藥用動物資源學(xué)與動物藥學(xué)科建設(shè)發(fā)展現(xiàn)狀及展望

段金廒,宿樹蘭,劉睿,郭盛,趙明,曹鵬,吳啟南

(南京中醫(yī)藥大學(xué)/江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心/國家中醫(yī)藥管理局中藥資源循環(huán)利用重點研究室,江蘇 南京 210023)

藥用動物是中藥資源體系的重要組成部分,占全部中藥資源的12.35%[1],因其獨特療效而有著悠久的應(yīng)用歷史,為民族醫(yī)藥健康與發(fā)展做出重要貢獻(xiàn)[2]。早在公元1～2世紀(jì)形成的中醫(yī)經(jīng)典著作《黃帝內(nèi)經(jīng)》和《傷寒論》中即有使用膽汁、牡蠣、水蛭、虻蟲等遣方用藥的記載?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》收載有鹿茸、牛黃、阿膠等67種藥用動物,之后歷代多有補充,《新修本草》收載藥用動物143種,《本草綱目》收載的藥用動物達(dá)到461種,而《中華本草》收載藥用動物1 051種?？梢?我國藥用動物受到歷代醫(yī)藥學(xué)家的重視,并在臨床應(yīng)用實踐中不斷發(fā)展和進(jìn)步。藥用動物具有活性強、療效顯著等特色和優(yōu)勢,但與植物藥研究相比,其現(xiàn)代研究尚較薄弱,值得深入揭示其科學(xué)內(nèi)涵和推動其合理利用與開發(fā)。

藥用動物資源學(xué)作為中藥資源學(xué)的分支學(xué)科,尚處于發(fā)展階段,亟需加強建設(shè)力度,不斷完善學(xué)科體系。動物類中藥領(lǐng)域的科學(xué)研究主要涉及藥用動物資源調(diào)查、藥用動物規(guī)范化養(yǎng)殖及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系、動物研究資源利用與保護(hù)、珍稀瀕危藥用動物新資源尋找與替代等方面。本文在以往研究的歸納整理分析基礎(chǔ)上,提出動物類中藥進(jìn)一步研究與開發(fā)方向,以期為動物類中藥資源領(lǐng)域的學(xué)科建設(shè)、人才培養(yǎng)、科學(xué)研究、社會服務(wù)及產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供借鑒,為我國動物類中藥事業(yè)和產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展提供支撐。

1 藥用動物資源學(xué)科建設(shè)與人才培養(yǎng)

1.1 學(xué)科建設(shè)與發(fā)展

動物資源學(xué)(Animal resource science)是生物資源學(xué)的重要組成部分,在資源科學(xué)中占有一定地位。從傳統(tǒng)生物學(xué)學(xué)科體系來看,動物資源學(xué)應(yīng)作為生物學(xué)一級學(xué)科、動物學(xué)二級學(xué)科下的一個分支學(xué)科。動物資源學(xué)主要是從資源的角度對動物的物種分類、地理分布、種群數(shù)量、形態(tài)及生理特點、保護(hù)與經(jīng)濟利用等方面進(jìn)行研究與闡述,使之服務(wù)于人類的生產(chǎn)與生活需要。許多高校開設(shè)動物資源學(xué)課程,主旨是對地方特有的動物資源進(jìn)行開發(fā)和利用,促進(jìn)地方經(jīng)濟發(fā)展。

藥用動物學(xué)(Pharmaceutical zoology)是中藥學(xué)、藥學(xué)等相關(guān)專業(yè)的專業(yè)基礎(chǔ)課,它以具有醫(yī)療保健作用的動物為研究對象,研究其形態(tài)、構(gòu)造、分類鑒定、開發(fā)利用與保護(hù)的學(xué)科[3]。藥用動物資源學(xué)作為中藥資源學(xué)的分支學(xué)科,尚未形成完整的理論體系。其相關(guān)學(xué)科體系如圖1所示。成都中醫(yī)藥大學(xué)萬德光教授于20世紀(jì)60年代創(chuàng)建了該課程,主編了兩版教材,目前國錦琳教授承擔(dān)了其“十三五”規(guī)劃教材的主編任務(wù),國內(nèi)中醫(yī)、西醫(yī)、綜合性大學(xué)近20所院校開設(shè)了本課程。

長春中醫(yī)藥大學(xué)最早組建動物藥教學(xué)和研究的學(xué)科隊伍[4],1985年被國務(wù)院學(xué)位委員會批準(zhǔn)為中藥動物藥碩士學(xué)位授權(quán)點(國家唯一動物藥學(xué)位點),其藥用動物學(xué)學(xué)科獲批國家中醫(yī)藥管理局重點學(xué)科，建設(shè)有國家藥用動物可持續(xù)發(fā)展點研究室、中藥動物藥三級實驗室。一直以來,秉承創(chuàng)始人鄧明魯教授的學(xué)術(shù)思想,構(gòu)建了基于生態(tài)多樣性理論對藥用動物野生資源與養(yǎng)殖居群技術(shù)、基于COⅠ序列對藥用動物DNA條形碼數(shù)據(jù)庫的擴充技術(shù)。南京中醫(yī)藥大學(xué)段金廒教授團隊亦長期從事動物藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究[5],致力于角類動物藥包括羚羊角資源替代研究[6-9]、牦牛角(骨)新資源開發(fā)研究[10-13]、水牛角物質(zhì)基礎(chǔ)研究[14-16]、麋鹿角新資源研究與開發(fā)[17-20]以及蟾酥[21]、熊膽粉[22]、水蛭[23]、蠶沙[24-26]等10余種不同類型動物藥的研究與開發(fā)，并于2022年獲批江蘇省動物類中藥與功能肽國際合作聯(lián)合實驗室。

吳皓教授團隊圍繞江蘇低值貝類動物藥資源開展全值化、高值化綜合利用,將貝肉、貝殼、下角料全值化利用,實施高值化產(chǎn)品開發(fā),形成包括飼料添加劑、即食食品、功能保健食品、生物功能材料等在內(nèi)的多種產(chǎn)品。實現(xiàn)動物類中藥產(chǎn)品創(chuàng)制的同時,突破一系列關(guān)鍵技術(shù),促進(jìn)江蘇特色貝類動物藥資源健康可持續(xù)發(fā)展,為貝類動物藥資源開發(fā)利用提供示范,先后主持包括“國家海洋公益性行業(yè)專項”“國家863海洋中藥成藥性研究”“南珠貝軟體健康產(chǎn)品的研究與開發(fā)”等國家級、省部級項目,將貝類資源綜合利用模式形成推廣示范。貝類資源綜合利用研究獲江蘇省科學(xué)技術(shù)二等獎。

曹鵬教授多年從事動物藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與研究,利用電生理技術(shù)、靶向蛋白組技術(shù)首次明確全蝎鎮(zhèn)痛的關(guān)鍵藥效物質(zhì)和靶點,為全面解析全蝎通絡(luò)止痛的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵提供依據(jù);利用全蝎、蜈蚣開發(fā)出治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的院內(nèi)制劑臨床療效，顯著并進(jìn)一步明確其分子機制。先后主持包括“動物藥多肽物質(zhì)基礎(chǔ)與功能”“蝎毒素多肽BmK AGAP的鎮(zhèn)痛活性中心鑒定及與鈉通道相互作用研究”“名貴珍稀動物藥全蝎、蟾酥及混偽品鑒定技術(shù)及規(guī)范應(yīng)用研究”“動物藥多肽與膜受體研究創(chuàng)新能力建設(shè)”等國家級及省部級動物類中藥研究項目。

目前已出版的相關(guān)專著包括《中國動物藥》《中國動物藥資源》《藥用動物學(xué)》《中國藥用動物志》《中國藥用動物DNA條形碼研究》《中國動物藥志》《動物活性成分化學(xué)》《中國動物藥現(xiàn)代研究》等,雖已取得一定進(jìn)展,但仍需進(jìn)一步加強與提升研究水平。

1.2 課程建設(shè)與教學(xué)改革

近年來,對于動物類中藥資源學(xué)科建設(shè)和人才培養(yǎng)體系均有一定的新進(jìn)展,例如,優(yōu)化《藥用動物養(yǎng)殖學(xué)》教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)體系,開展立體化教材建設(shè),編著出版《藥用動物養(yǎng)殖學(xué)》特色教材,以動態(tài)教材和電子教材建設(shè)為重點,借助網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺,建設(shè)立體化教材[27]。建設(shè)《藥用動物養(yǎng)殖學(xué)》課程網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺,改變學(xué)生認(rèn)知方式,提高學(xué)習(xí)效率,拓展學(xué)習(xí)資源,推動精品課程建設(shè)與發(fā)展完善[28]?！端幱脛游飳W(xué)》實驗教學(xué)改革提出[29],運用動物標(biāo)本直觀教學(xué),增加實驗教學(xué)生動性和改革考核方式的措施,培養(yǎng)學(xué)生動手能力和實踐創(chuàng)新能力。

盡管一些高校已開展動物資源學(xué)教學(xué),但尚缺少統(tǒng)一的教材與教學(xué)大綱,部分高校根據(jù)《動物學(xué)》《生物資源學(xué)》《資源昆蟲學(xué)》《藥用動物學(xué)》等教材進(jìn)行課程與教學(xué)體系建設(shè),確定教學(xué)內(nèi)容。一些地方特色動物資源的分布、經(jīng)濟價值、人工馴養(yǎng)等方面是課程設(shè)置與教學(xué)的重點。

2 動物類中藥資源科學(xué)研究進(jìn)展

2.1 動物類中藥資源調(diào)查研究

自2011年啟動全國第四次中藥資源普查試點工作以來[30],至2020年底中藥資源調(diào)查已累計啟動31個省近2 800個縣開展中藥資源調(diào)查,獲取了200多萬條調(diào)查記錄,匯總了1.3萬余種中藥資源的種類和分布等信息,發(fā)現(xiàn)新物種79種,其中60%以上的物種具有潛在的藥用價值。對于動物藥資源的普查也有相關(guān)省域報道,通過對甘肅隴南市藥用動物的調(diào)查發(fā)現(xiàn)[31],有野生藥用動物50目101科141屬184種,其中無脊椎動物25目52科60屬82種,脊椎動物25目49科81屬102種。天水市有野生藥用動物48目95科129屬170種,其中無脊椎動物23目50科59屬80種,脊椎動物25目45科70屬90種[32]。藥用動物養(yǎng)殖主要以大鯢、林麝、梅花鹿、毛驢和野豬為主。

廣西共記錄到藥用兩棲爬行及鳥類共376種,分別隸屬于3綱24目77科。其中森林生境有18目56科194種;森林、農(nóng)耕區(qū)生態(tài)交錯帶生境有15目43科143種;農(nóng)耕區(qū)生境有14目38科91種;喀斯特地區(qū)有17目47科148種;濕地水域生境有15目41科148種[33]。平?jīng)鲫P(guān)山林區(qū)有野生國家、地方級保護(hù)和其他野生動物70余種,其中藥用動物中被《中國藥用動物志》收錄的有10種,《甘肅脊椎動物志》收錄的有7種,按其藥用功效可分為4類。遼寧省藥用兩棲動物資源豐富,多達(dá)11種[34]，占該省所有兩棲動物的68.7%,其中東北小鯢、中華蟾蜍、東北林蛙和黑斑蛙分布廣泛、種群數(shù)量大,東北林蛙已成為該省主要野生動物產(chǎn)業(yè)。

2.2 動物類中藥資源規(guī)范化養(yǎng)殖及標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)

2.2.1 藥用動物馴化養(yǎng)殖模式研究進(jìn)展 藥用動物人工養(yǎng)殖方面,不僅養(yǎng)殖梅花鹿與馬鹿生產(chǎn)鹿茸、養(yǎng)熊引流取膽汁生產(chǎn)熊膽粉、人工培植牛黃、養(yǎng)麝活體取香等已實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，蜈蚣、蟾蜍、水蛭、地鱉蟲、地龍等藥用動物的人工馴化養(yǎng)殖也逐步滿足臨床和中藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的需求。張輝課題組[35-43]系統(tǒng)梳理了《中國藥典》2020年版收錄的環(huán)節(jié)動物門、軟體動物們、版唇足綱和蛛形綱、昆蟲綱、兩棲綱、爬行綱、硬骨魚綱與鳥綱、哺乳綱藥用動物的養(yǎng)殖情況,為藥用動物資源可持續(xù)利用和保護(hù)管理提供了科學(xué)依據(jù)。

2.2.2 動物類中藥材質(zhì)量控制現(xiàn)狀 由于動物藥自身化學(xué)組成的復(fù)雜性和特殊性，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)大多不清楚，現(xiàn)行動物藥質(zhì)量評價與控制的模式大多采用指標(biāo)性成分定性檢測與定量測定，但這些指標(biāo)性成分大多不具有專屬性，也不一定是有效成分，其譜效關(guān)系、量效關(guān)系、毒效關(guān)系目前尚不明確，導(dǎo)致目前動物類藥材及其制劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平總體偏低。

隨著科學(xué)技術(shù)進(jìn)步和科學(xué)研究的不斷深入，現(xiàn)代分析技術(shù)、生物技術(shù)的不斷融和與創(chuàng)新，動物藥研究也不斷深入。有學(xué)者提出[44]“基于品種-質(zhì)量-藥效相關(guān)性的中藥動物藥品質(zhì)觀”，并提出建立中藥動物藥品質(zhì)評價與保證體系。針對動物藥研究存在的化學(xué)成分、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、毒性物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，動物藥質(zhì)量控制體系不健全等關(guān)鍵問題，構(gòu)建“基于轉(zhuǎn)錄組學(xué)-蛋白質(zhì)組學(xué)-多肽組學(xué)”整合關(guān)聯(lián)分析策略的動物藥蛋白多肽類成分研究思路及方法,為動物藥蛋白多肽類成分的分析鑒定提供技術(shù)支持[45]。

隨著新技術(shù)如生物芯片技術(shù),組學(xué)生物標(biāo)志物,高內(nèi)涵分析技術(shù)以及生物自顯影技術(shù)等逐漸被應(yīng)用到動物藥的生物評價中,有學(xué)者將生物評價方法引入動物藥質(zhì)量控制和評價體系[46],通過選擇合理的指標(biāo),盡可能多地反映其“功能主治”,以彌補目前動物藥質(zhì)量控制的缺陷。并運用微量量熱技術(shù)結(jié)合化學(xué)計量學(xué)[47],研究名貴角類動物藥(鹿茸、鹿角、羚羊角)對大腸桿菌生長代謝的干預(yù)作用,以熱譜曲線相似性表征生物活性譜(定性),以生物熱動力學(xué)特征參數(shù)表征生物效價值(定量),可實現(xiàn)定性定量評價不同角類動物藥的生物活性評價。

將“Label Free定量多肽組-數(shù)學(xué)集合-生物信息學(xué)”整合,發(fā)現(xiàn)系列動物藥專屬肽或特征肽,可用來區(qū)分不同來源的動物藥(如鹿膠、阿膠、黃明膠等),區(qū)分近緣物種動物藥(如水牛角、牦牛角、黃牛角),或區(qū)分相同物種不同部位(鹿角、鹿皮),建立動物藥質(zhì)量控制新模式[48]。Totality-of-the-evidence(TOE)具有“證據(jù)鏈完備性”的特點,是美國FDA《工業(yè)界植物藥研發(fā)指南》推薦用于活性物質(zhì)不清晰的植物藥的質(zhì)控思路[49],強調(diào)明確大類成分組成和從源頭基原品種、采收加工到成品等過程的全成分質(zhì)控,適合用于當(dāng)前動物藥的質(zhì)量控制，并已應(yīng)用于動物藥蟾酥質(zhì)量控制的研究。張輝課題組提出了肽鍵熱振蕩理論[50],認(rèn)為動物類中藥中的蛋白質(zhì)在熱加工過程中,經(jīng)過肽鍵的熱振蕩作用,導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)發(fā)生不同程度的改變,產(chǎn)生更多的活性肽,生理活性發(fā)生相應(yīng)的變化；并以蟲類、膠類、角類、貝殼類4類動物藥為代表,對其活性寡肽進(jìn)行系統(tǒng)研究,確定了<1 kDa或1～3 kDa的小分子寡肽組分為動物藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。尚有建立動物藥中重金屬及有害元素殘留量的測定方法[51],為相關(guān)品種重金屬及有害元素的風(fēng)險評估、標(biāo)準(zhǔn)完善和質(zhì)量監(jiān)督提供依據(jù)。

2.3 珍稀瀕危動物藥資源的替代研究

資源匱乏或政策性限制,極大制約了具有獨特療效動物類中藥的開發(fā)與利用,影響了寶貴中藥資源醫(yī)療健康價值的實現(xiàn)。由此珍稀瀕危動物藥資源替代研究越來越受到關(guān)注和重視,而馴化養(yǎng)殖和類效物質(zhì)替代是解決動物藥資源供給的有效策略,也是解決野生動物資源保護(hù)和用藥需求矛盾的根本途徑,成為解決瀕危動物保護(hù)與臨床需求之間矛盾的首要選擇[52]。目前主要基于藥理功效類同、親緣關(guān)系相近、人工養(yǎng)殖和人工合成等思路和途徑尋找和開發(fā)瀕危動物藥材的替代資源[53]。如以水牛角取代犀角、狗骨取代虎骨、開發(fā)山羊角和藏羚羊角以彌補羚羊角資源短缺、培植靈貓香替代麝香,人工麝香替代天然麝香等成功研發(fā)案例,一定程度上解決了瀕危動物短缺的現(xiàn)狀,但仍存在著諸多技術(shù)難題,替代品行業(yè)內(nèi)不完全認(rèn)可等問題。

段金廒課題組[8-19]10余年來圍繞珍稀角類動物藥資源替代開展研究,獲得多項國家級、省部級項目支持,提出基于蛋白質(zhì)組、肽組及肽類成分釋放規(guī)律等多層次比較評價的動物藥替代資源。通過蛋白質(zhì)功能及相對含量輪廓描述的相似性比較,可發(fā)現(xiàn)潛在的替代資源,為珍稀動物藥替代資源的篩選提供了重要線索與理論依據(jù)。

3 展望未來

3.1 藥用動物資源學(xué)學(xué)科體系亟待建設(shè)與完善

目前藥用動物資源學(xué)、動物藥學(xué)科尚未形成理論體系,在各相關(guān)高校未設(shè)置藥用動物相關(guān)專業(yè),僅少數(shù)中醫(yī)藥、農(nóng)林高校的中藥學(xué)專業(yè)設(shè)置有《藥用動物學(xué)》《藥用動物養(yǎng)殖學(xué)》課程。因此,亟需加強藥用動物學(xué)學(xué)科理論研究、科學(xué)研究以及人才培養(yǎng)等各方面建設(shè)力度,不斷完善積累,以期將該學(xué)科建設(shè)成為新的學(xué)科增長點。

3.2 動物類中藥資源特色及優(yōu)勢資源價值亟待挖掘

動物類中藥是我國中醫(yī)藥體系的重要組成部分,由于其臨床療效顯著,為歷代醫(yī)藥學(xué)家推崇,為民族健康與發(fā)展做出了獨特貢獻(xiàn)。但其獨特性及優(yōu)勢醫(yī)療價值有待進(jìn)一步考證與挖掘[54]。因此要基于動物類中藥古今文獻(xiàn)信息,考證其應(yīng)用演化過程,整理歸納歷代醫(yī)家相關(guān)理論闡述和臨床實踐經(jīng)驗,明確動物類中藥的功效特點、適用病證、使用劑量、用法特點、不良反應(yīng)以及藥物配伍等內(nèi)容,發(fā)現(xiàn)其獨特功效及其特征數(shù)據(jù)。同時,以動物類中藥臨床應(yīng)用配伍特點為研究基礎(chǔ),發(fā)現(xiàn)動物類中藥應(yīng)用的劑量比例關(guān)系,藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮屬性間的關(guān)聯(lián)關(guān)系、不良反應(yīng)特點等,從而明確動物類中藥的獨特功效及其特殊屬性,形成動物類中藥用藥理論與規(guī)律,為實驗研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。

3.3 動物類中藥獨特的功效物質(zhì)研究及產(chǎn)品創(chuàng)制亟待加強

動物類中藥常富含與生命活動密切相關(guān)的蛋白質(zhì)、多肽、酶等大分子類物質(zhì),是其關(guān)鍵功效物質(zhì)基礎(chǔ)所在。如蛇毒中蛋白質(zhì)、肽類含量為90%,蜈蚣中蛋白質(zhì)含量為60%～70%等。近年來,各種動物源生物活性蛋白質(zhì)和肽類物質(zhì)相繼被揭示,包括各種抗菌肽、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制肽、抗血栓肽、抗腫瘤肽等[55]。因此,運用現(xiàn)代化學(xué)、生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段,表征動物類中藥的獨特功效,闡釋其獨特功效相關(guān)聯(lián)的功能物質(zhì)結(jié)構(gòu)與功效,揭示動物類中藥醫(yī)療價值的科學(xué)內(nèi)涵,對于提升動物類中藥研究水平具有重要意義?；趧游镱愔兴幣R床應(yīng)用特點及功能肽的功效取向,針對性地選擇功能肽,如毒素類功能肽、分泌物類功能肽、角類功能肽、膠原類功能肽等,按照產(chǎn)品創(chuàng)制的國家規(guī)范與要求,開發(fā)形成功能肽產(chǎn)品應(yīng)用于化妝品、食品、生物材料等多領(lǐng)域,以滿足行業(yè)需求,服務(wù)于大健康產(chǎn)業(yè)。

3.4 珍稀瀕危動物類中藥資源保護(hù)與替代研究亟待加強

由于野生動物藥材資源數(shù)量減少和動物權(quán)利運動的發(fā)展,動物藥材資源的開發(fā)與利用在中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中遭遇生產(chǎn)實踐與倫理理論的雙重困境。為了解決動物保護(hù)與動物資源利用之間的矛盾,以人工制品為主的替代策略越來越受到關(guān)注與重視。尤其是生物技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步,為動物類中藥資源的尋找提供了技術(shù)支撐[56]。

功能肽作為動物類中藥的功效物質(zhì)組成部分,已采用多種生物技術(shù)進(jìn)行研究,基于生物合成或化學(xué)合成的途徑實現(xiàn)功能肽類物質(zhì)的高效合成,成為珍稀瀕危動物類中藥資源問題的解決途徑之一。圍繞重點動物類中藥品種,建立珍稀瀕危動物藥替代資源發(fā)現(xiàn)及類效品研究思路與技術(shù)體系,構(gòu)建利用前沿生物技術(shù)與多組學(xué)檢測結(jié)合的手段揭示其科學(xué)內(nèi)涵、提高其品質(zhì),成為保護(hù)珍稀瀕危動物和解決瀕危動物藥材短缺問題的重要途徑,可為有效緩解資源匱乏或政策性限制困境提供重要支撐。