新型氮雜環(huán)卡賓催化劑的合成及其在烯烴的自由基氟烷基?；磻?yīng)中的應(yīng)用研究

代海渝, 戴青松, 何美浩, 李青竹,, 楊四琳, 田遠(yuǎn)航, 王亞鵬, 劉萬聰, 張 翔*, 李俊龍,*, 王啟衛(wèi),4*

(1. 成都大學(xué) 機(jī)械工程學(xué)院,四川 成都 610106； 2. 成都大學(xué) 藥學(xué)院(川抗所)抗生素研究與再評價四川省重點實驗室,四川 成都 610052； 3. 中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041； 4. 西華大學(xué) 理學(xué)院,四川 成都 610039)

氮雜環(huán)卡賓(NHC)作為一種重要的有機(jī)小分子催化劑,其在有機(jī)合成領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[1-3]。近年來,NHC的應(yīng)用研究主要圍繞于極性化學(xué)中的極性翻轉(zhuǎn)及極性保持反應(yīng)[4-6]。隨著研究的不斷深入,研究人員相繼報道了氮雜環(huán)卡賓通過自由基歷程催化的多種化學(xué)反應(yīng),很好地突破了底物電性效應(yīng)的制約,實現(xiàn)了多種更富挑戰(zhàn)的反應(yīng)化學(xué)[7-11]。在這些由自由基介導(dǎo)的反應(yīng)過程中,衍生自噻唑骨架的氮雜環(huán)卡賓以其獨特的反應(yīng)活性受到了人們的廣泛關(guān)注[12-17]。因此,圍繞噻唑這一優(yōu)勢骨架開展催化劑的結(jié)構(gòu)創(chuàng)新[18-19]對進(jìn)一步開發(fā)NHC在自由基催化歷程中的應(yīng)用潛力具有重要的科學(xué)意義和實際價值。

然而,目前研究所使用的噻唑鹽類卡賓前體結(jié)構(gòu)還比較單一,尤其是氮原子上取代基的選取主要圍繞芳基及鏈狀的烷基而進(jìn)行,因此仍擁有較大的設(shè)計改造空間(Scheme 1a)?；诒菊n題組前期對氮雜環(huán)卡賓-金屬催化劑改造的工作基礎(chǔ)[20-21],本文采用環(huán)庚酮及環(huán)己(庚)胺為起始原料,經(jīng)溴代、環(huán)化和脫硫等反應(yīng)過程,以良好的收率合成了兩種類型環(huán)烷基取代的新型噻唑骨架的氮雜環(huán)卡賓催化劑(Scheme 1b)。此外，本課題組發(fā)展的烯烴自由基氟烷基?；磻?yīng)為模板反應(yīng)[22],對其催化活性進(jìn)行了初步的評價,以中等的收率完成了3種類型的γ-氟烷基取代酮的高效合成(Scheme 1c)。所得化合物通過1H NMR,13C NMR,19F NMR和HR-MS(ESI-TOF)進(jìn)行表征。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

WRX-X-4A型熔點儀；JEOL-600 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters SYNAPT G2型高分辨質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 NHC催化劑前體(5)的合成

(1)α-溴代環(huán)庚酮(2)的合成

向100.00 mL圓底燒瓶中加入環(huán)庚酮(48.00 mmol, 5.38 g),再加入60.00 mL二氯甲烷溶解。0 ℃下依次加入一水合對甲苯磺酸(4.80 mmol, 913.00 mg)和N-溴代丁二酰亞胺(48.00 mmol, 8.54 g)。于室溫反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測環(huán)庚酮消耗完畢),在反應(yīng)液中加入水,淬滅反應(yīng)后使用二氯甲烷萃取,收集有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,濃縮。經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=200/1)純化得7.80 g產(chǎn)物2，淡黃色液體,收率85%；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 4.32(dd,J=9.6 Hz, 5.4 Hz, 1H), 2.83～2.72(m, 1H), 2.50～2.38(m, 1H), 2.36～2.26(m, 1H), 1.99～2.26(m, 3H), 1.75～1.66(m, 1H), 1.56～1.45(m, 2H), 1.36～1.28(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 206.0, 53.6, 39.2, 34.1, 29.4, 26.6, 24.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C7H1179BrO{[M+Na]+}212.9885, found 212.9888; C7H1181BrO{[M+Na]+}214.9865, found 214.9869。

(2) 3-環(huán)己基環(huán)庚烷并噻唑-2-硫酮(4a)的合成

向50 mL圓底燒瓶中加入環(huán)己胺(13.00 mmol, 1.29 g),再加入7.80 mL DMSO溶解,隨后加入20 N氫氧化鈉水溶液(13.00 mmol, 0.65 mL), 0 ℃下加入二硫化碳(13.00 mmol, 0.99 g),于室溫反應(yīng)1 h后,再降溫至0 ℃下加入2(13.00 mmol, 2.48 g),隨后,再于室溫下反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測環(huán)己胺消耗完畢),0 ℃下在反應(yīng)液中加入水,乙酸乙酯萃取,收集有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入6.50 mL乙醇,0.65 mL濃鹽酸,回流1 h后析出固體,過濾得產(chǎn)物4a2.47 g。

3-環(huán)己基環(huán)庚烷并噻唑-2-硫酮(4a):白色固體,收率71%, m.p.141.7～145.4 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 5.71～5.64(m, 1H), 2.98～2.89(m, 2H), 2.54～2.47(m, 2H), 1.94～1.72(m, 9H), 1.68～1.58(m, 4H), 1.56～1.44(m, 2H), 1.26～1.12(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 184.7, 142.7, 124.1, 59.1, 31.5, 30.2, 28.9, 26.9, 26.5, 26.1, 25.8, 25.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C14H21NS2{[M+H]+}268.1188,found 268.1193。

(3) 3-環(huán)庚基環(huán)庚烷并噻唑-2-硫酮(4b)的合成

50 mL圓底燒瓶中加入環(huán)庚胺(13.0 mmol, 1.47 g),再加入7.8 mL DMSO溶解,隨后加入20 N氫氧化鈉水溶液(13.00 mmol, 0.65 mL)。 0 ℃下加入二硫化碳(13.00 mmol, 0.99 g),于室溫反應(yīng)1 h后,再降溫至0 ℃并加入α-溴代環(huán)庚酮2(13.00 mmol, 2.48 g),隨后,再于室溫下反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測環(huán)己胺消耗完畢),于0 ℃下向反應(yīng)液中加入水,乙酸乙酯萃取,收集有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入6.50 mL乙醇,0.65 mL濃鹽酸,回流1 h后析出固體,過濾得產(chǎn)物4b2.49 g。

3-環(huán)庚基環(huán)庚烷并噻唑-2-硫酮(4b):淡黃色固體,收率68%, m.p.109.2～111.7 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 5.89～5.82(m, 1H), 2.85～2.79(m, 2H), 2.53～2.47(m, 2H), 1.97～1.80(m, 6H), 1.79～1.59(m, 10H), 1.58～1.49(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 183.8, 142.2, 124.1, 60.2, 32.4, 31.5, 28.9, 28.0, 27.0, 26.9, 26.6, 25.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C15H23NS2{[M+H]+}282.1345, found 282.1341。

(4) 氮雜環(huán)卡賓催化劑前體(5a)的合成

取3-環(huán)己基環(huán)庚烷并噻唑-2-硫酮4a(8.63 mmol, 2.31 g)加入100 mL圓底燒瓶中,加入35.00 mL冰乙酸溶解,0 ℃下逐滴加入30%雙氧水(28.48 mmol, 3.23 g)攪拌1 h。蒸除溶劑,用6 mL甲醇溶解,于0 ℃下加入高氯酸鈉甲醇水溶液(34.87 mmol, 4.27 g, 20.00 mL甲醇, 10.00 mL水),再將反應(yīng)移至室溫下反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測4a消耗完畢),在反應(yīng)液中加入水,二氯甲烷萃取,收集有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入乙醚析出固體,過濾,得到1.85 g氮雜環(huán)卡賓催化劑前體5a。

氮雜環(huán)卡賓催化劑前體(5a):白色固體,收率64%, m.p.175.6～178.8 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.70(s, 1H), 4.38～4.32(m, 1H), 3.02～2.97(m, 4H), 2.18(d,J=12.6 Hz, 2H), 2.04～1.94(m, 4H), 1.89～1.64(m, 8H), 1.54～1.45(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 151.0, 147.8, 139.9, 63.8, 33.2, 30.6, 27.7, 26.9, 26.2, 25.3, 25.0, 24.5; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C14H22NS{[M]+}236.1467, found 236.1469。

(5) 氮雜環(huán)卡賓催化劑前體(5b)的合成

取3-環(huán)庚基環(huán)庚烷并噻唑-2-硫酮4b(8.42 mmol, 2.37 g)加入100 mL圓底燒瓶中,使用35.00 mL冰乙酸溶解,在0 ℃下逐滴加入30%雙氧水(27.77 mmol, 2.84 g)并攪拌1 h。隨后蒸除溶劑,用6 mL甲醇溶解,于0 ℃下加入高氯酸鈉甲醇水溶液(34.52 mmol, 4.23 g, 20 mL甲醇, 10 mL水),再將反應(yīng)移至室溫下反應(yīng)1 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測4b消耗完畢),在反應(yīng)液中加入水,二氯甲烷萃取,收集有機(jī)相,無水硫酸鈉干燥,濃縮后加入乙醚析出固體,過濾,得到1.80 g氮雜環(huán)卡賓催化劑前體5b。

氮雜環(huán)卡賓催化劑前體(5b):淡黃色固體,收率61%, m.p.169.5～172.3 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 9.71(s, 1H), 4.57～4.45(m, 1H), 3.02～2.97(m, 4H), 2.22～2.15(m, 2H), 2.10～2.02(m, 2H), 2.00～1.94(m, 2H), 1.93～1.87(m, 2H), 1.86～1.80(m, 4H), 1.72～1.65(m, 4H), 1.64～1.56(m, 2H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 151.2, 147.6, 139.8, 66.1, 35.3, 30.5, 27.7, 27.0, 26.7, 26.2, 25.0, 24.3; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C15H24NS{[M]+}250.1624, found 250.1630。

1.3γ-氟烷基取代酮(11)的合成(以5a為例)

(1) 1-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁烷-1-酮11a的合成

氬氣條件下,10 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、 Togni CF3試劑(0.20 mmol, 66.00 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.02 mmol, 6.50 mg)和1。00 mL乙腈,60 ℃下反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測產(chǎn)物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=150/1)純化得23.30 mg產(chǎn)物11a。

1-(4-氯苯基)-4,4,4-三氟-2-苯基丁烷-1-酮(11a):白色固體,收率74%, m.p.66.3～69.2 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.89(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.32(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.29～7.23(m, 3H), 4.83(dd,J=7.2 Hz, 5.4 Hz, 1H), 3.33～3.25(m, 1H), 2.58～2.48(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 195.5, 139.9, 137.1, 134.0, 130.2, 129.4, 129.0, 128.0, 128.0, 127.2, 47.3, 37.3(q,J=28.8 Hz, 1C);19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -65.03(t,J=11.3 Hz, 3F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C16H1235ClF3O{[M+H]+}313.0602, found 313.0599; C16H1237ClF3O{[M+H]+}315.0572, found 315.0575。

(2) 5-(4-氯苯基)-2,2-二氟-5-氧代-4-苯基戊酸乙酯(11b)的合成

氬氣條件下,10.00 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、二氟溴乙酸乙酯(0.20 mmol, 40.60 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.15 mmol, 48.90 mg)和1.00 mL乙腈,60 ℃下反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測產(chǎn)物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=50/1)純化得16.50 mg產(chǎn)物11b。5-(4-氯苯基)-2,2-二氟-5-氧代-4-苯基戊酸乙酯(11b):淡黃色液體,收率45%；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.88(d,J=8.4 Hz, 2H), 7.36(d,J= 9.0 Hz, 2H),7.30(t,J=7.2 Hz, 2H), 7.26(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.23(t,J=6.6 Hz, 1H), 4.96(dd,J=7.8 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.21～4.14(m, 1H), 4.11～4.04(m, 1H), 3.31～3.20(m, 1H), 2.57～2.47(m, 1H), 1.24(t,J= 7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 196.1, 163.7(t,J=31.7 Hz, 1C), 139.7, 137.5, 134.1, 130.2, 129.3, 129.0, 128.2, 127.8, 115.2(t,J=249.9 Hz, 1C), 63.0, 47.0, 38.1 (t,J=23.0 Hz, 1C), 13.8;19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -104.55(dt,J=259.4 Hz, 15.2 Hz, 1F), -105.17(dt,J=260.0 Hz, 17.5 Hz, 1F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C19H1735ClF2O3{[M+H]+}367.0907, found 367.0908; C19H1737ClF2O3{[M+H]+}369.0878, found 369.0883。

(3) 1-(4-氯苯基)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-2-苯基壬烷-1-酮(11c)的合成

氬氣條件下,10.00 mL封管中依次加入對氯苯甲醛(0.10 mmol, 14.10 mg)、苯乙烯(0.15 mmol, 15.60 mg)、全氟己基碘烷(0.20 mmol, 89.20 mg)、催化劑5a(0.01 mmol, 3.40 mg)、碳酸銫(0.15 mmol, 48.90 mg)和1.00 mL乙腈,并于60 ℃下反應(yīng)12 h。反應(yīng)結(jié)束后(TLC監(jiān)測產(chǎn)物對氯苯甲醛消耗完畢),蒸除溶劑,殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:V石油醚/V乙酸乙酯=180/1)純化得18.00 mg產(chǎn)物11c。

1-(4-氯苯基)-4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-十三氟-2-苯基壬烷-1-酮(11c):白色固體,收率32%, m.p.89.1～93.3 ℃；1H NMR(CDCl3, 600 MHz)δ: 7.91(d,J=9.0 Hz, 2H), 7.38(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.35～7.28(m, 4H), 7.26(t,J=7.2 Hz, 1H), 4.96(dd,J=8.4 Hz, 4.2 Hz, 1H), 3.51～3.38(m, 1H), 2.49～2.38(m, 1H);13C NMR(CDCl3, 150 MHz)δ: 195.5, 139.9, 137.3, 133.9, 130.2, 129.5, 129.0, 128.0, 128.0, 122.5～108.2(m, 6C), 45.7, 34.3(t,J=31.7 Hz, 1C);19F NMR(CDCl3, 564 MHz)δ: -81.21(t,J=8.5 Hz, 3F), -112.08～-112.75(m, 1F), -113.28～-114.00(m, 1F), -122.21(brs, 2F), -123.28(brs, 2F), -123.90(brs, 2F), -126.47～-126.71(m, 2F); HR-MS(ESI-TOF)m/z: calculated for C21H1235ClF13O{[M+Na]+}585.0261, found 585.0253; C21H1237ClF13O{[M+Na]+}587.0232, found 587.0228。

2 結(jié)果與討論

2.1 NHC催化劑(5)的催化性能

基于設(shè)計合成的兩種環(huán)烷基取代的噻唑卡賓催化劑,以本課題組發(fā)展的烯烴自由基氟烷基?；磻?yīng)作為模板反應(yīng),對催化劑的催化活性進(jìn)行了考察。據(jù)表1所示,當(dāng)使用Togni試劑8作為三氟甲基源時,無論是環(huán)己基取代的NHC催化劑5a,還是環(huán)庚基取代的5b,均能夠以良好的收率得到目標(biāo)產(chǎn)物γ-三氟甲基取代酮11a(Entry 1～2)。然而進(jìn)一步使用二氟溴乙酸乙酯9作為二氟烷基源(Entry 3～4)時目標(biāo)化合物的收率降低。其原因可能為9的氧化性較弱,不能夠充分氧化Breslow中間體。但本實驗仍能以中等收率(45%～48%)得到γ-二氟烷基取代酮。在此基礎(chǔ)上,反應(yīng)活性相對較低的全氟己基碘烷也被作為多氟烷基源進(jìn)行考察(Entry 5～6)。結(jié)果表明,NHC催化劑5也能催化該烯烴自由基氟烷基?；磻?yīng)。通過上述3種不同的烯烴自由基氟烷基?；磻?yīng),初步論證了設(shè)計合成的NHC催化劑具有良好的催化活性。

表1 NHC催化劑5的催化性能研究

2.2 烯烴的氟烷基?；姆磻?yīng)機(jī)理

在上述活性評價的基礎(chǔ)上,通過自由基抑制實驗對反應(yīng)的機(jī)理進(jìn)行了初步的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論使用NHC催化劑5a或5b進(jìn)行催化反應(yīng),當(dāng)向反應(yīng)體系中加入自由基抑制劑TEMPO時,反應(yīng)均受到抑制,無法給出相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物(Scheme 2)。同時結(jié)合已有文獻(xiàn)[22],可以認(rèn)為上述催化過程為NHC介導(dǎo)的自由基催化歷程。

據(jù)此,提出了上述烯烴氟烷基酰化反應(yīng)可能的反應(yīng)機(jī)理(Scheme 3):在堿的作用下,噻唑高氯酸鹽5被活化產(chǎn)生氮雜環(huán)卡賓,與芳醛形成去質(zhì)子Breslow中間體I；隨后I與氟烷基試劑通過單電子還原過程產(chǎn)生氟烷基自由基A,對烯烴進(jìn)行自由基加成,然后通過自由基偶聯(lián)得到兩性離子中間體II；最后,NHC離去的同時釋放γ-氟烷基取代酮,完成催化循環(huán)。

以環(huán)庚酮及環(huán)己(庚)胺為起始原料,設(shè)計合成了兩種環(huán)烷基取代的新型噻唑骨架的氮雜環(huán)卡賓催化劑。并通過烯烴的自由基氟烷基酰化反應(yīng),在完成了3種類型的γ-氟烷基取代酮的高效合成的同時,對其催化活性進(jìn)行評價與論證。為通過自由基歷程的氮雜環(huán)卡賓化學(xué)提供了一種新型的催化工具,有助于進(jìn)一步開發(fā)NHC在自由基化學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用潛力,相關(guān)深度應(yīng)用研究仍在進(jìn)一步進(jìn)行中。