抗氧化聯(lián)合常規(guī)治療對重型顱腦損傷合并肺部感染患者的療效

王曉霞 駱建軍 鄧勇 方向明

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院1重癥醫(yī)學(xué)科（戰(zhàn)創(chuàng)傷急救中心），2神經(jīng)外科（杭州 310000）；3浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院（杭州 310011）

重型顱腦損傷患者病情危重，病死率極高［1］，而其并發(fā)癥的發(fā)生是其死亡的主要因素［2］。其中何萍等報(bào)道顯示，重型顱腦損傷患者的肺部感染發(fā)生率在24.3% ～67.4%。臨床上也常常把顱腦損傷和肺部感染看作是一對“孿生子”，國內(nèi)外大量文獻(xiàn)［4-6］也證明肺部感染是造成顱腦損傷加重的一個(gè)重要原因，若處理不當(dāng)將導(dǎo)致患者死亡率升高、住院時(shí)間延長以及影響神經(jīng)功能的恢復(fù)。與此同時(shí)，KHATRI 等［7］、LORENTE 等［8］及王新玲等人［9］都指出了重型顱腦損傷以及肺部感染均會(huì)導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激水平持續(xù)升高，局部的缺氧環(huán)境與過高的氧自由基損傷大腦血管神經(jīng)及肺部組織，使得大腦、肺部組織病灶出現(xiàn)惡性循環(huán)，嚴(yán)重影響患者的治療與預(yù)后。臨床常見的抗氧化劑——維生素C（Vitamin C）及還原型谷胱甘肽（GSH）具有良好的抗氧化及清除氧自由基作用，能夠保護(hù)受損器官避免出現(xiàn)繼發(fā)性過氧化損傷［10-12］。為此，就抗氧化劑對重型顱腦損傷并發(fā)肺部感染在炎癥、氧化應(yīng)激、肺部功能及神志改善方面情況的療效價(jià)值做了初步研究，希望該類患者能有所獲益，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性選擇我院2020年2月至2022年2月收治的由外傷導(dǎo)致的存在重型顱腦損傷患者作為觀察對象。

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1.1 重型顱腦損傷患者入選標(biāo)準(zhǔn)［13］（1）均為明確外傷史，存在一定程度昏迷，經(jīng)影像學(xué)確診；（2）患者年齡為16 ～60 歲；（3）GCS 評分≤8 分；（4）既往無癲癇、腦梗、腦瘤、肺結(jié)核、肺腫瘤等重大的腦部與肺部器質(zhì)性病變；（5）傷后24 h 內(nèi)入院，以及生存期＞72 h；（6）所有患者入院時(shí)無肺部感染的表現(xiàn)。

1.1.1.2 肺部感染入選標(biāo)準(zhǔn)［14］患者在住院過程中符合《醫(yī)院感染》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生在機(jī)械通氣48 h 以后或者脫機(jī)72 h 內(nèi)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）入院時(shí)已無自主呼吸、嚴(yán)重多器官功能衰竭；（2）年齡＜16 歲或＞60 歲；（3）合并嚴(yán)重多發(fā)傷、復(fù)合傷；（4）既往有腦、肺、心、肝、腎等臟器基礎(chǔ)疾??；（5）傷后超過24 h 才入院。根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，且由患者家屬簽署知情同意書后，按照入院時(shí)間先后篩選重型顱腦損傷后發(fā)生肺部感染患者87 例，男62 例，女25 例，平均（42.98 ±10.32）歲，并采用就診順序的單雙號(hào)進(jìn)行隨機(jī)分組，將其分為觀察組42 例，對照組45 例。兩組治療前的炎癥指標(biāo)（WBC、CPR、NEUT）、血?dú)夥治鲋笜?biāo)（pH、SaO2、P/F、PaCO2）、氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD、LPO、TAOC、MPO）及GCS 評分均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：202001240501001），患者家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 針對重癥顱腦損傷治療情況 入組的所有重癥顱腦損傷患者入院后立即完善常規(guī)檢驗(yàn)檢查，根據(jù)頭顱CT 明確顱內(nèi)出血部位和出血量、充分評估患者病情，大部分患者去手術(shù)室行顱內(nèi)血腫清除術(shù)和（或）去骨板減壓術(shù)，術(shù)后返回監(jiān)護(hù)室病房后均立即予心電、呼吸、血壓常規(guī)監(jiān)護(hù)并采取常規(guī)治療。常規(guī)治療包括：亞低溫、深鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、使用甘露醇注射液（上海百特）（125 mL 靜滴1 次/6 h）等利尿脫水劑降低顱內(nèi)壓治療；另外給予止血、換藥保持傷口清潔干燥、甲鈷胺注射液（彌可保）（0.5 mg 靜滴1 次/d）等神經(jīng)營養(yǎng)劑進(jìn)行腦保護(hù)、注射用泮托拉唑鈉（潘妥洛克）（40 mg 靜滴1次/d）抑酸護(hù)胃、有創(chuàng)機(jī)械通氣維持、保持水電解質(zhì)酸堿平衡等綜合治療。

1.2.2 針對肺部感染治療情況 入選的明確合并有細(xì)菌性肺炎的87 例重型顱腦損患者在采取以上措施后，并根據(jù)我科經(jīng)驗(yàn)性用藥選擇抗感染藥物進(jìn)行治療：注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（舒普深）2.0 g 靜滴1 次/12 h（均行頭孢皮試結(jié)果陰性后使用），并留取痰標(biāo)本，后期必要時(shí)根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)再更換合適抗生素。

1.2.3 觀察組處理 觀察組給予上述常規(guī)治療外，在術(shù)后加予維生素C 注射液（規(guī)格：1 g，上海信誼金朱）3 g 加入100 mL 生理鹽水，靜滴2 次/d 以及注射用谷胱甘肽（規(guī)格0.9 g，雙益健上海復(fù)旦復(fù)華）0.9 g 加入100 mL 生理鹽水，靜滴2 次/d，二者均連續(xù)應(yīng)用7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 評價(jià)指標(biāo) （1）細(xì)菌性肺炎抗感染療效指標(biāo)：觀察治療前、治療7 d 后白細(xì)胞（WBC）、超敏反應(yīng)蛋白（CPR）、中性粒細(xì)胞（NEUT）等炎癥指標(biāo)；（2）肺部癥狀改善指標(biāo)：觀察治療前、治療7 d 后血酸堿度（pH）、動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）、氧合指數(shù)（P/F）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）等肺部通氣量指標(biāo)；（3）氧化應(yīng)激指標(biāo)：觀察治療前、治療7 d后丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化脂質(zhì)（LPO）、抗氧化能力（TAOC）、髓過氧化物酶（MPO）；（4）顱腦損傷改善指標(biāo)：治療前、治療7 d后格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）評分。

1.3.2 指標(biāo)檢測方法 （1）肺部感染指標(biāo)：白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（NEUT）、超敏反應(yīng)蛋白（CPR）為臨床檢驗(yàn)科常規(guī)檢測；（2）通氣量指標(biāo)采用美國GEM Premier 3000 全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x。（3）氧化應(yīng)激指標(biāo)用現(xiàn)成試劑盒，按照說明書方法采用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)（ELISA）檢測。（4）顱腦損傷改善指標(biāo)GCS 評分由專門醫(yī)師負(fù)責(zé)完成。［試劑盒購自上海博湖生物科技有限公司，丙二醛（MDA）試劑批號(hào)H100771、超氧化物歧化酶（SOD）試劑批號(hào)01S63210、過氧化脂質(zhì)（LPO）試劑批號(hào)B100558、抗氧化能力（TAOC）試劑批號(hào)01S63210、髓過氧化物酶（MPO）試劑批號(hào)H104266］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件、GraphPad Prism8.0 對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析及作圖。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組與對照組間炎癥生化指標(biāo)的比較 治療1 周后兩組白細(xì)胞（WBC）、超敏反應(yīng)蛋白（CPR）、中性粒細(xì)胞（NEUT）主要炎癥生化指標(biāo)均比治療前有明顯下降（P＜0.01），治療后觀察組3 個(gè)炎癥生化指標(biāo)均低于對照組（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組患者治療前后炎癥生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of inflammatory biochemical indexes before and after treatment between the two groups of patients ±s

表1 兩組患者治療前后炎癥生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of inflammatory biochemical indexes before and after treatment between the two groups of patients ±s

注：治療后與治療前比較，*P ＜0.01；觀察組與對照組比較，#P ＜0.01

血生化WBC（× 109）NeuT（%）CRP（mg/L）對照組（n = 45）治療前13.98 ± 1.13 9.03 ± 0.54 17.31 ± 2.34治療1 周后10.27 ± 0.76*8.11 ± 0.50*11.67 ± 1.47*觀察組（n = 42）治療前13.65 ± 1.01 8.95 ± 0.55 17.21 ± 1.92治療1 周后7.86 ± 0.87*#6.11 ± 0.48*#7.95 ± 1.37*#

2.2 觀察組與對照組間血?dú)庵笜?biāo)的比較 治療1周后兩組pH、P/F、SaO2肺部通氣量指標(biāo)水平均比治療前明顯升高（P＜0.01），其中觀察組pH、SaO2上升更為明顯（P＜0.01），觀察組P/F 上升也較對照組明顯（P＜0.05）；治療后PaCO2較治療前明顯下降（P＜0.01），觀察組改善更為顯著（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組血?dú)庵衟H、SaO2、P/F、PaCO2指標(biāo)水平比較Tab.2 Comparison of pH，SaO2，P/F，PaCO2 index levels in blood gas between two groups ±s

表2 兩組血?dú)庵衟H、SaO2、P/F、PaCO2指標(biāo)水平比較Tab.2 Comparison of pH，SaO2，P/F，PaCO2 index levels in blood gas between two groups ±s

注：治療后與治療前比較，*P ＜0.01；觀察組與對照組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

血?dú)庵笜?biāo)pH P/F PaCO2（mmHg）SaO2（%）對照組（n=45）治療前7.23±0.02 259.98±62.57 59.02±2.32 86.71±1.22治療1周后7.30±0.01*370.91±70.50*48.87±2.07*91.71±1.18*觀察組（n=42）治療前7.24±0.01 260.21±50.21 59.24±3.02 86.31±1.77治療1周后7.45±0.02*##397.88±69.57*#38.38±1.72*##97.38±0.99*##

2.3 觀察組與對照組間氧化應(yīng)激指標(biāo)的比較 治療1 周后兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)MPO、LPO 水平均比治療前明顯下降（P＜0.01），觀察組下降更為明顯（P＜0.01）；治療后SOD、MDA、TAOC 較治療前明顯上升（P＜0.01），觀察組SOD、MDA 指標(biāo)升高更為顯著（P＜0.01），觀察組TAOC 指標(biāo)較對照組升高差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者血漿中MPO、SOD、MDA、LPO、TAOC 水平比較Tab.3 Comparison of plasma levels of MPO，SOD，MDA，LPO and TAOC between the two groups of patients ±s

表3 兩組患者血漿中MPO、SOD、MDA、LPO、TAOC 水平比較Tab.3 Comparison of plasma levels of MPO，SOD，MDA，LPO and TAOC between the two groups of patients ±s

注：治療后與治療前比較，*P ＜0.01；觀察組與對照組比較，#P ＜0.05，##P ＜0.01

氧化應(yīng)激指標(biāo)MPO（mg/L）SOD（U/mL）MDA（μmol/mL）LPO（nmol/mL）TAOC（U/mL）對照組（n=45）治療前4.24±0.21 66.36±9.88 6.34±0.61 2.98±0.22 22.89±2.45治療1周后2.61±0.20*95.75±7.50*11.88±0.68*1.84±0.15*40.67±2.04*觀察組（n=42）治療前4.18±0.15 69.47±10.16 6.62±0.60 2.97±0.25 23.56±2.95治療1周后1.37±0.11*##128.43±10.44*##8.24±0.67*##1.07±0.05*##39.56±1.83*#

2.4 觀察組與對照組GCS 評分比較 治療后兩組意識(shí)水平指標(biāo)GCS 評分均比治療前顯著升高（P＜0.01），治療1 周后觀察組GCS 評分明顯高于對照組（P＜0.01）。見圖1。

圖1 兩組患者治療前后GCS 評分比較Fig.1 Comparison of GCS scores between the two groups before and after treatment

3 討論

重型顱腦損傷是重癥醫(yī)學(xué)科/戰(zhàn)創(chuàng)傷急救中心較為常見的危急重癥，常會(huì)出現(xiàn)較多并發(fā)癥，其中發(fā)病率最高的是合并肺部感染，對細(xì)節(jié)的把握和及時(shí)、到位、充分的處理對減少死亡率及致殘率是關(guān)鍵［15］。重型顱腦損傷早期即會(huì)出現(xiàn)大量氧自由基的釋放、細(xì)胞膜過氧化［16］，繼發(fā)血腦屏障損傷和神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，導(dǎo)致局部血流改變、神經(jīng)元細(xì)胞非正常死亡，加重腦組織水腫，給大腦嚴(yán)重的二次創(chuàng)傷打擊。而肺部感染導(dǎo)致的炎性因子活化，大量炎癥因子釋放可直接或間接引起機(jī)體氧化應(yīng)激水平進(jìn)一步出現(xiàn)惡化［17-18］。炎癥與氧化應(yīng)激并存共同作用于心腦肺等重要臟器，破壞血腦屏障、加重毛細(xì)血管滲漏［19］，對顱腦損傷合并肺部感染患者造成嚴(yán)重?fù)p害，容易降低臨床療效，導(dǎo)致病情不穩(wěn)定甚至危及生命。

維生素C 和還原型谷胱甘肽是臨床上常用的抗氧化劑，其抗氧化效果得到臨床醫(yī)師們的認(rèn)可，同時(shí)具有價(jià)格低廉、易獲得的優(yōu)勢。DOSEDěL 等及KALININA 等均研究證明［20-21］，維生素C 及GSH本身可通過與氧自由基結(jié)合反應(yīng)來保護(hù)機(jī)體不被自由基毒害，二者強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合能夠有效阻止氧化應(yīng)激反應(yīng)，中斷氧自由基的持續(xù)產(chǎn)生，增加局部血流量，從而有效改善顱腦創(chuàng)傷后缺血缺氧性損傷所致的腦水腫及肺損傷，且治療時(shí)機(jī)應(yīng)盡早并重復(fù)、維持給藥。同時(shí)，抗氧化劑具有輔助抗炎作用，有研究［22］表明，維生素C 可通過抑制炎癥因子TNFα 的表達(dá)，從而減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)可增強(qiáng)吞噬細(xì)胞吞噬清除病原體能力及協(xié)同抗生素增強(qiáng)抗菌效果［23］，可以有效保護(hù)血腦屏障不被破壞及降低毛細(xì)血管通透性，對重型顱腦損傷合并肺部感染患者的臨床治療具有重要意義。

因此，本研究選取近2年在本院收治的顱腦損傷并發(fā)肺部感染87 例患者，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用我院藥物目錄中維生素C 以及還原型谷胱甘肽兩種公認(rèn)具有抗氧化作用的藥物［24］進(jìn)行治療觀察，結(jié)果顯示，治療前兩組肺部感染療效指標(biāo)（WBC、CPR、NEUT）、肺部癥狀改善指標(biāo)（PH、SaO2、P/F、PaCO2）、氧化應(yīng)激指標(biāo)（MDA、SOD、LPO、TAOC、MPO）及顱腦損傷GCS 評分的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7 d后，兩組PH、P/F、SaO2水平及GCS 評分均高于治療前，兩組WBC 、CPR、NEUT、MPO、LPO 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而觀察組改善更為顯著（P＜0.01）；提示聯(lián)合抗氧化治療對顱腦損傷改善及肺部感染患者的呼吸癥狀改善方面較基礎(chǔ)組都有顯著獲益，在重型顱腦損傷合并肺部感染患者對抗氧化治療的療效價(jià)值方面有了新的認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)。

重型顱腦損傷患者的救治不僅考慮穩(wěn)定生命體征確保生命安全，臨床上更為關(guān)注患者神經(jīng)意識(shí)改善、大腦功能的恢復(fù)等預(yù)后情況［25］。然本研究尚有諸多局限性：此次入選觀察的病例數(shù)偏少；抗氧化劑的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)、劑量及療程等使用問題尚缺乏有效觀察；同時(shí)對于應(yīng)用何種最具性價(jià)比抗氧化劑及最佳聯(lián)用數(shù)量進(jìn)行抗氧化治療更適合此類患者，在未來研究中尚需進(jìn)行更多的探索。本研究下一步研究方向?qū)ξ⒂^世界改善氧化應(yīng)激水平是如何改善重型顱腦損傷合并肺部感染的，即抗氧化治療對該類患者病理生理變化的作用機(jī)制進(jìn)行詳細(xì)研究。目前本研究發(fā)現(xiàn)抗氧化治療對于顱腦損傷合并肺部感染患者的治療有顯著的積極作用，希望能為各位重癥醫(yī)學(xué)科、創(chuàng)傷科、神經(jīng)外科等科室同仁起到拋磚引玉的作用。