馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合胰島素泵治療對(duì)2型糖尿病并發(fā)呼吸道感染患者腸道菌群及血清APN、CRP的影響

井曉，馬霄婷，黃波，王琳

西安高新醫(yī)院檢驗(yàn)科1、內(nèi)分泌科2，陜西 西安 710075

2型糖尿病易并發(fā)嚴(yán)重的感染，進(jìn)而導(dǎo)致患者出現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝、糖代謝、脂肪代謝紊亂及免疫功能失調(diào)，影響腸道菌群穩(wěn)態(tài)[1]。脂聯(lián)素(APN)具有生物活性，分泌于脂肪細(xì)胞，是一種內(nèi)源性的蛋白質(zhì)或多肽，隨著胰島素敏感性的增加而增加，因此可以用于反映2型糖尿病患者的臨床治療療效及預(yù)后[2]。高糖狀態(tài)有利于病原菌的生長(zhǎng)，易引發(fā)感染，使患者產(chǎn)生炎性反應(yīng)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)是炎性反應(yīng)重要的反映參數(shù)[3]。目前臨床上對(duì)于2型糖尿病的治療主要是胰島素，胰島素泵治療對(duì)胰島素的水平可以起到顯著的控制作用，進(jìn)而對(duì)高血糖產(chǎn)生的毒性作用產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)作用，維持血糖水平穩(wěn)定，糾正代謝紊亂[3]。臨床上對(duì)于2型糖尿病合并肺部感染的治療是在控制血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗感染治療。馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)功能具有調(diào)節(jié)功能，可以改善患者胃腸消化道的運(yùn)動(dòng)受限和胃腸激素失調(diào)，進(jìn)而改善患者腸道菌群穩(wěn)定性[4]。本研究將進(jìn)一步研究馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合胰島素泵治療對(duì)2型糖尿病并發(fā)呼吸道感染的腸道菌群及血清APN、CRP的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取西安高新醫(yī)院于2019年9月至2021年2月收治的110例2型糖尿病合并呼吸道感染患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)臨床檢查確診為2型糖尿??；合并呼吸道感染；無(wú)藥物過(guò)敏史；無(wú)意識(shí)障礙、言語(yǔ)障礙、理解障礙及精神疾??；所有患者及其家屬均知情且自愿簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝、腎、心臟功能嚴(yán)重障礙患者；伴有嚴(yán)重的急慢性并發(fā)癥患者；出血、凝血功能障礙患者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和研究組，每組55例。對(duì)照組中男性33例，女性22例；年齡40～69歲，平均(56.19±7.84)歲；病程1～11年，平均(6.79±1.71)年。研究組中男性32例，女性23例；年齡41～70歲，平均(56.55±6.92)歲；病程2～10年，平均(6.81±1.66)年。兩組患者的基本資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào)：YX-2019-21)。

1.2 治療方法對(duì)照組患者采用胰島素泵治療，通過(guò)埋置在患者腹部的導(dǎo)管皮下輸注諾和靈R胰島素，輸入基礎(chǔ)量和餐前負(fù)荷量。研究組患者在此基礎(chǔ)上同時(shí)口服馬來(lái)酸曲美布汀(信合援生制藥股份有效公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083488)，0.2 g/次，3次/d，治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法(1)血糖控制情況：分別于治療前后采兩組患者空腹靜脈血，離心后取上清，采用自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者血清中空腹血糖(FPG)和餐后2 h血糖(2 hPG)、糖化紅血紅蛋白(HbAlc)。(2)血清APN和CRP水平：分別于治療前及治療后采用放射免疫法檢測(cè)兩組患者血清中CRP水平，采用ELISA法測(cè)定血清中APN水平。(3)血清T淋巴細(xì)胞亞群水平：分別于治療前及治療后采用流式細(xì)胞儀測(cè)定兩組患者血清中CD8+、CD3+和CD4+/CD8+水平。(4)腹瀉發(fā)生情況：治療期間評(píng)價(jià)患者腹瀉發(fā)生情況。腹瀉的診斷標(biāo)準(zhǔn)：每日排便多于3次，糞便量200 g/d以上，糞便稀薄(含水量大于85%)，滿足上述一項(xiàng)即表示腹瀉。(5)腸道菌群測(cè)定：分別于治療前及治療后測(cè)定兩組患者的腸道菌群。具體方法：無(wú)菌條件下采集患者干燥新鮮大便0.5 g保存于無(wú)菌瓶中，用生理鹽水稀釋至不同濃度，然后各取5份0.5 mL菌懸液，分別接種于以下的選擇培養(yǎng)基：酵母菌培養(yǎng)基、雙歧桿菌培養(yǎng)基、乳酸桿菌培養(yǎng)基、腸球菌培養(yǎng)基、腸桿菌培養(yǎng)基(培養(yǎng)基均購(gòu)于德國(guó)Merck公司)，接種方法選擇涂布法，培養(yǎng)結(jié)束后，根據(jù)陳茜等[5]的不同菌形態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，取含有30～300個(gè)菌落的平板計(jì)數(shù)并計(jì)算每克糞便濕重中菌落數(shù)的對(duì)數(shù)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間兩樣本比較采用t檢驗(yàn)，組間多樣本比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血糖水平比較治療前，兩組患者的FPG、2 hPG和HbAlc水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的上述各項(xiàng)觀察指標(biāo)明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后的血糖水平比較(±s)

表1 兩組患者治療前后的血糖水平比較(±s)

觀察指標(biāo)FPG(mmol/L)t值0.315 4.888 P值0.754 0.001 2 hPG(mmol/L)0.060 4.435 0.952 0.001 HbAlc(%)時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組(n=55)11.77±1.52 7.97±1.62 12.686 0.001 14.67±2.66 9.23±1.78 12.605 0.001 9.23±2.31 6.82±2.09 5.737 0.001研究組(n=55)11.68±1.48 6.58±1.35 18.881 0.001 14.64±2.59 7.66±1.93 16.026 0.001 9.31±2.29 5.32±2.18 9.359 0.001 0.182 3.684 0.856 0.001

2.2 兩組患者治療前后的血清APN和CRP水平比較治療前，兩組患者的血清APN和CRP水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的血清APN水平明顯增加，且研究組明顯高于對(duì)照組，CRP水平明顯降低，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后的血清APN和CRP水平比較(±s，mg/L)

表2 兩組患者治療前后的血清APN和CRP水平比較(±s，mg/L)

組別例數(shù)APN CRP對(duì)照組研究組t值P值55 55治療前12.89±2.22 12.93±2.18 0.095 0.924治療后15.22±2.47 17.16±2.40 4.178 0.001 t值5.203 9.675 P值0.001 0.001治療前11.38±1.77 11.35±1.65 0.092 0.927治療后6.61±1.45 4.35±1.62 7.709 0.001 t值15.461 22.451 P值0.001 0.001

2.3 兩組患者治療前后的血清T淋巴細(xì)胞亞群水平比較治療前，兩組患者血清中T淋巴細(xì)胞CD3+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者血清中CD3+、CD4+/CD8+水平明顯增加，CD8+水平明顯降低，且研究組患者的上述各項(xiàng)指標(biāo)變化更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血清T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s，%)

表3 兩組患者治療前后的血清T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(±s，%)

觀察指標(biāo)CD3+t值0.024 11.114 P值0.981 0.001 CD8+0.127 5.145 0.899 0.001 CD4+/CD8+時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組(n=55)41.09±8.76 47.23±8.93 3.640 0.001 33.04±6.98 28.33±6.34 3.704 0.001 1.11±0.49 1.32±0.58 2.051 0.043研究組(n=55)41.13±9.00 67.58±10.23 14.396 0.001 32.87±7.03 23.00±4.34 3.557 0.001 1.08±0.57 1.57±0.67 4.131 0.001 0.296 2.092 0.768 0.039

2.4 兩組患者的腹瀉發(fā)生情況比較治療期間，研究組患者的腹瀉發(fā)生率為7.27%，明顯低于對(duì)照組的32.73%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.136，P＜0.05)。

2.5 兩組患者治療前后的腸道菌群比較治療前，兩組患者的腸球菌、酵母菌、腸桿菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的腸球菌、酵母菌和腸桿菌水平顯著降低，乳酸桿菌和雙歧桿菌水平顯著增加，且研究組變化較對(duì)照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后的腸道菌群變化比較(±s，CFU/g)

表4 兩組患者治療前后的腸道菌群變化比較(±s，CFU/g)

腸道菌群腸球菌t值0.228 8.755 P值0.820 0.001乳酸桿菌0.524 9.564 0.601 0.001酵母菌0.110 7.423 0.913 0.001腸桿菌0.129 7.434 0.897 0.001雙歧桿菌時(shí)間治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對(duì)照組(n=55)8.50±0.73 7.57±0.44 8.092 0.001 6.45±0.52 7.14±0.44 7.512 0.001 5.71±0.44 5.09±0.50 6.904 0.001 9.17±0.80 8.25±0.53 7.110 0.001 7.11±0.61 8.31±0.71 9.507 0.001研究組(n=55)8.47±0.65 6.81±0.47 15.348 0.001 6.50±0.48 8.11±0.61 15.383 0.001 5.72±0.51 4.41±0.46 14.146 0.001 9.19±0.82 7.44±0.61 12.699 0.001 7.14±0.59 9.14±0.66 16.755 0.001 0.262 6.350 0.794 0.001

3 討論

2型糖尿病占糖尿病的90%以上，易并發(fā)嚴(yán)重的感染，且高糖狀態(tài)會(huì)引起腸道菌群紊亂、免疫功能下降、炎性反應(yīng)及神經(jīng)系統(tǒng)損害[6]。臨床上對(duì)于2型糖尿病合并呼吸道感染的治療是在控制血糖的基礎(chǔ)上進(jìn)行抗感染治療。胰島素泵可以有效控制血糖，但是患者恢復(fù)效果不佳。而馬來(lái)酸曲美布汀對(duì)腸道運(yùn)動(dòng)功能具有調(diào)節(jié)功能，可以改善患者胃腸消化道的運(yùn)動(dòng)受限和胃腸激素失調(diào)，進(jìn)而改善患者腸道菌群穩(wěn)定性。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組患者的血糖控制效果更佳，且對(duì)腸道菌群有顯著的改善作用。腸道菌群參與機(jī)體能量代謝，腸道菌群失衡時(shí)，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一定的刺激作用，促進(jìn)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而降低胰島素敏感性，使糖尿病加重[7]。有研究顯示，2型糖尿病患者體內(nèi)具有較少的桿菌數(shù)量，導(dǎo)致患者產(chǎn)生較多的有害物質(zhì)，引發(fā)代謝性內(nèi)毒素血癥，導(dǎo)致胰島素抵抗[8]。腸道菌群紊亂后，也會(huì)導(dǎo)致禁食脂肪細(xì)胞因子的分泌產(chǎn)生抑制作用，增加脂蛋白酶活性，致使脂肪進(jìn)入并沉積于細(xì)胞，減少脂肪的消耗[9-10]。腸道菌群紊亂后會(huì)導(dǎo)致內(nèi)毒素進(jìn)入血內(nèi)，引發(fā)炎性反應(yīng)，產(chǎn)生胰島素抵抗[11]。且糖尿病還會(huì)引發(fā)平滑肌變形、自主神經(jīng)病變、胃腸激素失調(diào)及胃腸消化運(yùn)動(dòng)障礙等，進(jìn)而加重腸道菌群紊亂的風(fēng)險(xiǎn)。腸道菌群的失衡會(huì)引發(fā)感染性的腹瀉[12]。乳酸菌及雙歧桿菌等是臨床上主要的益生菌，乳酸桿菌可以改善黏膜表面酶及微生物平衡，選擇性地改善結(jié)腸中有益菌活性及生長(zhǎng)性，改善腸道功能[13]。馬來(lái)酸曲美布汀可以降低胃前庭部振動(dòng)振幅，促進(jìn)生理性消化道的推進(jìn)，松弛消化道的平滑肌，使膽堿收縮受到抑制，增強(qiáng)腸道對(duì)容量的感知[14]。且馬來(lái)酸曲美布汀還可以促進(jìn)P物質(zhì)及血管活性腸肽分泌，增加消化吸收的效率，改善腸道菌群穩(wěn)定性，進(jìn)而改善對(duì)高血糖的控制，降低腹瀉發(fā)生率[15]。提示馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合胰島素泵可以改善對(duì)血糖的控制，且可以有效降低患者腹瀉等胃腸道相關(guān)疾病的發(fā)生率。

2型糖尿病并發(fā)呼吸道感染還會(huì)導(dǎo)致患者免疫功能降低，產(chǎn)生炎性反應(yīng)[16]。T淋巴細(xì)胞CD3+、CD8+、CD4+等可有效反映T淋巴細(xì)胞的比例和活性，進(jìn)而反映患者的免疫功能[17]。CRP是臨床上常用的反映炎性反應(yīng)的生化指標(biāo)[18]。APN在脂肪組織中表達(dá)水平較高，且進(jìn)餐等因素對(duì)APN濃度無(wú)影響，濃度保持相對(duì)恒定，進(jìn)而改善糖代謝和胰島素抵抗[19]。另有研究顯示，糖尿病患者APN與正常人相比顯著降低，可作為2型糖尿病患者臨床療效及預(yù)后的指標(biāo)之一[20]。本研究治療后，研究組患者血清中CD3+、CD4+/CD8+水平均顯著增加，CD8+水平顯著降低；APN水平均顯著增加，CRP水平顯著降低。提示馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合胰島素泵治療可以顯著改善2型糖尿病并發(fā)呼吸道感染的機(jī)體免疫功能，減輕炎性反應(yīng)，上調(diào)APN水平。

綜上所述，馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合胰島素泵治療可以有效控制2型糖尿病并發(fā)呼吸道感染患者的血糖，顯著改善患者的腸道菌群穩(wěn)態(tài)，降低血清中CRP水平，上調(diào)APN水平。