從K藥的研發(fā)過程看腫瘤臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的挑戰(zhàn)*

黃麗紅 陳 峰

【提 要】 藥物的命運(yùn)和臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施緊密聯(lián)系。在K藥的研發(fā)過程中，不乏創(chuàng)新且意義重大的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析策略?？v觀K藥研發(fā)之路，相對(duì)于其他疾病的藥物臨床試驗(yàn)，腫瘤臨床試驗(yàn)面臨諸多新的挑戰(zhàn)。本研究梳理了當(dāng)前腫瘤臨床試驗(yàn)面臨的8大挑戰(zhàn)，并對(duì)現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行了總結(jié)，針對(duì)具有突出貢獻(xiàn)的創(chuàng)新性設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行了述評(píng)。盡管現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)對(duì)策略不斷推陳出新、蓬勃發(fā)展，但必須清楚認(rèn)識(shí)堅(jiān)持臨床試驗(yàn)的三大原則，保持臨床試驗(yàn)完整性，及開展高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)的重要意義。

帕博利珠單抗(Pembrolizumab)，商品名為Keytruda(可瑞達(dá))，俗稱K藥。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)其用于包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌等在內(nèi)的17個(gè)癌種及微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(MSI-H/dMMR)與高組織腫瘤突變負(fù)荷(TMB-H)≥10個(gè)突變/Mb兩個(gè)不限癌種適應(yīng)癥[1]。我國國家藥品監(jiān)督管理局(national medical products administration，NMPA)也已批準(zhǔn)其適用于包括不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的二線單藥治療、EGFR基因突變陰性和ALK陰性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線聯(lián)合治療、PD-L1 TPS≥1%且EGFR基因突變陰性和ALK陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的一線單藥治療、轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的一線聯(lián)合治療、PD-L1 CPS ≥10局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌患者的一線單藥治療、PD-L1 CPS≥20轉(zhuǎn)移性或不可切除的復(fù)發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)患者的一線治療[2]。

K藥研發(fā)過程中的代表性臨床試驗(yàn)概述

藥物的命運(yùn)與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與實(shí)施緊密聯(lián)系，在K藥的研發(fā)過程中，不乏創(chuàng)新且意義重大的試驗(yàn)設(shè)計(jì)與分析策略(表1)，有可能成為教科書中的案例。整個(gè)研發(fā)過程以拓展性多隊(duì)列(expansion cohort)I期臨床試驗(yàn)(KEYNOTE-001)拉開帷幕，初步確立了K藥的使用方法和劑量，確定了PD-L1的檢測方法、閾值(cut-off)，同時(shí)也探索了PD-L1表達(dá)對(duì)免疫治療的預(yù)測價(jià)值[3-4]。2014年9月4日，基于KEYNOTE-001的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥用于經(jīng)ipilimumab治療(若為BRAF V600突變陽性，則需接受過BRAF抑制劑治療)后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。這是K藥的首個(gè)獲批適應(yīng)癥，也是FDA批準(zhǔn)的第一款抗PD-1產(chǎn)品[5]。KEYNOTE-002發(fā)現(xiàn)K藥在伊匹單抗難治性晚期黑色素瘤患者中的療效，被FDA批準(zhǔn)為黑色素瘤的二線用藥[6]。隨后，KEYNOTE-006對(duì)比伊匹單抗，驗(yàn)證了K藥在晚期黑色素瘤患者中的療效，獲批黑色素瘤的一線用藥[7]。2015年10月2日，基于KEYNOTE-001的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了K藥用于PD-L1高表達(dá)(PD-L1 PS ≥ 50%)的晚期經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者的單藥治療[8]。隨后，KEYNOTE-024顯示與化療相比，K藥在PD-L1TPS≥50%的非小細(xì)胞肺癌患者中的療效，動(dòng)搖了化療在晚期肺癌一線治療中的地位；KEYNOTE-024 采用的生物標(biāo)記物富集設(shè)計(jì)以及獨(dú)特的期中分析策略也使得K藥在非小細(xì)胞肺癌一線治療適應(yīng)癥的爭奪上獲得了先機(jī)[9]；隨后KEYNOTE-042 通過期中分析及序貫檢驗(yàn)(hierarchical testing)策略進(jìn)一步確認(rèn)了K藥在非小細(xì)胞肺癌一線單藥治療OS上的獲益和相應(yīng)的PD-L1 TPS閾值[10]。在非小細(xì)胞肺癌一線聯(lián)合治療上，KEYNOTE-021 創(chuàng)新性的I/II期設(shè)計(jì)使得K藥在2017年獲得了FDA的加速批準(zhǔn)[11]。隨后KEYNOTE-189和KEYNOTE-407分別驗(yàn)證了K藥在轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者和轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者中的療效，完成了其在一線非小細(xì)胞肺癌中的全面覆蓋[12]。

表1 K藥研發(fā)過程中的代表性臨床試驗(yàn)匯總

在藥物研發(fā)的不同階段，上述試驗(yàn)步步為營，以不同的終點(diǎn)/人群/設(shè)計(jì)選擇奠定了K藥在非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥上的成功和領(lǐng)先地位。2017年，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)K藥用于治療MSI-H/dMMR的實(shí)體瘤末線患者[1]。此次獲批也是全球首個(gè)獲批于不限癌種而是基于特定腫瘤基因突變類型生物標(biāo)志物的治療，K藥成為了真正的“廣譜精準(zhǔn)抗癌藥”，其中KETNOTE-158提供了強(qiáng)有力的證據(jù)[13]。

從K藥研發(fā)之路看腫瘤臨床試驗(yàn)的挑戰(zhàn)

惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一類疾病，盡管現(xiàn)有治療手段取得了一定療效，但多數(shù)腫瘤患者生存時(shí)間有限，缺乏有效的可以治愈的藥物，因而抗腫瘤藥物一直是新藥研發(fā)熱點(diǎn)。近年來，免疫治療成為了最熱門的抗腫瘤藥物研發(fā)方向?？v觀K藥研發(fā)之路，相對(duì)于其他領(lǐng)域的藥物臨床試驗(yàn)，腫瘤臨床試驗(yàn)面臨諸多挑戰(zhàn)。

1.對(duì)于嚴(yán)重危及生命且尚無有效治療手段的腫瘤，如何在保證倫理和科學(xué)性的情況下，加快研發(fā)速度，讓患者早日獲益，是抗腫瘤新藥研發(fā)的巨大挑戰(zhàn)。

2.腫瘤I期臨床試驗(yàn)一般選擇患者作為研究對(duì)象，需盡可能避免患者不必要地暴露于低于或高于治療劑量的治療(即盡可能多地在治療劑量范圍內(nèi)治療受試者)。但患者的基本情況各異，變異較大，給早期劑量探索帶來了新問題。

3.大部分惡性腫瘤發(fā)病率較低，招募患者相對(duì)困難。

4.腫瘤種類繁多，適應(yīng)癥難把握：人體任何部位、任何器官、任何組織幾乎都可發(fā)生腫瘤，不同的發(fā)病部位、組織來源的腫瘤類型不同，腫瘤處于不同的疾病發(fā)展階段，對(duì)藥物的反應(yīng)也可能不同，確定受試者人群有時(shí)顯得很困難。

5.OS是評(píng)價(jià)抗腫瘤療效的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于經(jīng)過積極治療生存情況較好的腫瘤，為獲得目標(biāo)把握度所需的事件數(shù)，需要很長的隨訪時(shí)間，在有些情況下可行性較差。PFS和ORR也是評(píng)價(jià)療效的常用指標(biāo)，兩者均為基于腫瘤測量的終點(diǎn)指標(biāo)，但一方面腫瘤評(píng)估易受主觀性的影響，尤其在非盲狀態(tài)下；另一方面，PFS和ORR對(duì)OS的預(yù)測能力尚不清楚，尤其是對(duì)創(chuàng)新藥物。因此，在選擇主要療效指標(biāo)方面存在決策困難。

6.如何選取合適的生物標(biāo)志物、確定生物標(biāo)志物閾值？如何根據(jù)生物標(biāo)志物進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，例如選用生物標(biāo)志物富集設(shè)計(jì)還是生物標(biāo)志物分層隨機(jī)設(shè)計(jì)？

7.在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，雖然不同治療組的基線具有可比性，但試驗(yàn)進(jìn)行期間所出現(xiàn)的混雜、所發(fā)生的伴發(fā)事件(包括但不限于出于倫理考慮的治療轉(zhuǎn)組、使用其他可延長生命的治療，或失訪、死于其他疾病等)，將嚴(yán)重影響療效評(píng)估，此時(shí)如何評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果？

8.在復(fù)雜設(shè)計(jì)中，可能涉及多階段、多終點(diǎn)指標(biāo)、多劑量篩選、多適應(yīng)癥選擇、多個(gè)生物標(biāo)志物亞組、期中分析等，如何確保試驗(yàn)的完整性和科學(xué)性，并正確控制Ⅰ類錯(cuò)誤？

現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)對(duì)策略

統(tǒng)計(jì)學(xué)作為一門學(xué)科已有三百多年的歷史。20世紀(jì)，隨著各類統(tǒng)計(jì)推斷方法的提出，統(tǒng)計(jì)學(xué)發(fā)生了劃時(shí)代的改變，不再拘泥于描述性統(tǒng)計(jì)方法，自此進(jìn)入了現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)階段。統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展一向以實(shí)際需求為驅(qū)動(dòng)，伴隨著需求和數(shù)據(jù)的改變逐步向前發(fā)展。隨著生物統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在臨床試驗(yàn)中應(yīng)用的不斷加強(qiáng)，大大促進(jìn)了臨床試驗(yàn)事業(yè)的進(jìn)步，并日益顯示出強(qiáng)大的方法學(xué)支持作用，臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)(clinical trial statistics)應(yīng)運(yùn)而生[14]。面對(duì)腫瘤臨床試驗(yàn)的諸多挑戰(zhàn)，該應(yīng)用領(lǐng)域的臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)研究備受關(guān)注，創(chuàng)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型和方法層出不窮，詳見表2。

表2 腫瘤臨床試驗(yàn)中的現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)方法匯總

這些創(chuàng)新性試驗(yàn)設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析方法的靈活應(yīng)用，在抗腫瘤藥物研發(fā)過程中至關(guān)重要。其中，多重終點(diǎn)指標(biāo)、成組序貫設(shè)計(jì)及OS敏感性分析策略的提出，對(duì)于科學(xué)評(píng)價(jià)藥物療效，提高研發(fā)效率意義重大。

1.多重終點(diǎn)

臨床試驗(yàn)中的多重終點(diǎn)策略，包括在一個(gè)試驗(yàn)中對(duì)多個(gè)指標(biāo)(比如PFS、OS和ORR)，對(duì)多個(gè)人群(比如生物標(biāo)志物陽性人群和全人群，鱗癌人群和全人群)進(jìn)行多次假設(shè)檢驗(yàn)。在采用多重終點(diǎn)時(shí)，要注意提前定義檢驗(yàn)假設(shè)和總Ⅰ類錯(cuò)誤率(family-wise error rate，F(xiàn)WER)的控制方法。如果多個(gè)主要終點(diǎn)指標(biāo)均要求有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義方可認(rèn)為該試驗(yàn)成功(co-primary endpoints)，則不會(huì)引起FWER膨脹，但此時(shí)需考慮Ⅱ類錯(cuò)誤的膨脹，即檢驗(yàn)效能的降低。如果多個(gè)主要終點(diǎn)指標(biāo)中至少有一個(gè)終點(diǎn)指標(biāo)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義即可認(rèn)為該試驗(yàn)成功(multiple primary endpoints)，則會(huì)引起FWER膨脹，此情況下必須采用多重性策略和調(diào)整的辦法來控制FWER。目前，解決多重性問題的決策策略主要有平行策略、序貫策略和分階段的整體決策策略。平行策略中常用的多重性調(diào)整方法有Bonferroni、加權(quán)Bonferrori和前瞻性α分配法(PAAS)等。序貫策略中常用的多重性調(diào)整方法有固定順序法、回退法、Holm法和Hochberg法等。分階段的整體決策策略中常用的多重性調(diào)整方法有α分配再回收策略、守門法(gatekeeper)、圖形法(graphical approaches)等[15]。在KEYNOTE系列研究中，KEYNOTE-042采用了固定順序法依次檢驗(yàn)了K藥在PD-L1 TPS≥50%，PD-L1 TPS≥20%，PD-L1 TPS≥1%轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者上OS的療效。KEYNOTE-407采用了圖形法檢驗(yàn)了K藥在轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的PFS、OS和 ORR的療效。合理的多重性策略和方法可以更有效率地研究試驗(yàn)藥物。反之，不恰當(dāng)?shù)亩嘀匦圆呗院头椒蓪?dǎo)致試驗(yàn)把握度下降甚至試驗(yàn)失敗。在制定多重終點(diǎn)策略時(shí)，需要綜合考慮人群特點(diǎn)、藥物特點(diǎn)、法規(guī)要求和統(tǒng)計(jì)性能。2020年12月，NMPA發(fā)布了《藥物臨床試驗(yàn)多重性問題指導(dǎo)原則(試行)》，為確證性藥物臨床試驗(yàn)中如何控制FWER提供指導(dǎo)意見[16]。

2.成組序貫設(shè)計(jì)

成組序貫設(shè)計(jì)是指方案中預(yù)先計(jì)劃在試驗(yàn)過程中進(jìn)行一次或多次期中分析，依據(jù)每一次期中分析的結(jié)果做出后續(xù)試驗(yàn)的決策，決策通常有四種可能：(1)依據(jù)優(yōu)效性提前終止試驗(yàn)；(2)依據(jù)無效性提前終止試驗(yàn)；(3)依據(jù)安全性問題提前終止試驗(yàn)；(4)繼續(xù)試驗(yàn)。對(duì)于腫瘤臨床試驗(yàn)，尤其是晚期腫瘤患者或者臨床上治療手段有限的適應(yīng)癥，成組序貫設(shè)計(jì)(包括無縫設(shè)計(jì))對(duì)患者、臨床醫(yī)生、監(jiān)管機(jī)構(gòu)、藥企在倫理和試驗(yàn)操作上都有巨大的價(jià)值。對(duì)于藥效良好，甚至極佳的藥物，依據(jù)優(yōu)效性提前終止試驗(yàn)可以讓患者更早獲益；對(duì)于療效欠佳的藥物，可以早一點(diǎn)停止試驗(yàn)，避免患者長時(shí)間暴露在無效的試驗(yàn)藥物中，符合倫理要求的同時(shí)也節(jié)約了寶貴的臨床資源。但成組序貫設(shè)計(jì)對(duì)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)者和執(zhí)行者提出了更高的要求：主要終點(diǎn)的選擇、Ⅰ類錯(cuò)誤的控制、期中分析的時(shí)間選取等等都會(huì)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)及執(zhí)行層面對(duì)結(jié)果的解讀、研發(fā)的決策，乃至研發(fā)的成敗，有著巨大的影響，這里涉及的許多重要的問題都與統(tǒng)計(jì)學(xué)密切相關(guān)。例如，選擇期中分析的時(shí)間點(diǎn)時(shí)，若期中分析為了驗(yàn)證藥物的安全性和無效性，時(shí)間點(diǎn)的選擇應(yīng)側(cè)重于如何最大程度地保護(hù)受試者；若存在以優(yōu)效性提前終止試驗(yàn)的可能，時(shí)間點(diǎn)的選擇需考慮期中分析時(shí)的數(shù)據(jù)量是否充分以及隨訪時(shí)間是否足夠以便能夠提供可靠的療效估計(jì)和安全性評(píng)價(jià)的結(jié)果。2020年12月，NMPA發(fā)布了《抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則(試行)》，專門針對(duì)成組序貫設(shè)計(jì)提出了指導(dǎo)意見[17]。

3.OS敏感性分析

OS是評(píng)價(jià)抗腫瘤療效的金標(biāo)準(zhǔn)，在腫瘤免疫治療研究的浪潮下，一系列免疫靶向新藥相繼問世，OS評(píng)估受到后續(xù)治療影響的問題也更加突出。如果我們所關(guān)注的科學(xué)問題是病人在沒有接受特定后續(xù)治療的情況下試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組的OS改善，則可以考慮使用估計(jì)目標(biāo)(estimand)框架下解決伴發(fā)事件的假想策略[18]，并使用RPSFT[19]、IPCW[20]等方法校正后續(xù)治療對(duì)OS的影響。RPSFT方法通過構(gòu)建虛擬的生存時(shí)間來校正觀察到的生存時(shí)間，意味著隨機(jī)分配至對(duì)照組且接受了特定后續(xù)治療的受試者需要校正其開始后續(xù)治療后的生存時(shí)間。但需要注意的是，RPSFT模型假設(shè)了藥物治療效果不會(huì)因?yàn)殚_始接受治療的時(shí)間不同(作為后續(xù)治療而非入組后即接受的治療)而改變，且該模型不能同時(shí)對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的生存時(shí)間進(jìn)行校正。IPCW方法也可用于校正受試者接受后續(xù)治療所造成的影響，該方法將生存時(shí)間人為地刪失在接受后續(xù)治療之時(shí)，并對(duì)接受后續(xù)治療之前的生存時(shí)間進(jìn)行加權(quán)，而接受后續(xù)治療后的生存時(shí)間將被忽略(權(quán)重為零)。IPCW方法假設(shè)所有與接受后續(xù)治療的決定相關(guān)的因素都是可以測量的并且被考慮在模型當(dāng)中，然而，這一假設(shè)一般無法在觀察到的數(shù)據(jù)中得以驗(yàn)證。

討 論

針對(duì)腫瘤臨床試驗(yàn)的各種不同挑戰(zhàn)和需求，現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)的應(yīng)對(duì)策略推陳出新，大大促進(jìn)了先進(jìn)統(tǒng)計(jì)方法的快速進(jìn)展，但應(yīng)注意以下問題。

1.堅(jiān)持臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則

隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)是試驗(yàn)設(shè)計(jì)的三大原則。隨機(jī)是統(tǒng)計(jì)推斷的基礎(chǔ)，也是現(xiàn)代統(tǒng)計(jì)學(xué)的標(biāo)志性技術(shù)，隨機(jī)分組是目前確保組間(已知、未知混雜因素)均衡的經(jīng)典方法，ITT(intention to treat)原則的初衷就是為了維持試驗(yàn)的隨機(jī)性。對(duì)照是鑒別比較的基礎(chǔ)，選擇合適的對(duì)照，是臨床試驗(yàn)成功的關(guān)鍵步驟之一。重復(fù)(replication)是指在相同的試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究或多次觀察，以提高試驗(yàn)的可靠性與科學(xué)性。廣義地講，重復(fù)包括研究本身的重復(fù)、研究對(duì)象的重復(fù)(樣本量估計(jì))及觀測的重復(fù)，其中樣本量估計(jì)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的一個(gè)極為重要環(huán)節(jié)。

2.臨床試驗(yàn)完整性的保持是注冊研究的首要條件

試驗(yàn)的完整性是試驗(yàn)結(jié)論的真實(shí)性、可靠性、科學(xué)性的總和。在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、實(shí)施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計(jì)分析和結(jié)果解釋的各個(gè)環(huán)節(jié)應(yīng)采取恰當(dāng)?shù)拇胧┍M可能地減小各種偏倚對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，從而將試驗(yàn)結(jié)論的假陽性率α、假陰性率β控制在設(shè)計(jì)時(shí)既定的范圍內(nèi)。

其中需要強(qiáng)調(diào)的是，Ⅰ類錯(cuò)誤是把無效藥物當(dāng)作有效藥物批準(zhǔn)上市的可能性，是監(jiān)管機(jī)構(gòu)嚴(yán)格控制的，其重要性不可挑戰(zhàn)。FDA一般要求嚴(yán)格控制Ⅰ類錯(cuò)誤(概率為0.0252=0.00625)，任何可能增加Ⅰ類錯(cuò)誤的做法(多次假設(shè)檢驗(yàn)，多個(gè)主要終點(diǎn)等)都需要進(jìn)行α水準(zhǔn)的校正。雖然對(duì)于腫瘤或罕見病沒有要求兩個(gè)獨(dú)立的確證性臨床試驗(yàn)，但若采用復(fù)雜的設(shè)計(jì)(如適應(yīng)性設(shè)計(jì))作為主要研究，則需要從統(tǒng)計(jì)學(xué)上證明或用模擬試驗(yàn)說明該試驗(yàn)設(shè)計(jì)的Ⅰ類錯(cuò)誤是能夠得到控制的。

從統(tǒng)計(jì)分析層面保持試驗(yàn)的完整性，需要保證統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃的前瞻性；需要提前定義假設(shè)檢驗(yàn)和進(jìn)行Ⅰ類錯(cuò)誤控制，未提前定義的假設(shè)檢驗(yàn)或分析只能作為支持性數(shù)據(jù)或者產(chǎn)生新的假設(shè)，而不能作為確證性證據(jù)；應(yīng)正確選擇統(tǒng)計(jì)方法、統(tǒng)計(jì)圖表；即使是開放研究，也需按照盲態(tài)管理；統(tǒng)計(jì)計(jì)算應(yīng)采用可靠的商用軟件；統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)盡可能采用ITT分析原則；缺失值的填補(bǔ)應(yīng)合理；并進(jìn)行必要的敏感性分析以考察研究結(jié)論的穩(wěn)健性。

ICH-E9(R1)提出了估計(jì)目標(biāo)框架，為保持臨床試驗(yàn)完整性，從統(tǒng)計(jì)分析的角度給出了指導(dǎo)原則。它將試驗(yàn)計(jì)劃、設(shè)計(jì)、實(shí)施、分析和解釋融為一體，為探討和評(píng)估伴發(fā)事件的影響提供了實(shí)用的指導(dǎo)。估計(jì)目標(biāo)框架將是今后臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要遵循的通用標(biāo)準(zhǔn)框架。

3.高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)是藥物研發(fā)的必備條件

隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)認(rèn)識(shí)的進(jìn)步主要依賴于臨床試驗(yàn)的研究結(jié)果，高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)是進(jìn)行新藥、新器械安全性和有效性評(píng)價(jià)的前提。藥械研發(fā)困難重重，但不能因此放松對(duì)臨床試驗(yàn)的要求。高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)應(yīng)具備：科學(xué)合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)、嚴(yán)格規(guī)范的操作實(shí)施、完善可控的質(zhì)量管理、完整真實(shí)的數(shù)據(jù)信息、準(zhǔn)確可靠的分析結(jié)果的要求。

致謝：

感謝吳海燕、楊平、李賁和王武保為本文的起草和修改提供建議。