膽固醇進(jìn)“城”記

張毅 ，郭今心

1山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250012

2山東大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，濟(jì)南 250100

要說(shuō)這“城”在哪里？還得從我們故事的主角——膽固醇“仔仔”講起。

藍(lán)天萬(wàn)里無(wú)云，陽(yáng)光肆無(wú)忌憚地傾瀉而下。碧綠的草地上躺著一顆光滑的雞蛋。我們故事的主人公膽固醇仔仔就無(wú)憂無(wú)慮地生活在這顆蛋的蛋黃中。仔仔所在的家族(甾族化合物)非常龐大，他的許多親朋好友都居住在豬肚、豬肝和蟹黃等地方?？上н@些地方跟龐大的人體比起來(lái)，也就只能算是“鄉(xiāng)下”了。

我們的仔仔可不甘心永遠(yuǎn)生活在像蛋黃這樣的小地方。經(jīng)過(guò)一番考慮后，他決定背起行囊，帶著迷惘與向往，向著心中的大都市——人體出發(fā)……

這天，隨著一張大嘴把仔仔吃掉，這場(chǎng)旅程拉開(kāi)了序幕。牙齒的咀嚼使仔仔在食糜中翻滾，咽喉的吞咽把他送入了通往人體的高速公路——食道。隨著與仔仔混合在一起的食糜的進(jìn)入，食道的皺襞伸展開(kāi)來(lái)，使得本來(lái)難以通行的通道變得寬敞了。此時(shí)，他身邊的淀粉很多已經(jīng)不見(jiàn)蹤影，取而代之的是一些體型小了很多的寡糖。

食管之旅并不漫長(zhǎng)，很快仔仔就來(lái)到了一座大禮堂——胃。

四處打量，這里十分壯觀。四周的胃壁布滿了胃小區(qū)，胃小區(qū)中又長(zhǎng)滿了胃小凹，胃液從中汩汩而出。在胃黏膜的表面上，附有一層至關(guān)重要的、富含碳酸氫根(HCO3-)的黏液。正當(dāng)仔仔好奇這些黏液的用處時(shí)，他身邊的食糜開(kāi)始漸漸地崩解，變成了更小、更易吸收的物質(zhì)。原來(lái)他們正浸泡在胃酸的海洋中！這片海洋中，勤勞的胃蛋白酶不斷地破壞蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)甚至是酰胺鍵，經(jīng)他們處理的蛋白質(zhì)變成了許多多肽甚至是氨基酸，而這些氨基酸的體型已經(jīng)比我們的仔仔還要小了。這時(shí)仔仔才明白，胃壁表面的黏液是多么關(guān)鍵，碳酸氫根一聲令下，試圖進(jìn)攻胃壁表面黏膜的胃蛋白酶乖乖地放下了武器。仔仔大開(kāi)眼界，而他不知道的是，過(guò)了前面這道幽門，有更多挑戰(zhàn)在等著他……

穿過(guò)幽門，食糜們來(lái)到了十二指腸，原本酸性的環(huán)境，在胰液、腸液和腸黏膜分泌物等物質(zhì)的作用下變?yōu)榱藟A性。這預(yù)示著胃蛋白酶的時(shí)代結(jié)束了，取而代之的是腸液、膽汁、胰液等消化液中的各類酶！這同時(shí)也預(yù)示著，人體對(duì)脂類化合物的篩選開(kāi)始了，仔仔將會(huì)脫離龐大的食糜，變成小分子獨(dú)立行動(dòng)！作為脂類物質(zhì)，仔仔并不能溶于水。隨著周圍的附屬物的脫落，他逐漸看清了自己的樣子(圖1)：“甾”這個(gè)字，無(wú)比形象地描述了他的結(jié)構(gòu)。上半部分代表了十號(hào)碳、十三號(hào)碳和十七號(hào)碳上連接的三個(gè)側(cè)鏈。而下半部分的“田”，則象征了他身上的四個(gè)環(huán)，其中三個(gè)由六個(gè)碳原子組成，剩下的一個(gè)由五個(gè)碳原子組成。因?yàn)榫哂羞@種結(jié)構(gòu)，他被稱為是一種叫環(huán)戊烷并多氫菲的衍生物。作為衍生物，他當(dāng)然也有自己的特點(diǎn)，從頭部的第一個(gè)六元環(huán)開(kāi)始編號(hào)，他的三號(hào)碳上有一個(gè)我們稱之為羥基的小突起，五號(hào)碳和六號(hào)碳的p軌道肩并肩重疊形成了π鍵。這些獨(dú)特的結(jié)構(gòu)，和十七號(hào)碳上連接的長(zhǎng)長(zhǎng)的側(cè)鏈一起，共同賦予了仔仔獨(dú)一無(wú)二的理化性質(zhì)和生物特性，這也預(yù)示著，仔仔將會(huì)在“人體”這片廣闊的天地里大有作為。

圖1 膽固醇的結(jié)構(gòu)式

消化過(guò)程的進(jìn)行讓大塊的食物分崩離析，也讓病原體、不能被消化的物質(zhì)等無(wú)處遁形。一些小分子如氨基酸和糖類等，被腸黏膜上皮的吸收細(xì)胞吸收，然后排放到小腸絨毛的毛細(xì)血管中。不溶于水的脂類物質(zhì)，便聚集成團(tuán)，想方設(shè)法通過(guò)黏膜進(jìn)入可以通往人體的快速路——小腸絨毛的中央乳糜管。在平滑肌的收縮下，這些進(jìn)入了人體的物質(zhì)們歡呼著涌向了各自的目的地。膽固醇仔仔這時(shí)卻心急如焚，這里好像并沒(méi)有自己可以通過(guò)的通道啊。眼看著周圍的小分子不斷進(jìn)入人體內(nèi)環(huán)境，他有些絕望。就在他走投無(wú)路打算放棄——準(zhǔn)備順著腸道離開(kāi)人體的時(shí)候，忽然，他看到一個(gè)與自己長(zhǎng)得十分相像的家伙，這個(gè)家伙僅僅在C24位上比自己多了一個(gè)乙基。其實(shí)，這便是β-谷固醇(圖2)，屬于植物甾醇的一種。只見(jiàn)這家伙十分“老練”地先溶解在一個(gè)微團(tuán)中，然后移動(dòng)到小腸黏膜吸收細(xì)胞的刷狀緣附近，接著他找到一個(gè)編號(hào)“NPC1L1”的跨膜蛋白，與它的一個(gè)富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域結(jié)合后，便輕而易舉地進(jìn)入了細(xì)胞中[1,2]。仔仔這下眼前一亮，他也要去試一試。果不其然，類似的結(jié)構(gòu)賦予了仔仔進(jìn)入這個(gè)細(xì)胞的能力。仔仔這時(shí)回想起來(lái)，曾經(jīng)聽(tīng)前輩說(shuō)過(guò)，有的人體因?yàn)閷?duì)膽固醇吸收太多，要通過(guò)在食物中加入植物甾醇，來(lái)減少身體內(nèi)膽固醇的含量。這些植物甾醇，由于具有更長(zhǎng)的碳鏈，擁有更強(qiáng)的溶于微團(tuán)的能力，于是便搶占了一部分膽固醇的位置。同時(shí)，因?yàn)橥ㄟ^(guò)相同的信號(hào)通路進(jìn)入人體細(xì)胞，植物甾醇會(huì)讓一些運(yùn)氣不好的膽固醇無(wú)路可走。甚至，少數(shù)植物甾醇還可以直接在腸腔內(nèi)與膽固醇形成結(jié)晶，從而一起隨糞便排出體外[3-5]。想到這里，仔仔長(zhǎng)長(zhǎng)地舒了一口氣，剛才好險(xiǎn)呀！于是仔仔暗自下定決心，一定要做一個(gè)“好”的膽固醇，同時(shí)他也深深感悟到：當(dāng)一個(gè)人走投無(wú)路的時(shí)候，千萬(wàn)不要灰心，不要放棄努力，沒(méi)準(zhǔn)就在某個(gè)地方，會(huì)有一個(gè)特殊的通道只為天賦異稟的你而開(kāi)放……

圖2 β-谷固醇的結(jié)構(gòu)式

進(jìn)入小腸上皮細(xì)胞后，仔仔穿過(guò)各種各樣的細(xì)胞器，經(jīng)過(guò)龐大的細(xì)胞核來(lái)到了細(xì)胞的基底面。這樣的過(guò)程，就像坐飛機(jī)前經(jīng)過(guò)重重的海關(guān)檢查一般。被另一種跨膜蛋白轉(zhuǎn)出細(xì)胞后，他便正式進(jìn)入了人體內(nèi)環(huán)境！在細(xì)胞中他伸出小小的突起——羥基與一個(gè)陌生的羧基進(jìn)行了脫去一個(gè)水分子的酯化反應(yīng)，從而搭上了乳糜微粒這班城際快車。順著淋巴液飛流直下，乳糜微粒上的仔仔可謂是大飽眼福。這座“城市”的“大街小巷”被他盡收眼底，無(wú)數(shù)充滿新鮮感的事物吸引著他，讓他深刻感受到生命的奇妙與偉大。不一會(huì)，隨著淋巴管開(kāi)口于靜脈，他進(jìn)入了川流不息的紅色的海洋。這個(gè)乳糜微粒的旁邊，擠滿了攜帶著二氧化碳的紅細(xì)胞，偶爾還能見(jiàn)到身披“重甲”的白細(xì)胞和聚集成團(tuán)的血小板。心臟的射血為他們的前行注入了一股強(qiáng)大的動(dòng)力。不久，仔仔便看到了一個(gè)引人注目的路牌——門靜脈。于是他知道，自己這輛車的終點(diǎn)站到了。他有些傷感，但是馬上要開(kāi)始工作的興奮感，又讓他激動(dòng)不已。門靜脈通向的地方，不僅僅是肝臟，更是仔仔的理想地。

隨著門靜脈在肝內(nèi)的分支，乳糜微?？梢孕凶叩耐ǖ涝絹?lái)越細(xì)。接著，他們進(jìn)入了肝血竇。肝血竇的內(nèi)皮細(xì)胞間隙很大，足以讓他們通過(guò)。進(jìn)入竇周隙，經(jīng)過(guò)一系列的水解和分子識(shí)別過(guò)程，仔仔進(jìn)入了被稱為“脂類物質(zhì)人才市場(chǎng)”的肝細(xì)胞[6]。肝細(xì)胞內(nèi)，絕大部分的脂質(zhì)在滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的一系列加工修飾下被送往各處發(fā)揮自己的生理功能，當(dāng)然仔仔也不例外。看到他的獨(dú)特結(jié)構(gòu)，滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的“工作人員”一下就來(lái)了興趣。他告訴仔仔，他未來(lái)的路有很多種選擇：他可以選擇在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上經(jīng)過(guò)一系列的反應(yīng)，變成在消化過(guò)程中起很大作用的膽汁酸。在這個(gè)過(guò)程中，變身后的仔仔會(huì)再次進(jìn)入腸道，協(xié)助著把大顆粒的脂肪變成小顆粒。但是他也有被排出體外的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)椴⒎撬械哪懼岫紩?huì)被重新吸收入血[7]；他也可以選擇變成細(xì)胞膜的一部分。因?yàn)樽凶凶陨斫Y(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，擁有膽固醇的細(xì)胞膜可以在沒(méi)有細(xì)胞壁的情況下保證細(xì)胞的“安全”(細(xì)胞壁為植物細(xì)胞和某些細(xì)菌所具有)。同時(shí)，仔仔的存在還可以控制細(xì)胞膜的“進(jìn)出口”，即降低了某些離子(Na+、K+等)的通透性。細(xì)胞膜中膽固醇越多，細(xì)胞膜的把守便越嚴(yán)格，其通透性就越小。令仔仔吃驚的是，他的存在對(duì)于膜蛋白也有意義。若是沒(méi)有他，這些膜蛋白便會(huì)因?yàn)榧?xì)胞膜的流動(dòng)性而隨意游走；“工作人員”告訴仔仔，若是這些“崗位”他都不滿意，還可以“進(jìn)修”，即被運(yùn)送去別的部位加工，在一系列酶的催化作用下，仔仔的身上會(huì)發(fā)生一系列的化學(xué)反應(yīng)，包括側(cè)鏈基團(tuán)的變化和新的官能團(tuán)的引入等。經(jīng)過(guò)加工，承受了脫胎換骨的“痛苦”的仔仔便擁有了新的能力[6,8]?！捌べ|(zhì)醇”“醛固酮”“睪酮”“雌二醇”“維生素D”……這些高大上的頭銜讓仔仔的內(nèi)心激動(dòng)不已，于是他果斷選擇了“進(jìn)修”(圖3)，并立志成為一個(gè)對(duì)這座“城市”有用的“激素”。

圖3 膽固醇作為前體物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成激素的生化路徑[9]

僅僅在龐大人體的一個(gè)肝細(xì)胞中，仔仔就感受到了生命的無(wú)限神秘與魅力。在他的周圍，細(xì)胞質(zhì)中每時(shí)每刻都在發(fā)生著各種各樣復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)。上一秒見(jiàn)過(guò)的物質(zhì)，下一秒就換了模樣。當(dāng)然，最吸引仔仔的還是他的小伙伴們——那些出生在城里的膽固醇，仔仔難以置信地親眼目睹了這些小伙伴們的“出生”過(guò)程。自己看似簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)，其生物合成的過(guò)程卻十分復(fù)雜，有近30步酶促反應(yīng)[10]。參與三羧酸循環(huán)的重要物質(zhì)乙酰輔酶A (乙酰CoA)是人體合成膽固醇的原料。經(jīng)過(guò)一系列十分復(fù)雜的反應(yīng)，乙?；?C2)經(jīng)歷了異戊二烯(C5)和鯊烯(C30)并最終變成了膽固醇(圖4)。而這一系列反應(yīng)的限速步驟(羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶HMGCR的催化)，擁有巧妙的調(diào)節(jié)機(jī)制與信號(hào)通路。這些調(diào)節(jié)機(jī)制會(huì)在外源性膽固醇過(guò)多的時(shí)候，通過(guò)各種方式下調(diào)內(nèi)源性膽固醇的“出生率”，也會(huì)在外源性膽固醇不足的時(shí)候鼓勵(lì)內(nèi)源性膽固醇的出生[11]。如此復(fù)雜的生物反應(yīng)，在膽固醇的生物合成中僅僅是冰山一角，這真是一場(chǎng)大開(kāi)眼界的生命奇旅！

圖4 膽固醇的生物合成路徑[10]

在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中穿行，我們的主人公來(lái)到了細(xì)胞脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)摹敖煌屑~”，這里停放著他來(lái)時(shí)乘坐的乳糜微粒，還有“VLDL”號(hào)極低密度脂蛋白、“LDL”號(hào)低密度脂蛋白和“HDL”號(hào)高密度脂蛋白。這些外形酷酷的球型載具體積和功能各不相同。最小的高密度脂蛋白負(fù)責(zé)接回在肝臟外組織工作的膽固醇，把他們轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟代謝。而稍微大一些的低密度脂蛋白則負(fù)責(zé)把膽固醇運(yùn)送到外周血中發(fā)揮作用。這些載具的表面有不同的蛋白質(zhì)組，正是這些蛋白質(zhì)組決定著每種脂蛋白的目的地和功能[12]。低密度脂蛋白這班車仔仔早有耳聞，它經(jīng)常在半路發(fā)生事故。當(dāng)血管內(nèi)皮出現(xiàn)損傷時(shí)，有些LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)便會(huì)不小心駛?cè)雰?nèi)皮下。內(nèi)皮下當(dāng)然不是他們一行人要去的地方，于是內(nèi)皮細(xì)胞便會(huì)表達(dá)黏附分子，促進(jìn)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化為吞噬細(xì)胞。LDL-C被吞噬后，巨噬細(xì)胞搖身一變，成為泡沫細(xì)胞。這便會(huì)為動(dòng)脈斑塊和動(dòng)脈粥樣硬化的形成埋下隱患[13]。仔仔和他的新伙伴——內(nèi)源性膽固醇要乘坐的是VLDL這班車，它將會(huì)在隨后的行駛過(guò)程中轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL。進(jìn)駐極低密度脂蛋白(圖5)，他發(fā)現(xiàn)這班車的核心是甘油三酯，外周則包繞著一層磷脂、膽固醇和蛋白質(zhì)分子。仔仔被擠在許多蛋白質(zhì)分子中間，但卻沒(méi)有和他們手牽手形成化學(xué)鍵。因?yàn)楣餐氖杷?，他們得以擠在這樣一個(gè)小小的脂蛋白中。

圖5 脂蛋白結(jié)構(gòu)示意圖

最后的最后，仔仔終于到達(dá)了他這次旅途的終點(diǎn)站：腎上腺皮質(zhì)。在腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶細(xì)胞中，他經(jīng)歷了20,22碳鏈酶、3β-羥脫氫酶、21-羥化酶和11β-羥化酶帶來(lái)的重重磨難，最終成為了糖皮質(zhì)激素的一員——皮質(zhì)醇(圖6)，無(wú)怨無(wú)悔地在自己的崗位上放射著光芒。在改造過(guò)程中，他失去了原子，失去了自己曾經(jīng)賴以生存的結(jié)構(gòu)，但也是在這個(gè)過(guò)程中，他褪去了稚氣，在不斷改造、武裝自己的過(guò)程中體會(huì)到了種種磨難的價(jià)值。沒(méi)有艱辛努力過(guò)后打磨出來(lái)的棱角，他又如何能夠憑借自己的力量，在龐大的人體“城市”中有自己的立足之地，并帶來(lái)一些有益的力量呢？在故事開(kāi)始的時(shí)候，仔仔還是一個(gè)普普通通平凡無(wú)奇的膽固醇，而變身后的仔仔，具有了許多特殊的能力：他可以通過(guò)增加血管的緊張性、抑制炎癥細(xì)胞等過(guò)程抵抗炎癥；可以防止或抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；可以提高機(jī)體對(duì)有害刺激的應(yīng)激能力，減輕細(xì)菌內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害；可以通過(guò)加強(qiáng)心臟收縮力和抑制某些炎性因子的產(chǎn)生等方式抵抗休克。他甚至還可以調(diào)節(jié)三大基本生命物質(zhì)——脂肪、糖類和蛋白質(zhì)的代謝等[6]。

圖6 皮質(zhì)醇的合成路徑[14]

至此，仔仔的故事就全部結(jié)束了。仔仔所經(jīng)歷的一切，不過(guò)是膽固醇眾多代謝過(guò)程中的一小部分。在你我的身體中，還有無(wú)數(shù)其他的膽固醇，領(lǐng)略著獨(dú)一無(wú)二的風(fēng)景，體會(huì)著自己的痛苦，也享受著難忘的人體之旅。生命是如此的復(fù)雜，又是如此的奇妙。構(gòu)成生命的有限的化學(xué)元素，通過(guò)各種各樣的作用力排列組合，又通過(guò)數(shù)不盡的生物化學(xué)反應(yīng)相互轉(zhuǎn)化，組成了人體這座“城市”。從有限成分到無(wú)限可能，我想這就是生命的奇妙所在。面對(duì)更加廣闊的自然界、太陽(yáng)系直至浩渺星海，我們?nèi)祟愂欠褚踩缤粋€(gè)小小的膽固醇，正在用自己有限的視角，探尋無(wú)限的未知的奧秘呢？