1例系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并耶氏肺孢子菌肺炎患者的藥物治療方案及藥學(xué)監(jiān)護(hù)探討

劉曉華 劉霞 陳虹 方潔

（1.云南省紅河州第三人民醫(yī)院藥學(xué)部 紅河 661000；2.云南省臨滄市人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科 臨滄 677000；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 上海 200025；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院藥劑科 上海 200025）

耶 氏 肺 孢 子 菌 肺 炎（Pneumocystis jiroveciipneumonia, PJP）是由耶氏肺孢子菌（Pneumocystisjirovecii, PJ）感染導(dǎo)致的急性或亞急性肺炎，是自身免疫性疾病患者常見的機(jī)會(huì)性感染之一。使用糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞介導(dǎo)免疫缺陷治療是PJP最重要的危險(xiǎn)因素。額外危險(xiǎn)因素包括免疫抑制藥物的使用、血液系統(tǒng)/實(shí)體癌癥、器官移植、免疫系統(tǒng)疾病等[1]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）患者由于長(zhǎng)期使用激素以及免疫抑制劑，可導(dǎo)致患者免疫功能降低，從而增加感染的機(jī)會(huì)。本研究為臨床藥師參與的1例SLE合并PJP、同時(shí)伴有磺胺類藥物過敏史患者的治療方案制定和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

1 病史摘要

患者，男性，67歲，身高170 cm，體質(zhì)量60 kg。1周余前無明確誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38 ℃左右，伴納差、乏力、顏面部浮腫，無咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶，無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予口服藥物治療（具體不詳），食欲稍改善，仍反復(fù)發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃。2 d前胸部CT提示雙肺陰影，予以吸氧、退熱等藥物處理后為進(jìn)一步診治至瑞金醫(yī)院急診。體溫39.1 ℃，未吸氧氧飽和度（SpO2）74%，予吸氧及“美羅培南、去甲萬古霉素、甲潑尼龍、奧美拉唑、谷胱甘肽、鈣劑、氯化鉀、胰島素、白蛋白”等藥物治療?；颊唧w溫降至正常，吸氧后SpO2＞90%。1 d前患者突發(fā)煩躁，SpO2降至40%左右，心率148次/min，呼吸38次/min，血壓178/123 mmHg。立即氣管插管有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，并予呋塞米、甲潑尼龍、二羥丙茶堿等對(duì)癥處理后，SpO2逐漸升至100%。今為進(jìn)一步明確診治，以“重癥肺炎、膿毒癥”被呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治。

患者罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡1年，目前口服潑尼松片25 mg qd+硫酸羥氯喹400 mg bid+嗎替麥考酚酯分散片0.5 g bid治療；高血壓病史1年，口服厄貝沙坦片150 mg qd治療，血壓控制可。否認(rèn)其他基礎(chǔ)疾病。全身浮腫、胸悶、心包積液半年，具體治療不詳。有磺胺類藥物過敏史。

體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏99次/min，呼吸23次/min，血壓111/83 mmHg。雙肺呼吸音粗，未聞及明顯啰音，雙下肢指凹性浮腫。

血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.84×109/L，中性粒細(xì)胞89%，淋巴細(xì)胞9%。

肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶46 IU/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶35 IU/L，總膽紅素14.5 μmol/L，直接膽紅素4.5 μmol/L。

腎功能：肌酐95 μmol/L，尿素8.5 mmol/L。

血電解質(zhì)：鈉129 mmol/L，鉀3.06 mmol/L，鈣1.64 mmol/L，磷0.43 mmol/L。

動(dòng)脈血?dú)夥治觯ㄎ酰簆H 7.52，二氧化碳分壓25.4 mmHg，氧分壓76.4 mmHg，氧飽和度96.8%。

胸部X線：兩肺滲出，雙肺多發(fā)斑片影，心影稍增大，主動(dòng)脈迂曲，鈣化。

其他：C-反應(yīng)蛋白152 mg/L。

診斷：①重癥肺炎；②呼吸衰竭；③膿毒癥；④系統(tǒng)性紅斑狼瘡；⑤高血壓。

2 治療經(jīng)過

入院d1，予美羅培南1.0 g q8h+萬古霉素0.5 g q12h+伏立康唑200 mg q12h抗感染；甲潑尼龍40 mg q12h抗炎。入院d3，第二代測(cè)序（next-generation sequencing, NGS）檢測(cè)：肺泡灌洗液中檢出耶氏肺孢子菌（序列數(shù)731）、血清中檢出耶氏肺孢子菌（序列數(shù)39）。停用萬古霉素及伏立康唑。更換抗感染方案：美羅培南1.0 g q8h+卡泊芬凈50 mg qd（負(fù)荷劑量70 mg）。患者耶氏肺孢子菌感染明確，但患者有磺胺類過敏史[37年前使用甲氧芐啶和磺胺甲噁唑（TMP-SMX）出現(xiàn)過敏反應(yīng)，主要表現(xiàn)為皮疹）。鑒于患者無過敏性休克、泛發(fā)型皰疹等情況，臨床藥師建議予TMP-SMX口服懸液行脫敏治療，并獲得成功。入院d4，血肌酐112 μmol/L，抗感染方案加用TMP-SMX 160/800 mg q6h鼻飼。入院d6，血肌酐115 μmol/L，血鉀3.46 mmol/L，胸部X線提示兩肺滲出較前片稍吸收，SMX血藥谷濃度為120.475 mg/L，峰濃度為153.121 mg/L。入院d10，患者拔除氣管插管，經(jīng)鼻高流量吸氧與雙相氣道正壓通氣（biphasic positive airway pressure, BIPAP）交替輔助通氣。血肌酐131 μmol/L，血鉀3.76 mmol/L，SMX血藥谷濃度為160.109 mg/L，峰濃度為199.708 mg/L。入院d13，患者經(jīng)鼻高流量吸氧，血肌酐119 μmol/L，血鉀4.04 mmol/L，停用卡泊芬凈針。入院d17，患者出現(xiàn)嘔吐，考慮藥物不良反應(yīng)可能，血肌酐137 μmol/L，血鉀5.17 mmol/L。結(jié)合SMX血藥濃度結(jié)果，予調(diào)整TMP-SMX劑量為160/800 mg q12h口服。入院d23，患者鼻導(dǎo)管吸氧，胸部CT示雙肺滲出較前明顯吸收。血肌酐94 μmol/L，血鉀4.54 mmol/L，SMX谷濃度為103.203 mg/L?；颊吲R床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，PJP治療效果佳且療程滿21 d，遂停用TMP-SMX。

3 分析討論

本例患者明確診斷PJP感染。哈里森感染病學(xué)中指出，PJP治療的首選藥物為TMP-SMX，劑量為TMP 15～20 mg/(kg·d)、SMX 75～100 mg/(kg·d)，每 6～8 h 口服或靜脈給藥1次。替代治療藥物有氨苯砜、阿托伐醌、克林霉素、伯氨喹和噴他脒[2]。替代藥物中，我院無氨苯砜、阿托伐醌、伯氨喹和噴他脒，獲得也較難，而克林霉素療效不如磺胺類。在是否選擇TMP-SMX治療上，患者存在兩個(gè)問題，即磺胺類藥物過敏史及腎功能不全，因此，在藥物治療方案的制定上存在一定困難。

3.1 有磺胺類藥物過敏史，是否須選擇TMP-SMX

磺胺類抗菌劑結(jié)構(gòu)中N4位的芳胺（-Ar-NH2）和N1位的五元或六元含氮雜環(huán)是磺胺過敏的主要決定因素[3]?；前奉惪咕鷦┖苌僖鹈庖咔虻鞍譋（IgE）介導(dǎo)的Ⅰ型速發(fā)型過敏反應(yīng)，更常見的是導(dǎo)致延遲的斑丘疹，即Ⅳ型過敏發(fā)應(yīng)，特別是在人類免疫缺陷病毒（HIV）陽性的患者中[4-5]。延遲反應(yīng)通常與磺胺類的代謝物有關(guān)，與過敏性免疫原性相關(guān)的一種特殊代謝物是N4-羥基化代謝物，其被氧化后可以直接與T細(xì)胞結(jié)合，從而導(dǎo)致斑丘疹[3]。本例患者為用藥后出現(xiàn)皮疹，評(píng)估屬于延遲性過敏反應(yīng)。

歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)（EAACI）指出[6]，在Ⅱ型或Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)中，脫敏是禁忌的，要脫敏的藥物應(yīng)該是治療該疾病的最佳藥物。對(duì)于先前已引起非即刻過敏反應(yīng)的藥物，只有在先前的反應(yīng)不是很嚴(yán)重的情況下，才能嘗試脫敏。本例患者因SLE長(zhǎng)期使用免疫抑制劑治療，存在免疫受限。本次PJP感染病情較重，需積極治療，故最適宜選擇TMP-SMX，并可嘗試脫敏。

3.2 磺胺類藥物的脫敏方案

Pyle等[7]對(duì)有TMP-SMX不良反應(yīng)史的非HIV患者分級(jí)使用TMP-SMX的情況進(jìn)行回顧性分析，證明了磺胺脫敏在HIV陰性人群中的安全性和有效性。國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道[8]對(duì)于TMP-SMX過敏的患者可在做好搶救措施的前提下進(jìn)行脫敏治療，在脫敏后使用TMP-SMX治療PJP是安全有效的。

結(jié)合目前情況綜合考慮，于患者入院第3日下午行磺胺脫敏治療（表1）。方法為：使用TMP-SMX口服懸液[每5 mL tsp（total suspended particulate，總懸浮顆粒）含TMP 40 mg和SMX 200 mg][9]。每劑服用后飲水約180 mL。

表1 脫敏時(shí)間與TMP-SMX劑量

3.3 腎功能不全，如何確定TMP-SMX的給藥劑量

TMP-SMX為復(fù)合制劑，其中TMP主要以原型從尿液排泄，腎功能不全時(shí)T1/2延長(zhǎng)，藥物容易蓄積，引起高鉀血癥、血清肌酐升高、骨髓抑制等，其中高鉀血癥和急性腎損傷的發(fā)生率與TMP-SMX的使用劑量呈正相關(guān)[10-11]，因此應(yīng)根據(jù)肌酐清除率及血藥濃度進(jìn)行劑量調(diào)整。日本一項(xiàng)四中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)小劑量TMP-SMX方案［＜15 mg/(kg·d)］治療非HIV-PJP的存活率與常規(guī)劑量［15～20 mg/(kg·d)］方案相似，且低劑量方案耐受性好，與常規(guī)劑量方案相比不良反應(yīng)較少，并表明TMP-SMX方案治療非HIV-PJP的合適劑量約為10 mg/(kg·d)[12]。該患者為非HIV者，腎功受損，發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高，不宜給予常規(guī)治療劑量，因此給予小劑量TMP-SMX 10 mg/(kg·d)治療PJP。

3.4 通過TMP-SMX藥物濃度監(jiān)測(cè)調(diào)整個(gè)體化方案

重癥感染時(shí)炎癥介質(zhì)大量釋放，使毛細(xì)血管通透性增加，藥物的表觀分布容積（apparent volume of distribution, Vd）顯著增加，致血藥濃度下降，建議抗菌藥物給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)后監(jiān)測(cè)血藥濃度，根據(jù)PK/PD目標(biāo)調(diào)整給藥方案[13]。

近年來，越來越多的報(bào)道建議應(yīng)對(duì)TMP-SMX的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1975年，Hughes團(tuán)隊(duì)[14]建議將SMX的峰濃度維持在100～150 mg/L方可取得較好的效果。1982年，Young[15]指出，用藥初期血藥濃度偏低，給藥后4、7、10 d的濃度才趨于穩(wěn)定，因此初始大劑量靜脈給藥無須進(jìn)行濃度監(jiān)測(cè)。2011年，Carmona等[16]建議應(yīng)該監(jiān)測(cè)所有接受SMX治療患者的藥物水平，以確保足夠的劑量和避免潛在的毒性，特別是對(duì)腎、肝功能衰竭患者。2016歐洲白血病感染會(huì)議指南（ECIL）指出[17]：由于存在治療的個(gè)體化差異，須進(jìn)行TDM，并建議SMX的峰濃度范圍為100～200 mg/L。

本例患者腎功能不全，藥物蓄積可致腎功能進(jìn)一步損傷及出現(xiàn)TMP-SMX其他不良反應(yīng)，因此，治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring, TDM）顯得更加重要。TMP-SMX給藥第7天，血肌酐無進(jìn)一步上升，血鉀正常，監(jiān)測(cè)SMX谷濃度為160.109 mg/L，峰濃度為199.708 mg/L?；颊哐帩舛确秶m已超100～150 mg/L，但考慮患者病情重，目前治療效果佳，且無異常不良反應(yīng)，因此暫不予調(diào)整TMP-SMX劑量。TMP-SMX給藥第14天，患者出現(xiàn)嘔吐，血鉀上升至5.17 mmol/L。考慮可能為TMP-SMX所致的胃腸道反應(yīng)和電解質(zhì)紊亂，同時(shí)患者經(jīng)治療后病情較穩(wěn)定，因此臨床藥師建議將TMP-SMX劑量由160/800 mg q6h調(diào)整為160/800 mg q12h。繼續(xù)TMP-SMX治療第20天，患者無明顯不適，測(cè)SMX的谷濃度為103.203 mg/L，血鉀為4.54 mmol/L。

3.5 小結(jié)

本文患者為有磺胺過敏史且免疫受限的PJP感染者，臨床藥師協(xié)助醫(yī)師制定抗感染方案，在治療期間進(jìn)行TDM，以評(píng)估藥物療效；并對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整給藥劑量，提高了藥物治療的安全性和有效性；同時(shí)也提示了對(duì)于重癥感染患者進(jìn)行TDM的必要性。