內(nèi)鏡治療肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓患者食管胃靜脈曲張出血后再出血的危險(xiǎn)因素分析

梁秀霞， 何玲玲， 楊君茹， 張福陽， 馬佳麗， 周玉玲， 胡居龍， 李 坪， 魏紅山

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院 消化內(nèi)科， 北京 100015

門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus，PVTT)是肝細(xì)胞癌(HCC)患者晚期的重要并發(fā)癥，未經(jīng)治療的PVTT患者的中位生存時(shí)間僅為2～4個(gè)月[1]，然而經(jīng)治的PVTT患者生存期可延長至5個(gè)月～5年[2]。程氏分型是目前國內(nèi)經(jīng)典的根據(jù)門靜脈累及程度的PVTT分型[3]，該分型有助于治療方案制訂及預(yù)后判斷[4-5]。

PVTT患者門靜脈血液回流受阻，導(dǎo)致門靜脈高壓，嚴(yán)重者可引起食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding，EVB)，一旦發(fā)生，病情兇險(xiǎn)，可危及生命。內(nèi)鏡治療為EVB的一線治療方法，本課題組前期研究[6]結(jié)果顯示，乙型肝炎肝硬化合并EVB患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后的1、3、5年累積生存率分別為91.6%、80.9%和67.1%，中位生存時(shí)間為59個(gè)月。肝硬化伴EVB患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后的再出血率<40%[7]。然而，PVTT合并EVB患者的再出血情況少有報(bào)道，不同PVTT分型的患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后再出血情況是否不同也尚未有臨床報(bào)道。因此，本研究回顧性分析PVTT合并EVB患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后的再出血情況及影響再出血的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2008年9月—2016年12月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院消化科收治的169例乙型肝炎相關(guān)HCC伴PVTT合并EVB經(jīng)內(nèi)鏡治療的患者臨床資料。根據(jù)程氏分型，PVTT共分為5型：Ⅰ0型，顯微鏡下癌栓形成；Ⅰ型，癌栓累及二級(jí)及二級(jí)以上門靜脈分支；Ⅱ型，癌栓累及一級(jí)門靜脈分支；Ⅲ型，癌栓累及門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈。

1.2 治療方法 所有患者均根據(jù)我國肝硬化門靜脈高壓EVB的防治指南[8]進(jìn)行內(nèi)鏡治療。內(nèi)鏡治療包括套扎(esophageal variceal ligation, EVL)、硬化(endoscopic injection sclerotherapy, EIS)和/或組織黏合劑注射治療，對(duì)于食管靜脈曲張患者，采用EVL，首次治療后間隔2～4周可行第2次EVL或EIS。對(duì)于不適合EVL的患者，應(yīng)用EIS治療，第1次EIS治療后，間隔1～2周行第2次EIS，隨后每3～6個(gè)月隨訪1次，直至靜脈曲張基本消失。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪 記錄患者首次入院行內(nèi)鏡治療時(shí)的臨床資料，包括年齡、性別等人口學(xué)資料，體力狀態(tài)評(píng)分及合并疾病如肝性腦病、腹水、糖尿病等資料，化驗(yàn)指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、甲胎蛋白(AFP)等，影像學(xué)指標(biāo)包括門靜脈直徑、脾臟厚度、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、是否肝外轉(zhuǎn)移等。肝癌分期符合國內(nèi)分期方案(China liver cancer staging，CNLC)[9]。通過門診、住院或電話隨訪，記錄患者再出血及生存情況，隨訪截止時(shí)間為2020年12月。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究共納入PVTT合并EVB并接受內(nèi)鏡治療的乙型肝炎相關(guān)HCC患者169例，其中PVTT Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型分別有47例、67例和55例。其中，男145例，女24例，男女比例為6.04 ∶1，男性平均年齡(51.53±10.43)歲，女性平均年齡(59.58±12.58)歲，中位年齡53(45～60)歲。本研究中，無Ⅰ0型患者，PVTT Ⅰ型患者僅1例，因此未納入統(tǒng)計(jì)分析。在不同類型PVTT患者的各項(xiàng)臨床指標(biāo)比較中，PVTT Ⅳ型比PVTT Ⅱ、Ⅲ型患者的直接膽紅素水平更高(P=0.046)，其余指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.2 不同PVTT分型患者再出血情況 所有患者行內(nèi)鏡治療均成功止血。為明確不同PVTT分型患者內(nèi)鏡治療后的再出血情況，對(duì)患者是否再出血進(jìn)行了隨訪，研究結(jié)果顯示，PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者經(jīng)內(nèi)鏡治療后的半年再出血率分別為23.4%、34.3%和36.4%，3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.325)，1年再出血率分別為29.8%、37.3%和40.0%，3組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.544)(圖1)。

表1 基線特征

注：a，半年再出血分析；b，1年再出血分析。

2.3 1年再出血的影響因素分析 進(jìn)一步觀察PVTT合并EVB患者內(nèi)鏡治療后1年再出血的影響因素，Cox單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，合并肝性腦病、直接膽紅素、GGT、凝血酶原時(shí)間、AFP、腫瘤個(gè)數(shù)是影響患者1年再出血的因素(P值均<0.05)(表2)。將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床指標(biāo)納入Cox回歸多因素分析，最終證實(shí)合并肝性腦病(HR=3.643,95%CI：2.099～6.325，P<0.001)、GGT(HR=1.002,95%CI：1.000～1.005，P=0.029)、AFP(HR=1.000,95%CI：1.000～1.000，P=0.002)、腫瘤個(gè)數(shù)(HR=1.647,95%CI：1.011～2.684，P=0.045)為影響PVTT合并EVB內(nèi)鏡治療后1年再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4 不同PVTT分型患者生存情況 PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的半年累積生存率分別為40.5%、29.2%和30.8%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.429)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的1年累積生存率分別為25.0%、13.0%和14.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.236)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的2年累積生存率分別為14.3%、8.7%和4.1%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.211)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者的3年累積生存率分別為8.8%、4.4%和0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義(P=0.104)。PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型、PVTT Ⅳ型患者隨訪4年后均已死亡(圖2)。

表2 PVTT合并食管胃底靜脈曲張出血患者1年再出血影響因素

3 討論

據(jù)報(bào)道，PVTT在HCC患者中的發(fā)生率34%～50%[10]，目前PVTT分型包括日本肝癌研究會(huì)提出的VP分型[11]和我國的程氏分型[3]。在本研究中，所有患者均為PVTT Ⅱ型、PVTT Ⅲ型和PVTT Ⅳ型患者，提示PVTT累及一級(jí)門靜脈以下更易出現(xiàn)顯著門靜脈高壓，繼而導(dǎo)致EVB，EVB一旦發(fā)生，致死率高。

內(nèi)鏡治療是肝硬化患者合并EVB的一線治療方案[12]，本研究中所有患者內(nèi)鏡治療后均成功止血，提示合并PVTT的肝癌患者出現(xiàn)EVB時(shí)同樣可考慮內(nèi)鏡治療，為患者后續(xù)的積極治療[13]創(chuàng)造條件，延長患者的生存期及改善生存質(zhì)量。隨訪期內(nèi)再出血率約40%，高于本課題組前期研究肝硬化患者內(nèi)鏡下止血治療后的1年、2年累積再出血率[14]，考慮為PVTT及基礎(chǔ)疾病所致。進(jìn)一步分析顯示PVTT Ⅲ型和PVTT Ⅳ型患者再出血率高于PVTT Ⅱ型，但無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量較少有關(guān)。

注：a，半年生存分析；b，1年生存分析；c，2年生存分析；d，3年生存分析。

本研究中分析得出的影響PVTT合并EVB患者內(nèi)鏡治療后再出血的因素包括合并肝性腦病、GGT、AFP和腫瘤個(gè)數(shù)，這表明肝臟失代償期的程度以及患者腫瘤本身的嚴(yán)重程度更大程度上決定了是否會(huì)再出血。國內(nèi)外多項(xiàng)研究[15-17]均證實(shí)，肝硬化患者發(fā)生并發(fā)癥如肝癌、肝性腦病、腹水等將進(jìn)一步損傷患者肝臟功能，導(dǎo)致門靜脈血流回流受限，增加門靜脈壓力，并進(jìn)一步引起食管胃靜脈曲張破裂出血。肝癌患者一旦合并PVTT，病情發(fā)展迅速，短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生門靜脈高壓、腹水及黃疸等，較早的研究[18]顯示中位生存時(shí)間僅為2.7個(gè)月。因此，HCC患者合并EVB時(shí)應(yīng)及時(shí)止血治療，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件，有助于延長生存期。但患者腫瘤本身因素也會(huì)影響到再出血的發(fā)生，進(jìn)而影響預(yù)后，本研究分析得出GGT、AFP和腫瘤個(gè)數(shù)是影響患者再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Guo等[19]通過研究2013年12月—2018年3月的140例晚期肝癌行化療栓塞的患者認(rèn)為，治療前血清GGT水平是治療后患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素。Cheng等[20]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤數(shù)量、GGT水平、PVTT分型是HBV相關(guān)HCC合并PVTT患者接受TACE治療后生存的影響因素。

既往研究[5, 21]顯示，PVTT Ⅲ型及Ⅳ型患者的生存率顯著低于PVTT Ⅰ型和Ⅱ型。本組患者內(nèi)鏡治療后半年、1年、2年累積生存率Ⅲ型和Ⅳ型患者與PVTT Ⅱ型患者相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，究其原因，筆者認(rèn)為樣本量較小可能是原因之一，另外，影響PVTT患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素除門靜脈血管侵犯程度之外，還有腫瘤大小、是否存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及肝臟功能儲(chǔ)備等因素。

本研究結(jié)果顯示3種類型的PVTT患者再出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此未來需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究，這也是本研究的局限性。本研究為單中心、回顧性研究，患者原發(fā)病均為乙型肝炎，病例數(shù)相對(duì)較少，需要后續(xù)積累病例，并在不同病因患者人群進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上，本研究顯示合并PVTT的HCC患者伴發(fā)EVB時(shí)可行內(nèi)鏡下止血治療，不同PVTT患者再出血率與生存率無顯著差異。合并肝性腦病、GGT、AFP和腫瘤個(gè)數(shù)是影響內(nèi)鏡治療后1年再出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

倫理學(xué)聲明：本研究于2018年4月26日經(jīng)由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過，批號(hào)：201802101。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：梁秀霞、何玲玲、魏紅山負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析和撰寫論文；梁秀霞、何玲玲、楊君茹、張福陽、馬佳麗、周玉玲、胡居龍負(fù)責(zé)收集及分析數(shù)據(jù)；魏紅山、李坪指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。