三氧化二砷洗脫支架與雷帕霉素藥物洗脫支架在急性ST段抬高型心肌梗死中應(yīng)用效果的比較

解夢(mèng)詩(shī) 施鴻毓 廖敏蕾 高明喜 陳 暉 仇興標(biāo) 戴錦杰 曲新凱 關(guān)紹峰 韓文正 干 倩

目前，ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)仍是急性冠狀動(dòng)脈疾病最危重的臨床表現(xiàn)之一，其治療的主要目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)早期、持續(xù)和有效的再灌注[1]。自1977年首次開(kāi)展PCI以來(lái)，直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)已成為STEMI最有效的治療方法[2]。大量研究[3-4]證實(shí)，雷帕霉素藥物洗脫支架(sirolimus eluting stent,SES)可通過(guò)抑制血管平滑肌增生防止內(nèi)膜增厚，降低支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率。然而，SES可抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，延緩血管再內(nèi)皮化，大大增加了PPCI后晚期血栓形成和晚期再狹窄的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此，臨床需要一種既可抑制血管平滑肌增生，又能促進(jìn)血管再內(nèi)皮化的新型藥物涂層支架。有研究[5]結(jié)果表明，三氧化二砷洗脫支架(arsenic trioxide eluting stent，AES)可抑制血管平滑肌增生，誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡；此外，AES不影響內(nèi)皮化進(jìn)程，可減少支架內(nèi)血栓形成[6]。本研究采用前瞻性、隨機(jī)對(duì)照的方法，探討AES與SES治療STEMI患者的有效性和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2015年1月-2016年1月在上海市寶山區(qū)吳淞中心醫(yī)院接受PPCI、年齡≥18歲的急性STEMI患者100例，術(shù)中按照1∶1的比例將患者隨機(jī)納入AES組、SES組，每組50例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①左主干病變；②1年內(nèi)植入過(guò)其他類型支架；③存在抗血小板治療禁忌證；④經(jīng)術(shù)者評(píng)估不適合植入AES和SES。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)(倫理號(hào)為2020-Y-10)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有冠狀動(dòng)脈支架植入過(guò)程均按照標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)操作步驟進(jìn)行。PPCI的操作由具備介入資格的介入科醫(yī)師進(jìn)行?；颊呔捎脴飫?dòng)脈路徑，穿刺成功后行冠狀動(dòng)脈造影，通過(guò)多體位造影投照并結(jié)合心電圖表現(xiàn)明確梗死相關(guān)血管，采用球囊預(yù)擴(kuò)張，根據(jù)病變情況行支架植入術(shù)，支架植入后常規(guī)應(yīng)用球囊后擴(kuò)張，以確保支架貼壁良好。單支病變僅處理單支血管；多支病變則先處理梗死相關(guān)血管，余病變血管擇期處理。對(duì)于未接受長(zhǎng)期抗血小板治療的患者，需于術(shù)前服用負(fù)荷劑量的阿司匹林腸溶片300 mg和氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg。出院后繼續(xù)口服阿司匹林腸溶片100 mg(每日1次)和氯吡格雷75 mg(每日1次)或替格瑞洛90 mg(每日2次)，至少持續(xù)服用12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)和研究終點(diǎn) 記錄兩組患者的基線特征(性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、高脂血癥病史、腦卒中史、既往心肌梗死病史)、心功能情況[NYHA心功能分級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)]、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(TNI)、肌酸激酶同工酶(CKMB)]、病變血管情況[病變血管數(shù)量、梗死相關(guān)動(dòng)脈(左前降支、回旋支、右冠狀動(dòng)脈)、術(shù)前心肌梗死溶栓治療(TIMI)血流分級(jí)]、植入支架情況(支架數(shù)量、支架直徑、支架長(zhǎng)度)、手術(shù)情況[血栓抽吸、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)使用]、術(shù)后血流情況。所有患者接受至少12個(gè)月的電話或門診隨訪，于術(shù)后12個(gè)月復(fù)查時(shí)行冠狀動(dòng)脈造影檢查。記錄術(shù)后住院期間及術(shù)后12個(gè)月內(nèi)主要心血管不良事件(MACE)，包括心源性死亡、靶血管血運(yùn)重建、AMI和支架內(nèi)血栓形成。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者基線特征比較 SES組2例患者因術(shù)中植入其他類型支架而排除。兩組間男性患者比例、年齡，以及有吸煙史、高血壓病史、高脂血癥病史、既往心肌梗死病史的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。AES組有糖尿病病史、腦卒中史的患者比例均顯著低于SES組(P值均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線特征的比較

2.2 兩組患者心功能情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者BNP、TNI、CKMB水平，以及心功能分級(jí)、LVEF的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者心功能情況和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 兩組病變血管、植入支架、手術(shù)前后血流TIMI分級(jí)、手術(shù)情況比較 AES組術(shù)前血流TIMI 0級(jí)、血栓抽吸的患者比例均顯著高于SES組(P值均<0.01)，兩組間病變血管數(shù)量、梗死相關(guān)動(dòng)脈、植入支架數(shù)量、支架直徑、支架長(zhǎng)度，以及術(shù)后血流TIMI 3級(jí)的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組病變血管、植入支架、手術(shù)情況比較

2.4 兩組患者住院期間和術(shù)后12個(gè)月隨訪時(shí)MACE情況比較 住院期間AES組有2例患者發(fā)生AMI，其中1例因支架內(nèi)血栓形成導(dǎo)致AMI發(fā)生，1例AMI患者發(fā)生心源性死亡；SES組有1例患者發(fā)生心源性死亡。AES組、SES組住院期間MACE發(fā)生率分別為4.0%(2/50)、2.1%(1/48)，兩組間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后12個(gè)月隨訪時(shí)，AES組有3例患者發(fā)生AMI(均行靶血管血運(yùn)重建)，1例支架內(nèi)血栓形成未發(fā)生AMI(未行靶血管重建)；SES組有1例患者發(fā)生心源性死亡，3例發(fā)生AMI(其中2例行靶血管血運(yùn)重建)，1例患者因不穩(wěn)定型心絞痛而行靶血管血運(yùn)重建。AES組、SES組術(shù)后12個(gè)月隨訪時(shí)MACE發(fā)生率分別為8.3%(4/48)、10.9%(5/46)，兩組間的差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

心腦血管疾病仍是目前全球死亡的首要病因，2015年因心腦血管疾病死亡1 770萬(wàn)例，占全球死亡總?cè)藬?shù)的31%，其中約有740萬(wàn)例死于冠心病。PCI現(xiàn)已成為冠心病最有效的治療方法。SES和紫杉醇洗脫支架的應(yīng)用大大降低了支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率，但由于血管延遲愈合和內(nèi)皮功能障礙，支架植入后晚期和極晚期支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率增高[7-8]，使得SES在臨床的應(yīng)用受到限制。因此，促進(jìn)血管快速再內(nèi)皮化成為減少再狹窄發(fā)生、預(yù)防局部血栓形成和提高支架植入成功率最有希望的治療策略[9]。

三氧化二砷用于中藥治療已有2 400多年的歷史，現(xiàn)已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療。Li等[10]研究證實(shí)，三氧化二砷在體外通過(guò)促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧的形成和游離鈣的增加來(lái)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞凋亡。Zhao等[11]研究證實(shí)，AES是一種內(nèi)皮友好型的藥物洗脫支架，既能促進(jìn)血管快速內(nèi)皮化，又能降低支架內(nèi)血栓形成的發(fā)生率。另有研究[12]結(jié)果表明，與SES相比，AES植入后晚期管腔丟失明顯，但患者死亡率顯著降低。此外，三氧化二砷還具有抗炎作用[13]。

本研究結(jié)果顯示，AES組與SES組病變血管數(shù)量、梗死相關(guān)動(dòng)脈、植入支架數(shù)量、支架直徑、支架長(zhǎng)度，以及術(shù)后血流TIMI 3級(jí)的患者比例的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；住院期間和術(shù)后12個(gè)月隨訪時(shí)兩組MACE發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。上述結(jié)果表明，AES治療急性STEMI的有效性和安全性與SES相似，雖然需要對(duì)其長(zhǎng)期安全性進(jìn)行進(jìn)一步的觀察，但根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，使用AES是安全的。

本研究存在的局限性：①樣本量太少，需要進(jìn)行多中心大樣本的實(shí)驗(yàn)研究以進(jìn)一步證實(shí)AES的安全性和有效性；②隨訪時(shí)間短，需要進(jìn)行5年甚至10年的臨床隨訪，來(lái)證實(shí)AES應(yīng)用的長(zhǎng)期安全性；③血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層成像和其他冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像檢查未用于對(duì)支架治療的病變進(jìn)行評(píng)估。因此，尚需要通過(guò)更大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)AES的安全性和有效性，并對(duì)AES的廣泛臨床應(yīng)用提供更多的依據(jù)。