胰腺癌患者預(yù)后預(yù)測動態(tài)在線列線圖的構(gòu)建及應(yīng)用

施華清，柴長鵬，陳洲，董仕，何茹，秦子順，周文策，4

（1.蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730030；2.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；3.蘭州大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；4.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 普通外科，甘肅 蘭州 730030）

胰腺癌高度惡性，在全球范圍內(nèi)是第十二位最常見的癌癥，是癌癥相關(guān)性死亡的第七大原因[1-2]。2022年，在美國胰腺癌是繼肺癌、前列腺癌或乳腺癌及結(jié)直腸癌之后的第四大癌癥死亡原因[2-4]。胰腺癌，尤其是胰腺導(dǎo)管腺癌（占胰腺癌的90%以上），由于其高度惡性，5年生存率低于10%[4-5]。約80%的胰腺癌在發(fā)現(xiàn)時已是局部晚期或有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并失去手術(shù)機(jī)會[6]。只有15%～20%的胰腺癌患者被診斷在手術(shù)可切除階段，手術(shù)切除是目前唯一可能治愈的治療方法[7]；然而，即使切除后，由于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的頻率較高，5年生存率也不足20%[8]。目前，胰腺癌的預(yù)后在過去20年中基本沒有變化[9]。因此急需進(jìn)一步對胰腺癌進(jìn)行研究，以探究其發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)志物、藥物治療靶點和構(gòu)建臨床實用的預(yù)后預(yù)測模型。

目前，在臨床上對于預(yù)測胰腺癌患者預(yù)后還主要依靠美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期系統(tǒng)。然而，一些影響預(yù)后因素，如年齡、腫瘤大小、腫瘤位置和病理類型等，并沒有包括在分期系統(tǒng)中[10]。因此具有一定的局限性，尤其在預(yù)測個體預(yù)后方面效果不佳。所以，構(gòu)建個性化的便捷預(yù)測模型至關(guān)重要。

列線圖是一種新型可視化多變量模型，能夠整合多個與預(yù)后相關(guān)變量[11]。此外，列線圖能夠可視化顯示預(yù)后結(jié)果，并根據(jù)腫瘤患者的個體差異和疾病特征指導(dǎo)個性化治療[12]。Ma等[13]利用1973—2015年間SEER數(shù)據(jù)庫中遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)合婚姻狀況、年齡、分級、腫瘤大小、原發(fā)部位手術(shù)、轉(zhuǎn)移灶和淋巴結(jié)手術(shù)等變量，構(gòu)建了預(yù)測總生存期（overall survival，OS）的列線圖。Zhang等[14]從SEER數(shù)據(jù)庫中篩選2010—2016年胰腺癌骨轉(zhuǎn)移患者，構(gòu)建了預(yù)測胰腺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)后OS的預(yù)測模型。雖然列線圖預(yù)測模型的作用已在多種癌癥中得到驗證[15-17]，但尚未對其在胰腺癌患者中的應(yīng)用進(jìn)行充分的研究，而基于網(wǎng)絡(luò)的列線圖更便于臨床實際使用，因此，本研究旨在建立一個實用的基于Cox回歸模型的動態(tài)在線列線圖，預(yù)測常用的臨床預(yù)后指標(biāo)對胰腺癌患者1、3、5年OS的影響，并利用SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本數(shù)據(jù)對模型進(jìn)行驗證。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)提取

SEER數(shù)據(jù)庫（http://seer.cancer.gov）是一個使用廣泛、可靠的公開癌癥數(shù)據(jù)庫，覆蓋了約28%的美國人口[18]。本研究在SEER數(shù)據(jù)庫中檢索原發(fā)部位在胰腺，組織學(xué)病理確斷為胰腺癌的陽性患者，并具有完整的年齡、種族、性別、腫瘤分期、腫瘤大小和治療等數(shù)據(jù)，以及具有完整有效的隨訪記錄。胰腺癌的臨床病理數(shù)據(jù)使用SEER*Stat 8.3.9.2版軟件。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 原發(fā)部位位于胰腺，病理確診為陽性；⑵ 組織學(xué)類型（ICD-O-3組織/行為）為惡性腫瘤；⑶ 擁有完整有效的隨訪和生存數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 腫瘤分級和TNM分期未知；⑵ 手術(shù)情況未知；⑶ 生存時間未知或生存月數(shù)為零；⑷ 病例來源于尸檢和只有死亡報告上的病例；⑸ 腫瘤大小未知。最終，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)在SEER數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行樣本篩選。

1.2 變量特征和生存數(shù)據(jù)

患者的臨床病理數(shù)據(jù)包括以下變量：年齡、性別、種族、AJCC分期[臨床分期、TNM分期（參考第7版）]、腫瘤大小和組織學(xué)分期、是否進(jìn)行了手術(shù)、是否進(jìn)行了放療和化療、生存時間（月）和生存狀態(tài)。結(jié)合SEER數(shù)據(jù)庫樣本情況，根據(jù)胰腺癌的臨床上的發(fā)病情況，按年齡分為4組（＜45歲、45～64歲、65～74歲、≥75歲），構(gòu)建基于Cox回歸的分析。其中，對放療情況不明的放療患者納入到無放療組。本研究中分析的終點事件是由生存狀態(tài)和生存月數(shù)得出的OS，從胰腺癌初步診斷時開始計算，到最后一次隨訪或死亡為止[19]。在SEER數(shù)據(jù)庫中，存活時間少于1個月的患者被編碼為零[20-21]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

將腫瘤大小分為4組（1 cm、1.1～2 cm、2.1～4 cm、＞4 cm），轉(zhuǎn)化為分類變量。計數(shù)資料采用例數(shù)（百分比）[n（%）]形式表示，組間比較采用χ2檢驗；使用SPSS 22.0軟件構(gòu)建Cox比例危險回歸模型進(jìn)行單因素和多因素生存分析，并選擇出與生存結(jié)果相關(guān)的獨立預(yù)后因素。這些獨立的預(yù)后因素被用于構(gòu)建列線圖，以預(yù)測胰腺癌患者的1、3、5年的OS。本研究中的列線圖由訓(xùn)練集構(gòu)建，并在訓(xùn)練集和驗證集中進(jìn)行驗證。計算時間依賴性ROC曲線下的面積（AUC）和C-指數(shù)，并繪制校準(zhǔn)曲線，以評估模型的預(yù)測能力，使用決策曲線分析（decision curve analysis，DCA）評估列線圖在決策中的效用[22]。根據(jù)列線圖將患者分為高風(fēng)險組和低風(fēng)險組，并使用Kaplan-Meier曲線繪制兩組的生存曲線。分析使用的R軟件包（tableone、plyr、tidyverse、survcomp、DynNom、car、pRoc、survminer、dcurves、dplyr、rms、Hmisc、survival、formula、ggplot2、rmda、time ROC and foreign），通過R 4.0.3（http://www.r-project.org）加載；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床病理和人口統(tǒng)計學(xué)特征

經(jīng)過嚴(yán)格篩選，從SEER數(shù)據(jù)庫中共檢索出12 175例符合條件的胰腺癌患者。按照7∶3的比例，8 522例患者被隨機(jī)分配到訓(xùn)練隊列，3 653例患者被隨機(jī)分配到驗證隊列。所有變量的分布在兩組之間是相似的，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）（表1）。在總樣本的4個年齡組中，45～64歲的患者占39.0%，次之為65～74歲間的患者占32.7%，另兩個年齡組患者所占比例＜30%。男性患者占51.2%，女性占48.8%。大多數(shù)為白人78.7%（n=9 579），次之為黑人占12.7%，其他種族所占比例較少。57.2%位于胰腺頭部，其次為胰腺體尾部（29.5%）。42.5%為中度分化的Ⅱ級，次之為低分化占33.9%，2%為Ⅳ級未分化所占比例最少。54.3%為AJCC Ⅱ期患者，其次為Ⅳ期患者占21.9%，Ⅱ期患者所占最少，為6.9%。TNM分期以T3為主占59%（n=7 181），T1和T2相近，分別為10.1%和12.1%，N0和N1相近，分別為48.6%和49.7%。78.1%的患者處于M0期，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者較少，占比為21.9%。49.6%的腫瘤大小為2.1～4 cm，其次為＞4 cm為33.1%，≤1 cm者最少（3.5%）。在治療方面，70.2%患者接受了手術(shù)治療，未手術(shù)患者占比29.8%；22.8%胰腺癌患者接受了放療，大部分未放療或放療情況不清；59.6%患者接受了化療。

表1 12 175例胰腺癌患者的人口統(tǒng)計學(xué)和臨床數(shù)據(jù)[n（%）]Table 1 Demographic and clinical data of the patients with 12 175 pancreatic cancers [n (%)]

2.2 鑒定預(yù)后變量

單因素Cox回歸分析顯示，年齡、種族、腫瘤原發(fā)部位、腫瘤分化程度、AJCC臨床分期、TNM分期、手術(shù)、化學(xué)治療和腫瘤大小等因素與胰腺癌患者的OS密切相關(guān)（均P＜0.05）。由于與TNM分期潛在的相關(guān)性，AJCC臨床分期被排除在多因素Cox分析之外，以避免因素之間的多重共線性影響。多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡、原發(fā)腫瘤部位、分化等級、T分期、N分期、M分期、腫瘤大小、手術(shù)和化療是OS的獨立預(yù)后因素（均P＜0.05）（表2）。

表2 胰腺癌患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析Table 2 Univariate and multivariate Cox regression model of OS in pancreatic cancer patients

表2 胰腺癌患者OS的單因素和多因素Cox回歸分析（續(xù)）Table 2 Univariate and multivariate Cox regression model of OS in pancreatic cancer patients (continued)

2.3 構(gòu)建預(yù)后列線圖

根據(jù)多因素Cox分析選擇出的獨立預(yù)后因素構(gòu)建了OS的列線圖。列線圖顯示，組織分化等級對預(yù)測胰腺癌患者的OS貢獻(xiàn)最大，其次是手術(shù)、年齡、腫瘤大小、T分期、N分期、M分期、化療和腫瘤部位。每個重要的變量都被賦予了一個從1～100的加權(quán)分?jǐn)?shù)，然后將這些分?jǐn)?shù)相加，確定生存概率軸和總分軸的垂直交點的數(shù)值，這意味著胰腺癌患者1、3、5年后的OS概率。最終構(gòu)建了胰腺癌患者的預(yù)后模型及其網(wǎng)頁版本（https://yixueyucemoxing.shinyapps.io/PAADPMqh）（圖1）。

圖1 預(yù)測胰腺癌患者OS概率的列線圖 A：通過訓(xùn)練隊列中結(jié)合9個變量構(gòu)建的預(yù)測胰腺癌患者的1、3、5年OS的列線圖；B：在線動態(tài)列線圖截圖Figure 1 Nomogram for predicting OS in patients with pancreatic cancer A: The nomogram developed in the training cohort by combining 9 variables for predicting the 1-, 3-, and 5-year OS in patients with pancreatic cancer; B: Screenshot of the online dynamic nomogram

2.4 列線圖的驗證

C-指數(shù)、時間依賴性的ROC曲線和校準(zhǔn)曲線被用來區(qū)分和校準(zhǔn)列線圖的效用。在訓(xùn)練隊列中，C-指數(shù)為0.759（95%CI=0.745～0.772），預(yù)測1、3、5年OS的ROC AUC值分別為0.828、0.842和0.849。在驗證組中，C-指數(shù)為0.756（95%CI=0.735～0.776），1、3、5年的AUC值分別為0.820、0.831和0.842（圖2）。此外，OS列線圖的校準(zhǔn)曲線顯示列線圖預(yù)測和實際數(shù)據(jù)之間具有高度的一致性（圖3）。

圖3 訓(xùn)練隊列和驗證隊列的校準(zhǔn)曲線 A-C：訓(xùn)練隊列中預(yù)測1、3、5年OS列線圖的校準(zhǔn)曲線；D-F：驗證隊列中預(yù)測1、3、5年OS列線圖的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curves in the training cohort and validation cohort A-C: Calibration curves of the nomogram for predicting 1-, 3- and 5-year OS in training cohort; D-F: Calibration curves of the nomogram for predicting 1-, 3- and 5-year OS in validation cohort

2.5 列線圖和AJCC TNM分期系統(tǒng)的比較

將構(gòu)建的列線圖模型與第7版的AJCC TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行比較，DCA被用來評估新模型對預(yù)測預(yù)后的效用，在訓(xùn)練和驗證隊列中，這個新模型在臨床上是實用的，在預(yù)測OS方面比AJCC分期系統(tǒng)有更大的凈收益（圖4）。此外，在訓(xùn)練和驗證隊列中，根據(jù)列線圖將患者分為高風(fēng)險和低風(fēng)險組。Kaplan-Meier生存曲線顯示，在訓(xùn)練隊列和驗證隊列中，低風(fēng)險患者的OS都比高風(fēng)險患者好（均P＜0.05）（圖5）。

圖4 列線圖的DCA曲線，以及AJCC TNM分期系統(tǒng) A-C：在訓(xùn)練隊列中預(yù)測1、3、5年OS的DCA曲線；D-F：在驗證隊列中預(yù)測1、3、5年OS的DCA曲線Figure 4 DCA curves of the nomogram, and AJCC stage system A-C: DCA curves for predicting 1-, 3- and 5-year OS in training cohort; D-F: DCA curves for predicting 1-, 3- and 5-year OS in validation cohort

圖5 高風(fēng)險組和低風(fēng)險組的Kaplan-Meier生存曲線 A：訓(xùn)練隊列中OS的Kaplan-Meier生存曲線；B：驗證隊列中OS的Kaplan-Meier生存曲線Figure 5 Kaplan-Meier survival curves for the high- and low-risk groups A: Kaplan-Meier curve for OS in training cohort;B: Kaplan-Meier curve for OS in the validation cohort

3 討 論

研究[3,23]表明，雖然胰腺癌約占所有癌癥病例的3%，但它的病死率非常高，占所有癌癥死亡病例的8%。在臨床實踐中，大多數(shù)胰腺癌患者只能存活6～9個月左右[24]。肥胖、吸煙、飲酒、2型糖尿病以及慢性胰腺炎被認(rèn)為是胰腺癌的危險因素[25]。目前，臨床上主要用于胰腺癌的預(yù)后預(yù)測工具是AJCC分期系統(tǒng)，但其局限性是未考慮對生存有影響的其他重要因素。因此，本研究構(gòu)建胰腺癌患者的新型預(yù)后列線圖模型，綜合、準(zhǔn)確地預(yù)測生存預(yù)后，以補充這一模型在胰腺癌患者中應(yīng)用的空缺。

本研究經(jīng)過單因素和多因素Cox回歸分析，確定年齡、腫瘤位置、分化等級、T分期、N分期、M分期、腫瘤大小、手術(shù)和化療為OS的獨立預(yù)后因素，這與以往研究[26-27]一致。Zhang等[28]利用2010—2016年SEER數(shù)據(jù)庫中胰腺癌肺轉(zhuǎn)移患者數(shù)據(jù)構(gòu)建了預(yù)測預(yù)后OS的列線圖模型，其中年齡、腫瘤分級、腫瘤大小、手術(shù)和化療等因素是胰腺癌肺轉(zhuǎn)移患者OS的獨立預(yù)后因素，這與本研究構(gòu)建的模型一致，并且該研究發(fā)現(xiàn)放療不是預(yù)后的獨立危險因素。在本研究中，放療與胰腺癌患者的預(yù)后也沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與胰腺癌對放療不敏感有關(guān)，Ding等[29]認(rèn)為部分原因是胰腺癌獨特的腫瘤微環(huán)境導(dǎo)致。本研究構(gòu)建的預(yù)后模型，篩選的是經(jīng)組織病理確診，并且囊括各期的胰腺癌患者，方便臨床上對各期患者進(jìn)行預(yù)后評估。因此，本預(yù)后模型適用面更廣，更加方便臨床使用。但本模型中沒有對組織病理類型、社會經(jīng)濟(jì)因素、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移進(jìn)行分析，這也為后續(xù)的研究提供方向。

眾所周知，AJCC分期系統(tǒng)被認(rèn)為是預(yù)測腫瘤患者預(yù)后的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。本研究結(jié)果顯示，TNM分期越高，OS越差，且是與預(yù)后獨立相關(guān)的危險因素?；熓桥c預(yù)后相關(guān)的一個良好的獨立預(yù)后因素，因此化療被用于臨床一線治療[30]。列線圖是根據(jù)多變量結(jié)果構(gòu)建，需要進(jìn)行驗證，以避免過度擬合，提高適用性[31]。C-指數(shù)和ROC AUC值被用來評估胰腺癌患者預(yù)后OS列線圖的準(zhǔn)確性和判別能力[32]。本研究中，預(yù)測1、3、5年OS的AUC值都在0.8以上，校正曲線的結(jié)果表明這種新型模型具備良好的預(yù)測性能[11]。此外，DCA曲線被用來評估列線圖在臨床決策上的性能，本研究結(jié)果表明新型模型對胰腺癌患者的生存時間有較好的預(yù)測作用。

列線圖模型整合了臨床和人口因素,能夠評估多種腫瘤的生存結(jié)果[33-35]。本研究將整合多變量的列線圖與傳統(tǒng)的AJCC分期系統(tǒng)進(jìn)行了比較，結(jié)果表明列線圖預(yù)測模型具有更好的預(yù)測能力。在訓(xùn)練集和驗證集中，DCA曲線表明，本研究的模型預(yù)測的生存結(jié)局比TNM分期系統(tǒng)具有更好的臨床價值和效用。并且，本研究構(gòu)建了網(wǎng)頁版列線圖預(yù)測模型，方便醫(yī)生和患者隨時線上根據(jù)實際情況進(jìn)行個性化預(yù)測預(yù)后情況。

本研究也有一些局限性；首先，它是一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，由于SEER數(shù)據(jù)庫中一些檢驗和病理等信息不完整，可能存在一定程度的偏倚；并且因為數(shù)據(jù)庫收納的2000—2018年的樣本數(shù)據(jù)，受樣本量限制，本研究使用的是第7版AJCC TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。第二，相關(guān)重要預(yù)后因素的信息記錄不完整，如沒有詳細(xì)的化療方案和劑量，沒有詳細(xì)的手術(shù)方式等。第三，本研究是單一的回顧性分析，因此需要前瞻性和多中心研究來驗證該模型，使其更具有說服力。最后，辦研究臨床數(shù)據(jù)主要來自國外，還需要國人自己的臨床數(shù)據(jù)來進(jìn)行驗證。

總之，本研究根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫的大量胰腺癌樣本，結(jié)合常用的臨床指標(biāo)，構(gòu)建了一個預(yù)測胰腺癌患者預(yù)后模型，并建立了一個基于網(wǎng)絡(luò)的列線圖，可能方便臨床實際使用。這個動態(tài)的在線列線圖可能有助于臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地判斷胰腺癌患者的預(yù)后，有利于個體精準(zhǔn)治療，盡可能為患者的預(yù)后提供指導(dǎo)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。