臨床應(yīng)用[4]。目前并不清楚哪類(lèi)預(yù)測(cè)因子或評(píng)分系統(tǒng)對(duì)早期預(yù)判AP病情嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)效能更好。故筆者團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)用目前常見(jiàn)的多因素評(píng)分系統(tǒng)以及常見(jiàn)的臨床指標(biāo)，開(kāi)發(fā)可在病程早期預(yù)判AP嚴(yán)重程度的臨床預(yù)測(cè)模型(列線圖模型)，為臨床醫(yī)生早期診療AP提供更科學(xué)的決策參考。

資料與方法

一、研究對(duì)象

收集2019年10月至2022年2月武漢大學(xué)人民醫(yī)院收治的AP病人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)發(fā)病至入院≤48 h者；(3)符合AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床資料不完整者；(2)既往有心功能不全、腎功能不全、肝功能不全(既往存在肝硬化，或者因其他原因?qū)е氯朐呵俺霈F(xiàn)的Child-Pugh B級(jí)與C級(jí)的病人)等慢性病史者；(3)既往有惡性腫瘤病史及正在接受放療、化療的惡性腫瘤者；(4)醫(yī)源性操作導(dǎo)致的AP者；(5)慢性胰腺炎急性發(fā)作者；(6)免疫功能不全者(獲得性免疫缺陷綜合征以及自身免疫性疾病病人)。病人入院后均常規(guī)完善血液學(xué)及影像學(xué)相關(guān)檢查，并依循指南[1]中AP診療方案的指導(dǎo)進(jìn)行胃腸減壓、制酸、抑酶、抗炎、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持等綜合治療。

二、資料收集

收集病人的一般資料及入院后24 h以內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)及APACHEⅡ、BISAP評(píng)分、是否合并糖尿病或非酒精性脂肪性肝病。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)主要包括：入院24 h以內(nèi)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、尿素氮、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、血肌酐、纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，計(jì)算研究對(duì)象的NLR、LMR。

三、研究方法

1.研究設(shè)計(jì) 本研究是一項(xiàng)橫斷面回顧性分析研究，將研究資料按照7∶3的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集數(shù)據(jù)與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)。根據(jù)AP病情嚴(yán)重程度，將研究對(duì)象分為MAP組與MSAP+SAP組。本研究經(jīng)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批件號(hào)：KY2021098)。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 該研究計(jì)量數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，統(tǒng)計(jì)量采用M(P25，P75)表示。計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)應(yīng)用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)量被表示為頻數(shù)(百分比)。應(yīng)用R4.1.3軟件的cart安裝包將收集的數(shù)據(jù)隨機(jī)分為7∶3的訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，并應(yīng)用R4.1.3的CBCgrps安裝包對(duì)訓(xùn)練集與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)進(jìn)行單變量分析。使用單因素與多因素Logistic回歸篩選預(yù)測(cè)因子；借助于R4.1.3軟件的rms包，運(yùn)用篩選的預(yù)測(cè)因子在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中構(gòu)建列線圖模型，通過(guò)受試者工作特征(ROC)曲線、校準(zhǔn)圖與Hoslem test檢驗(yàn)，決策曲線分析(DCA)分別評(píng)估模型的區(qū)分度、準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用價(jià)值；并應(yīng)用驗(yàn)證集數(shù)據(jù)驗(yàn)證模型的區(qū)分度與準(zhǔn)確性。上述統(tǒng)計(jì)分析均使用R軟件(R4.1.3版)和SPSS(23.0版)軟件完成。

結(jié) 果

一、訓(xùn)練組與驗(yàn)證組之間研究資料比較

本研究的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)(訓(xùn)練組)與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)(驗(yàn)證組)分別入組了399例與187例研究對(duì)象，其中訓(xùn)練組中有112例MSAP或SAP病人，而驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中包含了52例MSAP或者SAP病人。如表1所示，除LMR之外，兩組之間的各項(xiàng)指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，表明訓(xùn)練集數(shù)據(jù)與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)整體上具有可比性。

表1 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的單變量分析

二、列線圖模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

1.篩選預(yù)測(cè)因子 首先將BISAP、APACHEⅡ、NLR、LMR、FIB、紅細(xì)胞壓積、白蛋白、血尿素氮、血肌酐、D-二聚體納入單因素Logistic回歸分析，如圖1A所示，BISAP(HR=9.429，P<0.001)，APACHEⅡ(HR=1.194，P=0.008)和FIB(HR=1.121，P=0.017)可作為早期預(yù)判AP嚴(yán)重程度的危險(xiǎn)因素；將上述3項(xiàng)指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，如圖1B所示預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為：BISAP(HR=9.007，P<0.001)，APACHEⅡ(HR=1.207，P=0.003)，F(xiàn)IB(HR=1.120，P=0.008)。

注：HR.風(fēng)險(xiǎn)比；CI.置信區(qū)間；BISAP.急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；APACHEⅡ.急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ；NLR.中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；LMR.淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值。

2.列線圖模型的構(gòu)建 在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中，應(yīng)用BISAP、APACHEⅡ和FIB構(gòu)建臨床預(yù)測(cè)模型，并應(yīng)用列線圖將預(yù)測(cè)模型進(jìn)行可視化(圖2)。根據(jù)本研究的風(fēng)險(xiǎn)分層，當(dāng)使用列線圖模型預(yù)測(cè)MSAP+SAP的概率超過(guò)39.3%時(shí)，此病人后期發(fā)生MSAP或SAP的風(fēng)險(xiǎn)較高。

注：FIB.纖維蛋白原；APACHE Ⅱ.急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ；BISAP.急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)；MSAP.中重癥急性胰腺炎；SAP.重癥急性胰腺炎。

3.列線圖模型的評(píng)估 (1)列線圖模型的區(qū)分度檢驗(yàn)：在訓(xùn)練集數(shù)據(jù)中，列線圖模型、FIB、APACHE Ⅱ和BISAP的AUC分別為0.900、0.720、0.829和0.862(圖3)，將該模型的AUC與FIB、APACHEⅡ和BISAP的ROC曲線的AUC進(jìn)行比較，列線圖模型的AUC顯著高于FIB、APACHEⅡ與BISAP(P<0.05)，表明該模型有較高的區(qū)分度。(2)列線圖模型的準(zhǔn)確性檢驗(yàn)：本研究對(duì)模型進(jìn)行了Hoslem test檢驗(yàn)，P=0.297 9，且校正曲線的Brier評(píng)分為0.102(圖4)，表明該模型預(yù)測(cè)MSAP+SAP的概率與實(shí)際概率高度一致，證明列線圖模型準(zhǔn)確性較高。(3)列線圖模型臨床應(yīng)用價(jià)值檢驗(yàn)：與FIB、APACHEⅡ和BISAP相比，當(dāng)閾概率在5%～100%時(shí)，本研究列線圖模型具有更寬的閾值范圍(圖5)，展現(xiàn)出更高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

注：AUC.曲線下面積；APACHEⅡ.急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ；BISAP.急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)。

圖4 訓(xùn)練集數(shù)據(jù)的校正曲線

注：FIB.纖維蛋白原；APACHEⅡ.急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)價(jià)Ⅱ；BISAP.急性胰腺炎嚴(yán)重程度床邊指數(shù)。

4.列線圖模型的驗(yàn)證 本研究應(yīng)用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)，驗(yàn)證了列線圖模型的區(qū)分度與準(zhǔn)確性。如圖6所示，該模型在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中的ROC曲線的ACU為0.867，表明該模型在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中，同樣表現(xiàn)出良好的區(qū)分度；如圖7所示，該模型的Brier評(píng)分為0.108，表明該模型在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中預(yù)測(cè)MSAP+SAP的概率與實(shí)際發(fā)生MSAP+SAP的概率高度一致，證明該模型在驗(yàn)證集數(shù)據(jù)中準(zhǔn)確性同樣較高。

圖6 驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的受試者工作特征(ROC)曲線 曲線下面積(AUC)為0.867

圖7 驗(yàn)證集數(shù)據(jù)的校準(zhǔn)曲線

討 論

目前，對(duì)AP病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)判主要通過(guò)常見(jiàn)多因素評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行，但這些多因素評(píng)分系統(tǒng)在早期預(yù)判MSAP或SAP方面仍有一定局限性。近年來(lái)，血清學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)，如NLR、紅細(xì)胞壓積、鈣離子以及D-二聚體，也被開(kāi)發(fā)用于早期預(yù)判AP的病情嚴(yán)重程度，但僅用血清學(xué)指標(biāo)預(yù)測(cè)MASP或SAP特異度并不高。因此，建立臨床上實(shí)用且預(yù)測(cè)精度較高的臨床預(yù)測(cè)模型早期預(yù)判AP病情嚴(yán)重程度則成為當(dāng)前本領(lǐng)域的主要研究重點(diǎn)之一。

本研究應(yīng)用單因素及多因素Logistic回歸分析篩選了3項(xiàng)預(yù)測(cè)因子，分別是APACHEⅡ、BISAP和FIB，而后應(yīng)用上述3項(xiàng)預(yù)測(cè)因子構(gòu)建列線圖模型。此3項(xiàng)預(yù)測(cè)因子分別對(duì)于AP病情嚴(yán)重度的早期預(yù)判也有一定的價(jià)值。Park等[6]證明，BISAP評(píng)分在預(yù)測(cè)AP嚴(yán)重程度、死亡率，特別是器官衰竭上，優(yōu)于其他評(píng)分系統(tǒng)。APACHEⅡ評(píng)分作為經(jīng)典的評(píng)估AP的評(píng)分，在臨床上廣受重視，AP病人入院時(shí)常規(guī)需要結(jié)合APACHEⅡ評(píng)分，以評(píng)估AP的病情嚴(yán)重程度。Ou等[7]研究表明，SAP病人常有凝血系統(tǒng)功能異常。最近的研究表明，F(xiàn)IB水平與AP明顯相關(guān)，且AP病人的FIB明顯升高(P<0.05)[8]。但是FIB對(duì)于AP病情嚴(yán)重程度的早期預(yù)判價(jià)值，既往研究較少，而本研究證明了FIB對(duì)于AP病情嚴(yán)重程度的良好預(yù)測(cè)性能，為未來(lái)的前瞻性多中心研究奠定了基礎(chǔ)。既往也有研究表明，NLR可以預(yù)測(cè)AP病情的嚴(yán)重程度[9-11]，但在本研究中，NLR不是早期預(yù)判AP病情嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，故未將其納入列線圖模型。

本研究所創(chuàng)建的列線圖模型在預(yù)測(cè)MSAP或SAP方面較APACHEⅡ、BISAP和FIB等單項(xiàng)預(yù)測(cè)因子或評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)效能更高。筆者團(tuán)隊(duì)推測(cè)，這可能是因?yàn)榱芯€圖模型的預(yù)測(cè)指標(biāo)包含了評(píng)分系統(tǒng)(APACHEⅡ和BISAP)和凝血指標(biāo)(FIB)，同時(shí)也證明了將評(píng)分系統(tǒng)與凝血指標(biāo)相結(jié)合在預(yù)測(cè)AP的嚴(yán)重程度方面呈現(xiàn)了一定的優(yōu)勢(shì)。而這也從另一方面說(shuō)明了，既往僅使用單項(xiàng)預(yù)測(cè)因子(凝血指標(biāo)或多因素評(píng)分系統(tǒng))來(lái)早期預(yù)判AP病情嚴(yán)重程度的局限性。

本研究與以往發(fā)表的研究相比有一些明顯的區(qū)別。首先，本研究納入的指標(biāo)更加全面，包括多因素評(píng)分系統(tǒng)與血清學(xué)指標(biāo)(血常規(guī)、凝血指標(biāo)、肝功能指標(biāo)、炎癥指標(biāo))[12-13]。其次，將非酒精性脂肪肝和糖尿病納入本研究的主要原因是，以往的研究表明，非酒精性脂肪肝和糖尿病與AP的嚴(yán)重程度均存在明顯的正相關(guān)關(guān)系[14-17]。而且，本研究中將數(shù)據(jù)隨機(jī)分割為7∶3的訓(xùn)練集與驗(yàn)證集，相比于李瑞等[18]的研究，在驗(yàn)證列線圖模型的預(yù)測(cè)效能上可能更有說(shuō)服力。更為重要的是，根據(jù)國(guó)際與國(guó)內(nèi)發(fā)表的高質(zhì)量研究[18-20]，列線圖模型在預(yù)測(cè)AP病情嚴(yán)重程度方面表現(xiàn)出了較大的潛能。另外，筆者團(tuán)隊(duì)之所以開(kāi)發(fā)預(yù)測(cè)MSAP+SAP的列線圖模型，是由于我們臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，一些早期表現(xiàn)為MSAP的病人在病程中逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)镾AP病人，故MSAP病人也應(yīng)被臨床醫(yī)生所重視。

當(dāng)然，本研究也有一些局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，不能做到動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)上述指標(biāo)變化，由于AP的發(fā)展是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過(guò)程，僅用于靜態(tài)的指標(biāo)去預(yù)判早期AP，可能會(huì)存在偏差。此外，本研究并未根據(jù)病因?qū)W對(duì)研究人群進(jìn)行分層。以前的研究表明，高脂血癥AP病人的預(yù)后比膽源性AP病人差，所以本研究可能存在混雜偏差[21]。此外，還有一些臨床常見(jiàn)的化驗(yàn)指標(biāo)諸如白細(xì)胞介素-6[22]、腫瘤壞死因子-α[23]被認(rèn)為可獨(dú)立早期評(píng)估AP病情嚴(yán)重程度，但臨床中通常不會(huì)在入院24 h內(nèi)進(jìn)行檢查，故我們未對(duì)這些指標(biāo)進(jìn)行研究；腹部影像學(xué)指標(biāo)對(duì)于評(píng)估胰腺壞死有較高的臨床價(jià)值，該研究在收集數(shù)據(jù)時(shí)也未將其納入。雖然我們的研究有一定的局限性，但參考該領(lǐng)域的研究進(jìn)展，筆者團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建的列線圖模型在早期預(yù)判AP嚴(yán)重程度方面仍有一定的臨床價(jià)值。

綜上所述，本研究基于APACHEⅡ、BISAP與FIB此3項(xiàng)預(yù)測(cè)因子創(chuàng)建的列線圖模型對(duì)早期預(yù)判AP的嚴(yán)重程度有較好的預(yù)測(cè)性能。本模型的建立可幫助臨床醫(yī)生在AP病人的早期階段識(shí)別高危病人，從而對(duì)高危病人實(shí)施個(gè)性化治療，可能有效改善AP的預(yù)后、節(jié)約醫(yī)療資源。當(dāng)然，本列線圖模型在臨床推廣之前，尚需外部數(shù)據(jù)予以證實(shí)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突