杭州市19例新型冠狀病毒Omicron變異株感染兒童的臨床特征

祁正紅 貝澤鋒 滕淑 王華平 李雯 趙仕勇 劉壽榮

（1.杭州市兒童醫(yī)院感染科，浙江杭州 310014；2.杭州市西溪醫(yī)院兒科，浙江杭州 310023；3.杭州市西溪醫(yī)院感染科，浙江杭州 310023）

2019 年12 月以來，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）已在全球肆虐2 年多了，累計(jì)造成全球4 億多人感染，590 多萬人死亡［1］。同時(shí)，該病的主要病原體——新型冠狀病毒也在不斷進(jìn)化和變異，產(chǎn)生了多種變異株，如Alpha、Beta、Gamma、Delta 和Omicron［2］。2021 年11 月24 日，南非首次向世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）報(bào)告了Omicron（B.1.1.529）變異株［3］，并迅速傳播全球，是目前全球流行的主要變異株［4］。2021年12月14日，天津市報(bào)告了1 例Omicron 變異株感染的境外輸入病例［5］。2022 年1 月26 日杭州通報(bào)新增1 例COVID-19 病例［6］，經(jīng)浙江省疾病預(yù)防與控制中心基因測(cè)序顯示為Omicron 變異株（B.1.1 分支）［7］。在此次杭州疫情中共發(fā)現(xiàn)19例兒童COVID-19病例。本研究分析總結(jié)了這19例兒童Omicron感染病例的臨床特征，旨在為今后更好地診治該疾病提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

以2022年1月28日至3月3日杭州市西溪醫(yī)院隔離病區(qū)收治的確診為新型冠狀病毒Omicron變異株感染的COVID-19兒童19例作為研究對(duì)象。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)制定的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》［8］的診斷依據(jù)進(jìn)行診斷。

1.2.1 疑似病例 有下述流行病學(xué)史中的任何1條，且符合臨床表現(xiàn)中任意2條。無明確流行病學(xué)史的，符合臨床表現(xiàn)中的3條；或符合臨床表現(xiàn)中任意2條，同時(shí)新型冠狀病毒特異性IgM抗體陽性（近期接種過新型冠狀病毒疫苗者不作為參考指標(biāo)）。

（1）流行病學(xué)史：①發(fā)病前14 d 內(nèi)有病例報(bào)告社區(qū)的旅行史或居住史；②發(fā)病前14 d 內(nèi)與新型冠狀病毒感染的患者和無癥狀感染者有接觸史；③發(fā)病前14 d 內(nèi)曾接觸過來自有病例報(bào)告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；④聚集性發(fā)?。?4 d內(nèi)在小范圍，如家庭、辦公室、學(xué)校班級(jí)等場(chǎng)所，出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和/或呼吸道癥狀的病例）。

（2）臨床表現(xiàn)：①發(fā)熱和/或呼吸道癥狀等COVID-19相關(guān)臨床表現(xiàn)；②具有上述COVID-19影像學(xué)特征；③發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少。

1.2.2 確診病例 疑似病例具備以下病原學(xué)或血清學(xué)證據(jù)之一者：（1）新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陽性；（2）未接種新型冠狀病毒疫苗者新型冠狀病毒特異性IgM抗體和IgG抗體均為陽性。

1.3 臨床分型標(biāo)準(zhǔn)

按照《兒童2019 新型冠狀病毒感染的診斷與防治建議（試行第一版）》［9］的病例分型標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病例分型：（1）無癥狀感染：患兒無任何臨床癥狀和體征，胸部影像學(xué)檢查正常，但新型冠狀病毒核酸檢測(cè)為陽性，或者血清特異性抗體陽性，回顧性診斷為新型冠狀病毒感染。（2）輕型：主要有急性上呼吸道感染表現(xiàn)，包括發(fā)熱、乏力、肌痛、咳嗽、咽痛、流涕及噴嚏等癥狀，體格檢查可見咽部充血，肺部無陽性體征。部分患兒可無發(fā)熱，伴或僅有惡心、嘔吐、腹痛及腹瀉等消化道癥狀。（3）普通型：表現(xiàn)為肺炎。常有發(fā)熱和咳嗽，最初多為干咳，后為痰咳，部分可有喘息，但無明顯呼吸急促等缺氧表現(xiàn)，肺部可聞及痰鳴音或干啰音和/或濕啰音。部分患兒無任何臨床癥狀和體征，但胸部CT 發(fā)現(xiàn)有肺部病變，為亞臨床型。（4）重型：早期有發(fā)熱和咳嗽等呼吸道癥狀，可伴腹瀉等消化道癥狀，常在1周左右病情進(jìn)展，出現(xiàn)呼吸困難，有中心性發(fā)紺或者不吸氧情況下脈搏血氧飽和度＜92%等缺氧表現(xiàn)。（5）危重型：患兒可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征或呼吸衰竭，還可出現(xiàn)休克、腦病、心肌損傷或心力衰竭、凝血功能障礙及急性腎損傷等多器官功能障礙，可危及生命。

1.4 資料收集

通過醫(yī)院電子病案系統(tǒng)收集患兒的臨床資料，主要包括：人口學(xué)資料（性別、年齡等）、流行病學(xué)史、基礎(chǔ)疾病史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查資料（血白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、總膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、肌酐、血尿素、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶、血乳酸、C 反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、白細(xì)胞介素-6、降鈣素原、新型冠狀病毒特異性IgM/IgG 抗體、新型冠狀病毒中和抗體、鼻咽拭子新型冠狀病毒核酸）、胸部CT影像結(jié)果、治療與轉(zhuǎn)歸情況。

兒童不同年齡段血常規(guī)和部分血生化指標(biāo)的正常值參照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)在2021年10月1日實(shí)施的衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《兒童血細(xì)胞分析參考區(qū)間》［10］和《兒童臨床常用生化檢驗(yàn)項(xiàng)目參考區(qū)間》［11］。

1.5 體溫測(cè)量方法

使用耳溫槍測(cè)量患兒的體溫，每隔6 h測(cè)1次。當(dāng)耳溫≥37.3℃考慮為發(fā)熱。

1.6 新型冠狀病毒IgM和IgG抗體檢測(cè)方法

使用深圳亞輝龍新型冠狀病毒IgM 抗體、IgG抗體檢測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法），采用iFlash 3000化發(fā)光免疫分析儀（深圳亞輝龍生物科技有限公司）進(jìn)行新型冠狀病毒IgM 和IgG抗體檢測(cè)。具體操作按照試劑盒說明執(zhí)行。結(jié)果判斷：當(dāng)樣本濃度≥10 AU/mL時(shí)，視為有反應(yīng)性（陽性）；當(dāng)樣本濃度＜10 AU/mL時(shí)，視為無反應(yīng)性（陰性）。

1.7 新型冠狀病毒中和抗體檢測(cè)方法

使用深圳亞輝龍新型冠狀病毒中和抗體檢測(cè)試劑盒，采用iFlash 3000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（深圳亞輝龍生物科技有限公司）進(jìn)行新型冠狀病毒中和抗體檢測(cè)。具體操作按照試劑盒說明執(zhí)行。結(jié)果判斷：當(dāng)樣本濃度≥10 AU/mL時(shí)，視為有反應(yīng)性（陽性）；當(dāng)樣本濃度＜10 AU/mL 時(shí)，視為無反應(yīng)性（陰性）。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示。2 組間非正態(tài)分布的計(jì)量資料的比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象的基本情況

19例確診為Omicron變異株感染的患兒中，男性7 例（37%），女性12 例（63%）。年齡范圍為0.5～16.0 歲，中位年齡為2 歲1 個(gè)月，以嬰幼兒（≤3 歲） 多見（10 例，53%）。輕型病例13 例（68%），中位年齡為1.3（0.9，9.8）歲；普通型病例6例（32%），中位年齡為6.4（1.5，9.7）歲。輕型病例和普通型病例2組間年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.966，P=0.334）。未接種新型冠狀病毒疫苗11例（58%），接種者8例（42%，8例均接種2針）；3例（16%）合并基礎(chǔ)疾病，其中合并珠蛋白生成障礙性貧血1例，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥1例，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥1例。

2.2 傳播鏈

19例患兒在發(fā)病前7 d內(nèi)有明確的感染者密切接觸史。19 例均在集中隔離點(diǎn)（政府針對(duì)確診和疑似患者的密切接觸者設(shè)置的集中隔離酒店）發(fā)現(xiàn)；所有病例在接觸新型冠狀病毒感染病例后2～6 d 發(fā)病。感染傳播途徑調(diào)查表明，2 例為婚宴聚集性感染，其中1例后接觸母嬰看護(hù)機(jī)構(gòu)1名工作人員，使其感染新型冠狀病毒；隨后10 名兒童在母嬰看護(hù)機(jī)構(gòu)中接觸該位確診新型冠狀病毒感染的工作人員后，呈聚集性發(fā)病。家庭聚集性發(fā)病6例，涉及3 個(gè)有明確新型冠狀病毒感染成員的家庭；小區(qū)聚集性發(fā)病1例。

2.3 臨床特征

19 例Omicron 變異株感染兒童均有臨床癥狀。最常見的臨床表現(xiàn)為咳嗽（100%） 和發(fā)熱（63%），發(fā)熱最高體溫39.5℃，中位熱程1.3 d；其次為流涕、鼻塞、腹瀉、咽干/咽痛、頭痛、乏力、腹痛；無氣促和呼吸困難、結(jié)膜充血、嗅覺或味覺減退或喪失、肌痛等其他癥狀。見表1。

表1 19例Omicron變異株感染兒童的臨床癥狀

2.4 實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

19例患兒入院后均在病程第1周內(nèi)進(jìn)行了靜脈血血常規(guī)、血生化、C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6、新型冠狀病毒抗體檢測(cè)。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常（84%）及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常（68%）多見。炎癥指標(biāo)升高的患兒比例較低，如3 例（16%）C 反應(yīng)蛋白升高，最高31.79 mg/L；6 例（32%）血清淀粉樣蛋白A 升高，最高68.86 mg/L；2 例（11%）白細(xì)胞介素-6升高，最高15.64 pg/mL。而血小板計(jì)數(shù)、降鈣素原、肝功能指標(biāo)（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、腎功能指標(biāo)（肌酐、尿素）均無明顯異常。見表2。

表2 19例Omicron變異株感染兒童實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

19例患兒在病程第1周檢測(cè)新型冠狀病毒IgM抗體均陰性。接種過新型冠狀病毒疫苗的8例患兒中，在病程第1 周檢測(cè)新型冠狀病毒IgG 抗體及中和抗體均為陽性。未接種新型冠狀病毒疫苗的11例患兒中，只有1例在病程第1周檢測(cè)新型冠狀病毒IgG抗體及中和抗體陽性（表3）。

表3 新型冠狀病毒疫苗接種組與未接種組病程第1周新型冠狀病毒抗體的比較 （例）

4 例患兒（其中2 例患兒接種過新型冠狀病毒疫苗，2 例患兒未接種）在病程第4 周（恢復(fù)期）復(fù)測(cè)新型冠狀病毒抗體，結(jié)果顯示：4例患兒恢復(fù)期的IgG 抗體水平均較急性期升高；3 例患兒恢復(fù)期的中和抗體滴度較急性期升高。見表4。

表4 4例Omicron變異株感染患兒在不同時(shí)期抗體水平的比較 （AU/mL）

2.5 肺部CT影像學(xué)特征

19例患兒入院7 d內(nèi)完成肺部CT檢查，其中6例（32%）胸部CT 有明顯肺炎征象。病灶累及雙肺的3 例，累及左肺的2 例，累及右肺的1 例。肺部病變表現(xiàn)為結(jié)節(jié)影和斑片狀影5 例，磨玻璃影1例。肺部病灶主要位于肺葉中外帶及胸膜下。經(jīng)過治療后復(fù)查，5 例病灶已吸收或基本吸收，1 例較前大致相仿。

2.6 治療與轉(zhuǎn)歸

12例（63%）患兒使用干擾素α（20萬IU/kg，2 次/d）霧化吸入治療，療程5～7 d。1 例普通型患兒因基礎(chǔ)疾病（先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥）繼續(xù)口服氫化可的松和氟化可的松治療，其余患兒均未使用糖皮質(zhì)激素治療。所有患兒均未使用氧療、免疫球蛋白、康復(fù)者血漿、呼吸支持等治療措施，無病情惡化、無入住重癥監(jiān)護(hù)病房病例。19 例患兒的新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間為（21±7）d。所有患兒均達(dá)診療方案的出院標(biāo)準(zhǔn)痊愈出院。

3 討論

南非一項(xiàng)多中心研究［12］顯示，Omicron 變異株流行期間因COVID-19 相關(guān)的住院總?cè)藬?shù)低于前幾波疫情，但1歲及以下兒童和青少年的住院人數(shù)高于大流行期間的任何其他時(shí)間，19 歲以下兒童占比為18%。這提示Omicron 變異株在兒童中的傳播力更高。杭州這波本土疫情共有114 人感染Omicron 變異株［13］，其中兒童19 人，占比16.7%，與上述研究［12］結(jié)果相似。廣州一項(xiàng)關(guān)于兒童Delta變異株感染的研究，顯示兒童占全部住院患者的13.2%［14］。這說明相較于Delta 變異株，兒童可能更易感Omicron變異株。本研究顯示患兒的中位年齡為2歲1個(gè)月，以嬰幼兒多見（53%），這提示嬰幼兒應(yīng)視為兒童Omicron變異株感染疫情防控的重點(diǎn)人群，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)他們的保護(hù)措施。

既往研究顯示兒童感染新型冠狀病毒以家庭聚集和校內(nèi)傳播常見。本研究發(fā)現(xiàn)，53%的患兒為母嬰看護(hù)機(jī)構(gòu)感染的聚集性發(fā)病。這提醒我們，疫情防控應(yīng)結(jié)合本地人群生活方式的實(shí)際情況，對(duì)母嬰看護(hù)中心等嬰幼兒集中場(chǎng)所需要重視和加強(qiáng)疫情防控。

南非的研究顯示，兒童感染Omicron變異株的臨床表現(xiàn)以發(fā)熱（46%）和咳嗽（40%）為主要癥狀［12］。本組病例咳嗽發(fā)生率為100%，發(fā)熱發(fā)生率為63%，明顯高于南非的研究結(jié)果，也高于國(guó)內(nèi)外報(bào)道兒童病例咳嗽發(fā)生率（48%～54%）［15-16］，這可能與本組病例數(shù)偏少，未發(fā)現(xiàn)無癥狀感染患兒有關(guān)。本研究中沒有無癥狀感染兒童，亦無重癥感染兒童。分析其原因可能為：本研究患兒大多是嬰幼兒，活動(dòng)范圍較小，既往無新型冠狀病毒暴露史，當(dāng)機(jī)體初次接觸該病毒時(shí)，病毒快速?gòu)?fù)制，攻擊機(jī)體組織器官，產(chǎn)生免疫炎癥反應(yīng)，從而出現(xiàn)一系列癥狀。另外，本研究中部分患兒已接種新型冠狀病毒疫苗，且感染的患兒多為第2代或第3代感染者，感染病毒的毒力相對(duì)較弱，故無重型患者。

兒童新型冠狀病毒感染病例通常外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，可有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少［17］。本組病例多表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常（84%）及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正常（68%），部分患兒有白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（16%）或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（32%），與上述研究［17］一致。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，是淋巴系統(tǒng)幾乎所有免疫功能的主要執(zhí)行者，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可作為COVID-19 患者疾病嚴(yán)重程度和疾病進(jìn)展的預(yù)測(cè)因子［18］。本組所有淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低病例在1 周后復(fù)查血常規(guī)均顯示淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)至正常范圍。C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、降鈣素原、白細(xì)胞介素-6 作為炎癥指標(biāo)，在重型、危重型及兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征病例中會(huì)顯著升高［17］。本研究中炎癥指標(biāo)升高的病例數(shù)較少，且升高幅度較小，提示本研究中病例無嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和重型病例。

感染新型冠狀病毒后，能否快速產(chǎn)生特異性抗體及抗體滴度高低是預(yù)測(cè)病情嚴(yán)重程度、生存與否的關(guān)鍵［19］。本研究中，接種過新型冠狀病毒疫苗的感染患兒在病程第1 周快速產(chǎn)生特異性IgG抗體，抗體滴度較高；而未接種疫苗者在病程第1周產(chǎn)生特異性IgG抗體的比例較小。這與岳勇等［20］的研究結(jié)果一致。分析其原因：接種新型冠狀病毒疫苗后，接種者體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生記憶性T細(xì)胞，當(dāng)接觸新型冠狀病毒時(shí)，接種者體內(nèi)的免疫細(xì)胞會(huì)快速分化并產(chǎn)生特異性抗體以中和病毒。

目前，針對(duì)新型冠狀病毒感染兒童尚無特效抗病毒藥物，干擾素α可降低病毒載量，盡早使用有助于減輕癥狀［17］。本研究12 例選用干擾素α 霧化治療，經(jīng)治療后12 例患兒臨床癥狀均緩解，新型冠狀病毒核酸轉(zhuǎn)陰，痊愈出院。因沒有設(shè)立對(duì)照組，其臨床療效尚待進(jìn)一步論證研究。

綜上所述，本研究顯示，兒童新型冠狀病毒Omicron 變異株感染病例以嬰幼兒多見，且多為輕型和普通型病例，臨床出現(xiàn)咳嗽和發(fā)熱的比例高，熱程短，呼吸道癥狀輕，實(shí)驗(yàn)室檢查無特異性指標(biāo)，預(yù)后良好。患兒起病前多有新型冠狀病毒感染者的密切接觸史，除了關(guān)注家庭內(nèi)傳播風(fēng)險(xiǎn)外，還需重視母嬰看護(hù)中心等嬰幼兒集中場(chǎng)所的疫情防控。

本研究是一個(gè)單中心、杭州地區(qū)回顧性病例研究，研究樣本量偏小，具有一些局限性。且Omicron 是一種新的病毒變異株，對(duì)其在兒童人群中的表現(xiàn)認(rèn)識(shí)有限，仍有待進(jìn)一步研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。