晚期早產(chǎn)兒出生后不同時(shí)機(jī)添加維生素D對(duì)其6月齡生長(zhǎng)及發(fā)育的影響*

賀秋紅，陸怡帆，梁素麗，朱艷玲，馬保芹，馬得紅，王 冬

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院白銀市第一人民醫(yī)院新生兒科，甘肅 白銀 730900)

晚期早產(chǎn)兒指出生胎齡34～36+6周的早產(chǎn)兒。雖然大多數(shù)晚期早產(chǎn)兒從外觀形態(tài)和體重評(píng)估接近足月兒，但晚期早產(chǎn)兒各臟器功能和代謝功能發(fā)育相對(duì)于足月兒來(lái)說(shuō)尚處于不完全成熟階段，故發(fā)病率和死亡率仍明顯高于足月兒；在圍生期中容易增加新生兒窒息和新生兒死亡的危險(xiǎn)，在新生兒期容易發(fā)生新生兒敗血癥、呼吸窘迫綜合征、新生兒喂養(yǎng)不耐受、化膿性腦膜炎等并發(fā)癥，在兒童期與青春期中容易出現(xiàn)身長(zhǎng)、體重等體格發(fā)育不良的情況，且在學(xué)齡期學(xué)習(xí)困難，語(yǔ)言發(fā)育、運(yùn)動(dòng)發(fā)育及智能發(fā)育等方面均較健康兒童偏低，在成年后患高血壓、糖尿病、冠心病等疾病的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加。胎兒體內(nèi)維生素D均以25羥維生素D[25(OH)D]的形式通過(guò)胎盤(pán)從孕母獲得，且此轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生在妊娠晚期，因此，與足月新生兒比較，早產(chǎn)兒維生素D缺乏情況更為常見(jiàn)[1]。根據(jù)最新數(shù)據(jù)，全球預(yù)估早產(chǎn)兒發(fā)生率為10.6%，我國(guó)早產(chǎn)兒發(fā)生率為6.9%，占全球早產(chǎn)兒總?cè)藬?shù)的7.8%，居世界第2位[2]。又因晚期早產(chǎn)兒發(fā)病率在早產(chǎn)兒中所占比例較高，故研究晚期早產(chǎn)兒這個(gè)群體維生素D不同時(shí)機(jī)的添加對(duì)其出生后追趕發(fā)育、提高生活質(zhì)量意義重大。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對(duì)象 選取2020年7月至2021年12月本院收住新生兒病房的胎齡34～<37周晚期早產(chǎn)兒120例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)對(duì)照研究方法分為出生后3 d添加維生素D制劑組(3 d組)和出生后1周添加維生素D制劑組(1周組)，每組60例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意(YL-KY-2021-018)，入選患兒家屬均簽署知情同意書(shū)，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的新生兒隨訪時(shí)持母子保健手冊(cè)并記錄隨訪結(jié)果。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)胎齡34～<37周晚期早產(chǎn)兒；(2)住院過(guò)程中同一種類早產(chǎn)兒配方奶粉喂養(yǎng)。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患有壞死性小腸結(jié)腸炎、先天性心臟病、先天性消化道發(fā)育畸形和遺傳代謝性疾病(如先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥、糖原累積癥等)；(2)出生后住院時(shí)間未達(dá)到3 d，家長(zhǎng)要求出院的新生兒；(3)未定期在本院新生兒門(mén)診、兒童保健門(mén)診進(jìn)行隨訪者。

1.1.4評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) (1)以25(OH)D水平為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，血清 25(OH)D<30 nmol/L為維生素D缺乏，30～50 nmol/L為維生素D不足，>50 nmol/L為適宜[3]。(2)以超聲檢查骨密度Z值為評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，Z>-1為健康，-1.5～-1為輕度骨密度不足，-2～<-1.5為中度骨密度不足，<-2為重度骨密度不足[4]。

1.2方法

1.2.1喂養(yǎng)方法 2組早產(chǎn)兒均達(dá)完全腸內(nèi)喂養(yǎng)，純母乳喂養(yǎng)或母乳和配方奶混合喂養(yǎng)的晚期早產(chǎn)兒口服維生素D3800 IU/d；完全配方奶粉喂養(yǎng)的晚期早產(chǎn)兒口服維生素D3400 IU/d。生命體征平穩(wěn)出院。純母乳喂養(yǎng)或母乳和配方奶混合喂養(yǎng)的晚期早產(chǎn)兒矯正月齡3個(gè)月時(shí)口服維生素D3制劑改為400 IU/d，完全配方奶粉喂養(yǎng)的晚期早產(chǎn)兒繼續(xù)口服維生素D3制劑400 IU/d，同時(shí)給予喂養(yǎng)指導(dǎo)。

1.2.2縱向生長(zhǎng)評(píng)估 矯正胎齡36～40周時(shí)采用Fenton 生長(zhǎng)曲線圖評(píng)估早產(chǎn)兒縱向生長(zhǎng)；矯正月齡1～6個(gè)月使用世界衛(wèi)生組織正常兒童生長(zhǎng)曲線圖評(píng)估兒童縱向生長(zhǎng)。

1.2.325(OH)D檢測(cè) 采集2組早產(chǎn)兒出生24 h末梢手指血分離血清，保存于4 ℃冰箱待測(cè)；采用熒光免疫法檢測(cè)25(OH)D水平。

1.2.4超聲骨密度檢測(cè) 測(cè)量部位為兒童左側(cè)脛骨遠(yuǎn)端1/3處，以同年齡、同性別亞洲兒童脛骨超聲波傳播速率的Z值作為判定標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.5資料收集 (1)采用問(wèn)卷形式調(diào)查2組早產(chǎn)兒出生時(shí)一般情況，包括胎齡、出生時(shí)情況(有無(wú)胎膜早破、出生時(shí)羊水情況、有無(wú)臍繞頸)等；(2)測(cè)量2組早產(chǎn)兒出生24 h身高、體重、頭圍情況等。

1.2.6隨訪 (1)出院矯正胎齡40周內(nèi)每半個(gè)月復(fù)診1次，測(cè)量2組早產(chǎn)兒身高、體重、頭圍、指導(dǎo)喂養(yǎng)等，采用 Fenton 生長(zhǎng)曲線進(jìn)行體格評(píng)估，同時(shí)給予喂養(yǎng)指導(dǎo)；(2)矯正胎齡40周時(shí)評(píng)估2組早產(chǎn)兒身高、體重、頭圍、檢測(cè)25(OH)D水平等，此后每個(gè)月復(fù)診1次，采用世界衛(wèi)生組織生長(zhǎng)曲線進(jìn)行體格評(píng)估，至矯正月齡3、6個(gè)月時(shí)采集2組早產(chǎn)兒末梢血檢測(cè)25(OH)D水平，超聲監(jiān)測(cè)骨密度水平。

2 結(jié) 果

2.1一般資料 120例早產(chǎn)兒中男53例，女67例；胎齡：34～34+6周32例，35～35+6周52例，36～36+6周36例；體重：<1.5 kg 6例，1.5～<2.0 kg 24例，2.0～<2.5 kg 56例，≥2.5 kg 34例。胎齡分布情況見(jiàn)圖1。不同胎齡早產(chǎn)兒體重分布情況見(jiàn)圖2。2組早產(chǎn)兒胎齡、體重分布情況表1。

表1 2組早產(chǎn)兒胎齡、體重分布情況(n)

圖1 胎齡分布情況

圖2 不同胎齡早產(chǎn)兒體重分布情況

2.2不同胎齡2組早產(chǎn)兒出生時(shí)、矯正胎齡40周時(shí)生長(zhǎng)情況比較 不同胎齡2組早產(chǎn)兒出生時(shí)、矯正胎齡40周時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍、25(OH)D水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 不同胎齡2組早產(chǎn)兒出生時(shí)、矯正胎齡40周時(shí)生長(zhǎng)情況比較

2.3不同胎齡2組早產(chǎn)兒矯正月齡1～6個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)情況比較 不同胎齡2組早產(chǎn)兒矯正月齡1個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組早產(chǎn)兒矯正月齡3～6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍、25(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；2組早產(chǎn)兒矯正月齡3個(gè)月時(shí)骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；矯正月齡6個(gè)月時(shí)骨密度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同胎齡2組早產(chǎn)兒矯正月齡1～6個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)情況比較

續(xù)表3 不同胎齡2組早產(chǎn)兒矯正月齡1～6個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)情況比較

2.42組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)情況柱狀圖和線性分布 2組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍、25(OH)D水平、骨密度柱狀圖和線性分布見(jiàn)圖3～7。

圖3 2組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)柱狀圖及線性分布

圖4 2組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)體重柱狀圖及線性分布

圖5 2組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)頭圍柱狀圖及線性分布

圖6 2組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)25(OH)D水平柱狀圖及線性分布

圖7 2組早產(chǎn)兒矯正胎齡40周、1～6個(gè)月時(shí)骨密度柱狀圖及線性分布

3 討 論

維生素D缺乏癥是全球公共衛(wèi)生營(yíng)養(yǎng)管理問(wèn)題之一，對(duì)新生兒期、嬰幼兒期、學(xué)齡前期等不同年齡段均有影響，特別是對(duì)5歲以下兒童健康問(wèn)題的影響尤為突出，究其原因大多考慮與早產(chǎn)維生素D先天儲(chǔ)備減少、兒童飲食中攝入的維生素D量不足、戶外活動(dòng)參加相對(duì)少、兒童正規(guī)且規(guī)范添加維生素D制劑的比例偏低有關(guān)。據(jù)調(diào)查，我國(guó)0～<3、3～<5、5～<8、8～<12、12～<18、18～23月齡嬰幼兒過(guò)去1周服用維生素D補(bǔ)充劑的比例分別為27.0%、30.1%、43.8%、38.5%、35.2%、33.4%，城市嬰幼兒比例明顯高于農(nóng)村(分別為42.1%～62.5%、11.9%～22.8%)[5-6]。說(shuō)明給新生兒及時(shí)且規(guī)范地補(bǔ)充維生素D制劑對(duì)改善5歲以下兒童營(yíng)養(yǎng)狀況、降低維生素D缺乏是非常必要的。因近年來(lái)晚期早產(chǎn)兒發(fā)生率逐年上升，且晚期早產(chǎn)兒各器官及系統(tǒng)發(fā)育均處于不完全成熟階段，故出生后并發(fā)癥偏多、生長(zhǎng)及發(fā)育相對(duì)于足月兒落后，因此，研究晚期早產(chǎn)兒使其盡早追趕發(fā)育到同齡兒童水平不僅是醫(yī)務(wù)人員關(guān)注的問(wèn)題，也是早產(chǎn)兒的家長(zhǎng)比較關(guān)心的問(wèn)題。本院2020年7月至2021年12月早產(chǎn)兒發(fā)生率為5.98%(181/3 026)，晚期早產(chǎn)兒在早產(chǎn)兒中的發(fā)生率為85.08%(154/181)。國(guó)內(nèi)有研究表明，晚期早產(chǎn)兒占所有早產(chǎn)兒的82.34%(1 091/1 325)，占所有新生兒的8.15%(1 091/13 381)[7]。本院早產(chǎn)兒發(fā)生率低于國(guó)家早產(chǎn)兒發(fā)病率，但晚期早產(chǎn)兒發(fā)病率還是比較高，可能與部分晚期早產(chǎn)兒因各種原因在宮內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)至省級(jí)婦幼專科醫(yī)院有關(guān)，提示本院新生兒科需改善設(shè)備設(shè)施建設(shè)，提高早產(chǎn)兒救治能力。

作者臨床工作中發(fā)現(xiàn)，晚期早產(chǎn)兒這個(gè)群體維生素D制劑不同添加時(shí)期，其矯正月齡6個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)及發(fā)育有差異，25(OH)D水平、超聲骨密度值均有不同程度的改善，并申請(qǐng)?jiān)擁?xiàng)目立項(xiàng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)研究。由圖1可見(jiàn)，35～35+6周晚期早產(chǎn)兒所占比例最高(43.3%)。由圖2可見(jiàn)，35～35+6周晚期早產(chǎn)兒體重2.0～<2.5 kg者居多(23.3%)，說(shuō)明晚期早產(chǎn)兒以35～35+6周、體重2.0～<2.5 kg者發(fā)病率最高。由表2、3可見(jiàn)，2組早產(chǎn)兒出生時(shí)，矯正胎齡40周、1個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；34～34+6周胎齡2組早產(chǎn)兒矯正月齡2個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍比較，差異也均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；35～35+6周、36～36+6周胎齡2組早產(chǎn)兒矯正月齡2～6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組早產(chǎn)兒出生時(shí)、矯正胎齡40周時(shí)25(OH)D水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；矯正月齡3、6個(gè)月時(shí)25(OH)D水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組早產(chǎn)兒矯正月齡3個(gè)月時(shí)骨密度比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；矯正月齡6個(gè)月時(shí)骨密度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。由圖3～7可見(jiàn)，身長(zhǎng)、體重、頭圍、25(OH)D水平、超聲骨密度方面，晚期早產(chǎn)兒在矯正月齡6個(gè)月時(shí)，出生后3 d添加維生素D制劑組均優(yōu)于出生后1周添加維生素D制劑組，說(shuō)明給晚期早產(chǎn)兒出生后3 d盡早地補(bǔ)充維生素D制劑有助于25(OH)D水平維持在正常水平、促進(jìn)骨密度的增強(qiáng)、提高體格發(fā)育，使晚期早產(chǎn)兒生長(zhǎng)及發(fā)育盡快追趕至同齡兒童水平，為晚期早產(chǎn)兒兒童期良好的生長(zhǎng)及發(fā)育提供了幫助。

維生素D缺乏一般呈慢性過(guò)程，早期表現(xiàn)為維生素D不足，此時(shí)雖然對(duì)機(jī)體發(fā)育、免疫、代謝功能產(chǎn)生了一定的影響，但一般沒(méi)有表現(xiàn)出明顯癥狀，隨著維生素D來(lái)源不足的持續(xù)加劇，進(jìn)入維生素D缺乏階段，此時(shí)最突出的病理改變是鈣磷代謝的紊亂和骨健康的損害，導(dǎo)致佝僂病、手足搐搦癥的發(fā)生，嚴(yán)重者出現(xiàn)喉痙攣，甚至發(fā)生窒息導(dǎo)致死亡[8]。近年來(lái)，有研究表明，兒童期維生素D不足不僅可增加成年時(shí)期骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)，也可增加呼吸道感染、腸道炎癥、過(guò)敏癥、哮喘癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3]。新生兒體內(nèi)25(OH)D源自母體供給，其含量與母親體內(nèi)25(OH)D水平密切相關(guān)[9-10]；早產(chǎn)兒從母體獲得的維生素D水平相對(duì)較低，因此，從新生兒出生開(kāi)始補(bǔ)充維生素D制劑預(yù)防兒童時(shí)期疾病的發(fā)生是一項(xiàng)很重要的舉措。本研究通過(guò)給晚期早產(chǎn)兒出生后盡早補(bǔ)充外源性維生素D制劑，促進(jìn)鈣、磷的吸收和重吸收，舊骨脫鈣和新骨形成，以及自身免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)功能，對(duì)晚期早產(chǎn)兒遠(yuǎn)期高質(zhì)量的生長(zhǎng)及發(fā)育顯然具有很重要的意義。

出生后不同時(shí)機(jī)添加維生素D制劑國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究，但眾說(shuō)紛紜，有提出出生后即刻開(kāi)始添加者，有提出出生后1周添加者，有提出出生后2周開(kāi)始添加或達(dá)到完全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)開(kāi)始添加者?！吨袊?guó)兒童維生素 A、維生素D臨床應(yīng)用專家共識(shí)》建議，自出生后1周開(kāi)始早產(chǎn)兒、低出生體重兒、多胎兒口服維生素D3制劑 800 IU/d[3]。盡管共識(shí)中提出早產(chǎn)兒出生后1周開(kāi)始添加維生素D3，但有研究表明，早產(chǎn)兒出生后第3天開(kāi)始每天補(bǔ)充維生素D 800 IU較400 IU更能改善鈣磷代謝狀態(tài)，且可提高血清白細(xì)胞介素-2S水平[11]。有學(xué)者對(duì)關(guān)于早產(chǎn)兒維生素D3不同補(bǔ)充時(shí)期進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，早產(chǎn)兒出生后3 d進(jìn)行維生素D干預(yù)，糾正月齡1～3、6個(gè)月4個(gè)階段的骨密度均較高、身長(zhǎng)均較長(zhǎng)，糾正月齡6個(gè)月時(shí)25(OH)D 水平較高[12]。本研究對(duì)晚期早產(chǎn)兒不同時(shí)機(jī)添加維生素D3制劑發(fā)現(xiàn)，在矯正月齡6個(gè)月時(shí)無(wú)論是給予純母乳喂養(yǎng)、混合喂養(yǎng)和人工配方奶粉喂養(yǎng)中的任何一種喂養(yǎng)方式，出生后3 d添加維生素D制劑矯正月齡3、6個(gè)月時(shí)身長(zhǎng)、體重、頭圍、體內(nèi)25(OH)D水平均優(yōu)于出生后1周添加維生素D制劑者，超聲骨密度值明顯增高。國(guó)內(nèi)臨床研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒血清25(OH)D水平與超聲骨密度具有相關(guān)性，出生時(shí)血清25(OH)D水平高的早產(chǎn)兒脛骨超聲骨密度優(yōu)于血清25(OH)D水平低者[13]。因此，加強(qiáng)新生兒早期25(OH)D的監(jiān)測(cè)和篩查，盡早添加維生素D制劑不僅有助于早產(chǎn)兒骨密度的增強(qiáng)和促進(jìn)身長(zhǎng)體格的發(fā)育，也是進(jìn)一步控制維生素D缺乏癥的重要手段之一。

因晚期早產(chǎn)兒從外觀形態(tài)上近似于足月兒，部分地方和基層醫(yī)院的產(chǎn)科醫(yī)師認(rèn)為此類早產(chǎn)兒無(wú)須轉(zhuǎn)入新生兒病房進(jìn)行觀察和早期干預(yù)治療，也有部分地方和基層醫(yī)院從事兒科、新生兒科的醫(yī)師對(duì)晚期早產(chǎn)兒重視度不夠，未對(duì)其進(jìn)行出院后系統(tǒng)、正規(guī)的隨訪和管理，錯(cuò)過(guò)了從出生后就進(jìn)行追趕發(fā)育的好時(shí)期，使部分晚期早產(chǎn)兒最終的發(fā)育落后于同齡兒童。希望通過(guò)本研究結(jié)論，加強(qiáng)產(chǎn)科醫(yī)師對(duì)晚期早產(chǎn)兒出生后盡早轉(zhuǎn)診至新生兒病房的認(rèn)知度，加強(qiáng)產(chǎn)科、兒科之間的緊密協(xié)作與配合，同時(shí)提高兒科、新生兒科醫(yī)師對(duì)晚期早產(chǎn)兒盡早干預(yù)治療的理念，加強(qiáng)高危兒的隨訪，使產(chǎn)前、分娩、新生兒早期發(fā)展、高危兒管理、兒童保健的預(yù)防保健體系達(dá)到無(wú)縫銜接。