為了治療癌癥，科學(xué)家們嘗試“餓死腫瘤細(xì)胞”

■傅昭儀

所有的生物想要存活都需遵循一個(gè)規(guī)律：能量與物質(zhì)的代謝。和正常細(xì)胞一樣，腫瘤細(xì)胞也需要“吃”東西才能生存和生長(zhǎng)，而代謝改變正是癌癥的重要標(biāo)志之一。惡性腫瘤細(xì)胞經(jīng)常重新編程新陳代謝，以促進(jìn)其生長(zhǎng)、增殖、遷移和存活。大多數(shù)癌癥通常共有的代謝改變的一個(gè)顯著特征是葡萄糖的高攝取，惡性腫瘤會(huì)通過(guò)加速糖酵解代謝獲得生長(zhǎng)和進(jìn)展的能量。

很多腫瘤患者擔(dān)心“加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)”，所以不敢吃得太好，甚至選擇不吃不喝，認(rèn)為“我吃得越好，腫瘤長(zhǎng)得越快，我不吃，腫瘤就會(huì)餓死”。其實(shí)這是一種誤解。腫瘤細(xì)胞不會(huì)因?yàn)榛颊叱缘蒙倬蜁?huì)停止生長(zhǎng)，即使腫瘤患者整天不吃不喝，腫瘤細(xì)胞仍然能夠以掠奪方式分解利用身體的肌肉、脂肪、糖原等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，以供應(yīng)其不停生長(zhǎng)。

不過(guò)，醫(yī)學(xué)上的確有一種“饑餓療法”治療癌癥。但它指的是通過(guò)藥物或其他方法切斷病灶的營(yíng)養(yǎng)供給，達(dá)到使癌細(xì)胞死亡的目的。

1971 年，哈佛大學(xué)的?？寺淌诘谝淮翁岢鲇们袛嗄[瘤血管餓死癌細(xì)胞的理論。將這個(gè)理論運(yùn)用得最為成熟的方法是介入栓塞術(shù)，又稱(chēng)血管性介入。一般是在造影下找到腫瘤供血?jiǎng)用}，利用導(dǎo)管注入化療藥物及栓塞劑阻斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供給，使腫瘤缺血壞死，以達(dá)到治療腫瘤的目的。臨床上已經(jīng)將介入治療作為治療腫瘤的第四大治療手段，逐漸普及應(yīng)用。其中，肝癌治療應(yīng)用最為廣泛且效果最好。

除了介入下動(dòng)脈栓塞治療外，餓死腫瘤細(xì)胞還可以運(yùn)用抗血管生成藥物抑制腫瘤血管生成，但相比較介入栓塞術(shù)的直接阻斷效果較差。

不過(guò)，有些腫瘤細(xì)胞也并不容易被餓死，據(jù)《科學(xué)》的一項(xiàng)最新研究，很多腫瘤生長(zhǎng)的地方營(yíng)養(yǎng)匱乏，在沒(méi)有可靠葡萄糖來(lái)源的情況下，腫瘤會(huì)選擇將其他物質(zhì)當(dāng)作后備的能量來(lái)源。

為此，科學(xué)家們也在尋找不同的方法餓死腫瘤細(xì)胞。

抑制致命腦瘤新思路

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是最常見(jiàn)的原發(fā)性惡性腦腫瘤，也是惡性程度最高的星形細(xì)胞瘤。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)迅速，會(huì)壓迫周?chē)X組織，引發(fā)一系列不良癥狀。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療起來(lái)十分棘手，目前的治療方法包括盡可能切除腫瘤、放療和化療，但即使經(jīng)過(guò)積極治療，生存率也較低。

最近以色列特拉維夫大學(xué)的科學(xué)家提出了治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新思路，并將該項(xiàng)新研究發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊《大腦》上。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可以借助星形膠質(zhì)細(xì)胞獲取膽固醇，以此來(lái)獲得生長(zhǎng)需求。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是在人的大腦中廣泛存在的一類(lèi)細(xì)胞，它的主要作用是分隔神經(jīng)元的胞體并且對(duì)其起到支撐作用。

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)腫瘤小鼠模擬實(shí)驗(yàn)的觀察發(fā)現(xiàn)，許多活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤包圍起來(lái)。當(dāng)研究員設(shè)法清除掉腫瘤周?chē)男切文z質(zhì)細(xì)胞后，他們意外地發(fā)現(xiàn)腫瘤竟然逐漸消失了，小鼠也成功存活了下來(lái)。而沒(méi)有接受處理的小鼠只存活了4 周～5 周。這說(shuō)明星形膠質(zhì)細(xì)胞與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生存有著密切關(guān)系。

參與研究的Lior Mayo 博士和同事分別提取了正常小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞和腫瘤小鼠的部分腫瘤樣本，并對(duì)內(nèi)部的各類(lèi)細(xì)胞成分進(jìn)行了細(xì)致分析。

他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤存在時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)持續(xù)向免疫細(xì)胞釋放出信號(hào)。和想象中不同的是，這個(gè)信號(hào)指令并不是讓免疫細(xì)胞進(jìn)行攻擊，反而是要保護(hù)腫瘤。這樣腫瘤就可免遭外敵，無(wú)憂(yōu)無(wú)慮地生長(zhǎng)。

此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)持續(xù)地給腫瘤提供膽固醇，這樣一來(lái)，腫瘤就有了獲取能量的渠道。

于是，研究者在實(shí)驗(yàn)中阻斷了星形膠質(zhì)細(xì)胞運(yùn)輸膽固醇的蛋白，使它們無(wú)法向腫瘤輸送營(yíng)養(yǎng)，之后腫瘤基本在短短數(shù)天內(nèi)就被餓死了。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)，他們相信控制能量是未來(lái)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的重點(diǎn)之一。這種思路或許能在未來(lái)提供有效抗擊腫瘤的治療靶點(diǎn)。

控制基因阻斷腫瘤細(xì)胞獲取能量

近日，德國(guó)國(guó)家癌癥研究中心的Wilhelm Palm 博士發(fā)現(xiàn)，當(dāng)腫瘤組織中的血液供應(yīng)有限時(shí)，腫瘤為了存活會(huì)改變自己的代謝活動(dòng)，轉(zhuǎn)而尋找氨基酸先保命。

Palm 博士發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞似乎具有正常細(xì)胞的某項(xiàng)本領(lǐng)，當(dāng)細(xì)胞周?chē)蠖鄶?shù)是蛋白質(zhì)時(shí)，它們會(huì)借助巨胞飲和溶酶體分解過(guò)程在內(nèi)部分解蛋白，獲取氨基酸。

在研究中，Palm 博士和同事專(zhuān)門(mén)選取了在營(yíng)養(yǎng)缺乏條件下生存的胰腺癌細(xì)胞系，然后開(kāi)始控制它們的營(yíng)養(yǎng)供給。同時(shí)在不同的細(xì)胞中關(guān)閉特定的基因表達(dá)，以此來(lái)尋找在癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給中的關(guān)鍵基因。

研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)之前從未識(shí)別的基因LYSET，代表溶酶體酶運(yùn)輸因子。他們發(fā)現(xiàn)LYSET 基因?qū)θ苊阁w的功能至關(guān)重要，失去了LYSET，溶酶體中的消化酶就無(wú)法得到補(bǔ)充，癌細(xì)胞就無(wú)法依賴(lài)細(xì)胞外的蛋白質(zhì)獲取氨基酸，最終被活活餓死。

之后的小鼠實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)，研究者在免疫缺陷小鼠的皮下注射了癌細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有LYSET 缺陷的癌細(xì)胞基本無(wú)法在小鼠皮下形成腫瘤。

研究者認(rèn)為這或許是一個(gè)全新的抗癌靶點(diǎn)，只要阻止癌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給中的關(guān)鍵基因發(fā)揮作用，就能阻斷癌細(xì)胞的能量獲取，讓它們“餓死”。