沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合曲美他嗪治療缺血性心肌病的療效觀察

馬紅 李光軍 陳松

缺血性心肌病是由冠狀動(dòng)脈（下稱(chēng)冠脈）粥樣硬化、狹窄引起的心肌細(xì)胞長(zhǎng)期缺血缺氧性心血管疾病，屬冠心病晚期階段，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞變性壞死、心肌彌漫性纖維化、心室腔擴(kuò)大等一系列病理性改變，是引起慢性心力衰竭（下稱(chēng)心衰）常見(jiàn)病因[1-3]。抑制冠脈粥樣硬化，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，提升心功能，改善患者預(yù)后是目前臨床治療缺血性心肌病主要目標(biāo)[4]，為提高臨床治療效果，現(xiàn)階段多在硝酸酯類(lèi)、β 受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitors，ACEI）/ 血 管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）等常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用曲美他嗪。這種方法可一定程度抑制心肌細(xì)胞缺血，但部分患者經(jīng)治療后仍無(wú)法達(dá)到預(yù)期效果[5]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦屬新型血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有舒張血管、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)等雙靶點(diǎn)、多系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用，可替代ACEI/ARB 類(lèi)藥物用于心血管疾病的治療[6-7]。本研究分析沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合曲美他嗪對(duì)缺血性心肌病療效及相關(guān)功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018 年1 月至2020 年1 月金華廣福醫(yī)院收治的缺血性心肌病患者104 例，男56例，女48 例，年齡46～70（58.26±5.47）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為沙庫(kù)巴曲纈沙坦聯(lián)合曲美他嗪治療的觀察組和曲美他嗪治療的對(duì)照組，各52 例。缺血性心肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)：有明確冠心病史，≥1 次心肌梗死病史（Q 波型或無(wú)Q 波型）；心臟明顯擴(kuò)大；心功能不全癥狀及體癥，或?qū)嶒?yàn)室檢查支持心功能不全診斷；排除冠心病的某些并發(fā)癥如室間隔穿孔、心室壁瘤、乳頭肌功能不全所致的二尖瓣關(guān)閉不全及其他心臟病或其他原因引起的心臟擴(kuò)大或心衰[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：認(rèn)知、精神正常，依從性良好，可有效配合治療及相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他原因引起的心臟擴(kuò)大；室間隔穿孔、心室壁瘤、乳頭肌功能不全所致二尖瓣關(guān)閉不全；合并嚴(yán)重低血壓；近3 個(gè)月內(nèi)惡性心律失常事件史；嚴(yán)重肝腎功能不全；嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；免疫、血液系統(tǒng)疾??；既往心臟手術(shù)治療史；合并全身感染性疾??；惡性腫瘤。兩組患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、病程、吸煙史、慢性病史等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：VH635），兩組患者均簽署同意書(shū)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均予戒煙禁酒，調(diào)整低鹽低脂飲食；根據(jù)患者個(gè)體情況予以降血糖、血壓、血脂等危險(xiǎn)因素控制；根據(jù)患者個(gè)體情況予以適當(dāng)劑量硝酸酯類(lèi)、β 受體阻滯劑、強(qiáng)心劑、利尿劑等藥物對(duì)癥治療。觀察組采取沙庫(kù)巴曲纈沙坦（瑞士諾華制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20170344）與曲美他嗪[施維雅(天津)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20055465]聯(lián)合治療。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為替代ACEI/ARB 實(shí)施治療，初始劑量為50 mg/次，2 次/d，后根據(jù)患者耐受程度每2～4 周倍增1 次，直至200 mg/次，2 次/d維持。曲美他嗪口服20 mg/次，3 次/d。既往應(yīng)用ACEI 類(lèi)藥物治療的患者需停用36 h 后開(kāi)始服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦，既往應(yīng)用ARB 類(lèi)藥物患者停用后直接改為沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療。連續(xù)治療12 周。對(duì)照組采取曲美他嗪治療，用藥方法同觀察組。同時(shí)根據(jù)患者個(gè)體情況予以適宜ACEI/ARB 類(lèi)藥物，并根據(jù)血壓、心率耐受情況自初始小劑量逐漸增加至最大耐受劑量維持治療。

1.2.2 療效評(píng)估 根據(jù)患者左心室功能心功能改善情況，評(píng)估兩組患者治療12 周后總有效率。顯效：患者心功能復(fù)查結(jié)果顯示左心室功能明顯改善，心功能分級(jí)提升2 級(jí)；有效：左心室功能有所改善，心功能分級(jí)提升1 級(jí)；無(wú)效：左心室功能提升不足1 級(jí)?？傆行?（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.2.3 超聲心動(dòng)圖檢查 采用美國(guó)Philips 彩色多普勒超聲診斷儀，分別于兩組患者治療前、治療12周后以Simpson 法進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查。均取左側(cè)臥位，連接同步心電圖，將超聲探頭置于心尖區(qū)，先行常規(guī)二維超聲心動(dòng)圖檢查，調(diào)整探頭方向、患者體位和儀器參數(shù)，啟動(dòng)全容積模式，對(duì)平面圖進(jìn)行調(diào)整，顯示心外膜和心內(nèi)膜的輪廓，在心電信號(hào)觸發(fā)下，連續(xù)采集4 個(gè)心動(dòng)周期的15°×60°的窄角立體圖像并儲(chǔ)存。使用自帶軟件對(duì)三維圖像進(jìn)行分析處理，啟動(dòng)分段分析功能，系統(tǒng)自動(dòng)計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、每搏量（stroke volume，SV）、左心室收縮末期容量（left ventricular end-systolic volume，LVESV）、左心室舒張末期容量（left ventricular end-diastolic volume，LVEDV）。計(jì)算公式為：SV=LVEDV-LVESV；LVEF=SV/LVEDV。

1.2.4 心電圖檢查 采用美國(guó)DMS 公司24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查儀，分別于兩組患者治療前、治療12 周后行心電圖檢查，比較心率變異性（heart rate variablity，HRV）指標(biāo)。測(cè)定參數(shù)包括24 h 正常竇性心搏間期的標(biāo)準(zhǔn)差（stand-ard deviation of normal number of intervals，SDNN）、24 h 內(nèi)連續(xù)5 min 節(jié)段平均RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation of the averages of normal number of intervals，SDANN）、相鄰正常竇性心搏間期之差的平方根值（root mean square values of the standard deviation between adjacent normal number of intervals，rMSSD）、相鄰心搏RR 間期＞50 ms 的百分率（percent of NN50 in the total number of N-N intervals，PNN50）。

1.2.5 肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能（flow mediated dilatation，F(xiàn)MD）和頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）檢測(cè) 采用美國(guó)Philips彩色多普勒超聲診斷儀，分別于兩組患者治療前、治療12 周檢測(cè)FMD 和CIMT。要求晨起空腹未服藥狀態(tài)下，檢查前須停服血管活性藥物24 h 以上?；颊哒菩南蛏?，左上肢外展約15°，分別測(cè)定3 個(gè)心動(dòng)周期取平均值作為基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑，并于袖帶充氣加壓、放氣后90 s 重復(fù)測(cè)量反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑。肱動(dòng)脈FMD=（反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑-基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑）/基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑×100%。CIMT 為頸動(dòng)脈壁內(nèi)膜、中膜厚度之和，選擇左右兩側(cè)頸動(dòng)脈近、中及遠(yuǎn)端3 個(gè)長(zhǎng)1 cm 動(dòng)脈管腔，取雙側(cè)平均值作為CIMT 最終測(cè)量值。

1.2.6 心臟損傷指標(biāo)檢測(cè) 采用深圳邁瑞B(yǎng)S220型全自動(dòng)生化分析儀，以電化學(xué)發(fā)光免疫法，檢測(cè)兩組患者治療前、治療12 周心臟損傷指標(biāo)。采集清晨空腹外周靜脈血約4 mL，分離血漿后測(cè)定N 末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT- pro-BNP）水平，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、心型脂肪酸結(jié)合蛋白（heart-shaped fatty acid binding protein，HFABP）水平。

1.2.7 隨訪(fǎng) 分別于治療后6 個(gè)月隨訪(fǎng)兩組患者，統(tǒng)計(jì)主要不良心血管事件（major adverse cardiac event，MACE）發(fā)生情況，包括惡性心律失常、心衰再入院、心源性休克、急性心肌梗死、心源性死亡，計(jì)算并比較總發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療療效比較 觀察組顯效18 例，有效29 例，無(wú)效5 例。對(duì)照組顯效13 例，有效26例，無(wú)效13 例。觀察組總有效率90.38%（47/52），高于對(duì)照組的75.00%（39/52），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.300，P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后左心室重構(gòu)指標(biāo)比較 兩組患者治療前LVEF、SV、LVESV、LVEDV 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療12 周后，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。觀察組治療12 周后，LVEF、SV高于對(duì)照組，LVESV、LVEDV 低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后左心室重構(gòu)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后HRV 指標(biāo)比較 兩組患者治療前SDANN、rMSSD、SDNN、PNN50 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.01）。治療12 周后，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。觀察組治療12 周后SDANN、rMSSD、SDNN、PNN50%均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后HRV 指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后肱動(dòng)脈FMD、CIMT 比較治療前兩組患者肱動(dòng)脈FMD、CIMT 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療12 周后，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。觀察組治療12 周后肱動(dòng)脈FMD、CIMT均優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療治療前后肱動(dòng)脈FMD、CIMT 比較

2.5 兩組患者治療前后心臟損傷指標(biāo)比較 兩組患者患者治療前血漿H-FABP、NT-proBNP、cTnI 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。治療12 周后，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01）。觀察組治療12 周后血漿H-FABP、NT-proBNP、cTnI 均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.01），見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后心臟損傷指標(biāo)比較

2.6 兩組患者M(jìn)ACE 發(fā)生率比較 隨訪(fǎng)6 個(gè)月，無(wú)一例病例失訪(fǎng)。觀察組MACE 發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 兩組MACE 發(fā)生率比較[例（%）]

3 討論

缺血性心肌病患者心肌細(xì)胞組織可因缺血缺氧發(fā)生營(yíng)養(yǎng)障礙、萎縮等，引起心臟擴(kuò)大、心律失常等[9]，且患者多伴有心絞痛、心肌梗死病史，導(dǎo)致心臟進(jìn)行性擴(kuò)張，進(jìn)而發(fā)展為難治性、頑固性心衰[10]，亟需實(shí)施科學(xué)有效治療，控制病情進(jìn)展。

相關(guān)病理學(xué)研究指出，心肌細(xì)胞長(zhǎng)期處于缺血狀態(tài)可導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)加重，導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)長(zhǎng)期慢性激活，進(jìn)而引起血管重構(gòu)，加重心肌細(xì)胞缺血缺氧，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致心室重構(gòu)、心臟功能異常[11-12]。本研究將阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)作為重點(diǎn)，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦、曲美他嗪聯(lián)合方案對(duì)缺血性心肌病患者實(shí)施治療。其中曲美他嗪屬抗心肌缺血藥物，可保護(hù)心肌細(xì)胞在缺血缺氧條件下進(jìn)行能量代謝，有效抑制高耗氧量游離脂肪酸氧化作用，增加能量代謝轉(zhuǎn)化，阻止細(xì)胞內(nèi)ATP 在有限氧供給條件下降低，維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，其對(duì)缺血性心肌病的改善作用尚可，但仍未達(dá)到理想水平[13-14]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦是以超分子技術(shù)將ARB、腦啡肽酶抑制劑兩部分結(jié)合而成的鈉鹽復(fù)合物，其可替代ACEI/ARB 類(lèi)藥物治療可發(fā)揮雙靶點(diǎn)多系統(tǒng)調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)，通過(guò)降低腦啡肽酶活性上調(diào)血漿內(nèi)皮素、活性NO 表達(dá)[15]，此外，沙庫(kù)巴曲、纈沙坦兩種組分還可發(fā)揮協(xié)同作用，拮抗血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體AT1 結(jié)合，舒張血管，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，對(duì)心血管發(fā)揮良好保護(hù)作用，調(diào)節(jié)血管順應(yīng)性，延緩缺血心肌纖維化進(jìn)程[16]。本研究結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)采用沙庫(kù)巴曲纈沙坦、曲美他嗪聯(lián)合方案治療缺血性心肌病臨床療效顯著，可有效提升患者LVEF 及SV，抑制心室擴(kuò)大，同時(shí)降低患者治療后MACE 風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的應(yīng)用可使缺血性心肌病患者左心室重構(gòu)得到有效逆轉(zhuǎn)，進(jìn)而提高臨床療效，改善患者預(yù)后。

除左心室重構(gòu)外，缺血性心肌病患者還伴有一定程度心肌細(xì)胞電生理異常，主要表現(xiàn)為HRV 降低，與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過(guò)度激活，自主神經(jīng)功能紊亂有關(guān)，是預(yù)測(cè)患者心功能惡化、MACE 風(fēng)險(xiǎn)的重要危險(xiǎn)因素[17]。此外，血管內(nèi)皮功能、粥樣硬化程度亦是評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)的重要指標(biāo)，其中肱動(dòng)脈FMD 可有效反映冠脈內(nèi)皮功能狀態(tài)，具有無(wú)創(chuàng)、可重復(fù)、準(zhǔn)確性高等特點(diǎn)，且與動(dòng)脈粥樣硬化程度呈負(fù)相關(guān)[18]；而CIMT 可直觀反映冠脈粥樣硬化程度，其水平升高可明顯增加MACE 風(fēng)險(xiǎn)[19]。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活還可使心肌細(xì)胞持續(xù)性損傷，刺激H-FABP、NT-proBNP、cTnI 等多種因子合成與分泌，引起機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致心室重構(gòu)，加重患者病情[20-21]。本研究結(jié)果中，治療12 周后，觀察組肱動(dòng)脈FMD、CIMT 水平均優(yōu)于對(duì)照組。冠脈粥樣硬化是缺血性心肌病主要病理生理學(xué)基礎(chǔ)，且與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂密切相關(guān)，血管緊張素Ⅱ、利鈉肽代謝失衡可在其中發(fā)揮重要作用[22]。而沙庫(kù)巴曲纈沙坦可有效抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，減少利鈉肽降解，進(jìn)而使冠脈粥樣硬化、內(nèi)皮細(xì)胞功能均得到有效改善，達(dá)到逆轉(zhuǎn)血管壁結(jié)構(gòu)、功能作用。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組治療方案還可顯著提升缺血性心肌病患者HRV 各參數(shù)水平，同時(shí)下調(diào)血漿H-FABP、NT-proBNP、cTnI 表達(dá)。由此分析，沙庫(kù)巴曲纈沙坦可作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及利鈉肽系統(tǒng)，通過(guò)降低神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、抑制心肌細(xì)胞損傷等對(duì)缺血性心肌病患者發(fā)揮多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)治療作用，進(jìn)而提升整體治療效果，改善患者預(yù)后。

綜上可知，在基礎(chǔ)治療的同時(shí)聯(lián)用沙庫(kù)巴曲纈沙坦、曲美他嗪的治療方案可通過(guò)抑制左心室重構(gòu)、緩解冠脈粥樣硬化、改善血管內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞電生理狀態(tài)、減輕心臟損傷等多途徑對(duì)缺血性心肌病患者發(fā)揮良好治療作用，進(jìn)而提升臨床療效，降低患者M(jìn)ACE 風(fēng)險(xiǎn)，整體治療效果理想，對(duì)患者生命健康維護(hù)具有積極作用，值得臨床參考應(yīng)用。