新生兒危重癥先天性心臟病適宜篩查窗口期和篩查地點(diǎn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析

陸天瑋 胡曉靜 呂天嬋 馬曉靜 曾子倩 趙崢山 王定美 張崇凡 黃國英e

先天性心臟病(CHD)是最常見的先天畸形。全球數(shù)據(jù)顯示，每1 000例嬰兒中有8～9例發(fā)生CHD[1,2]，其中危重癥CHD(mCHD)需要在生后早期進(jìn)行手術(shù)或?qū)Ч芙槿敫深A(yù)[3,4]。若未得到及時(shí)治療，可發(fā)生心力衰竭、心源性休克、酸中毒、缺氧性腦損傷等嚴(yán)重后果，是導(dǎo)致嬰兒死亡和兒童殘疾的主要原因之一[5]。早期開展篩查，有利于新生兒CHD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低新生兒和<5歲兒童CHD的死亡率。脈搏血氧飽和度(POX)作為一種早期篩查CHD的指標(biāo)，已應(yīng)用于臨床并在一些西方國家進(jìn)行立法[6]，我國也已經(jīng)將POX+心臟雜音聽診(MUR)納入到新生兒CHD的篩查中。那么，何時(shí)是最佳篩查窗口期，在何地點(diǎn)篩查最適宜，也同樣值得關(guān)注。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院(我院)心血管中心和臨床指南制作和評(píng)價(jià)中心于2018年啟動(dòng)制定新生兒CHD篩查(NCHDS)指南。該指南分為篩查方法維度(5個(gè)問題)和篩查因素維度(4個(gè)問題)。其中CHD的篩查窗口期和篩查地點(diǎn)(適宜機(jī)構(gòu))是篩查方法維度中的2個(gè)選題，本文是這2個(gè)選題的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析。

1 方法

1.1 篩查人群 新生兒人群。mCHD包括：左心發(fā)育不全綜合征，合并室間隔完整的肺動(dòng)脈閉鎖，大動(dòng)脈移位或主動(dòng)脈弓離斷、主動(dòng)脈縮窄，主動(dòng)脈瓣狹窄，肺動(dòng)脈瓣狹窄，法洛四聯(lián)癥，伴有室間隔缺損的肺動(dòng)脈閉鎖或完全肺靜脈異位引流，三尖瓣閉鎖或下移畸形，動(dòng)脈單干，右室雙出口，單心室。

1.2 篩查金標(biāo)準(zhǔn) ①篩查陽性嬰兒行心臟超聲檢查確診為mCHD；②篩查后隨訪出現(xiàn)CHD癥狀和體征，或經(jīng)心臟超聲、或手術(shù)、或心臟導(dǎo)管介入術(shù)證實(shí)為mCHD。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略與篩選 本文文獻(xiàn)檢索和篩選是在NCHDS指南中實(shí)現(xiàn)的,具體見文獻(xiàn)[6]。

1.4 資料提取 由陸天瑋提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，NCHDS指南工作組進(jìn)行審核。提取項(xiàng)目包括文題、第一作者、國家、年份、篩查對(duì)象的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、篩查的組配方案及其方法、目標(biāo)疾病及其定義、篩查起止時(shí)間及窗口期、篩查機(jī)構(gòu)、[產(chǎn)院，NICU社區(qū)(在家、分娩中心)]金標(biāo)準(zhǔn)、篩查數(shù)量、真陽性例數(shù)、假陽性例數(shù)、真陰性例數(shù)、假陰性例數(shù)。

1.5 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)和臨床適用性評(píng)價(jià) 采用QUADAS-2量表對(duì)4個(gè)維度的11個(gè)條目進(jìn)行評(píng)價(jià)，按“是”、“否”、“不確定”對(duì)各維度進(jìn)行評(píng)價(jià)。本文納入文獻(xiàn)與文獻(xiàn)[6]納入重復(fù)的文獻(xiàn)，沿用文獻(xiàn)[6]的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果；不重復(fù)文獻(xiàn)，由陸天瑋評(píng)估，胡曉靜復(fù)核，NCHDS指南工作組審核。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R 4.1.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)合并后數(shù)據(jù)采用合并受試者工作特征(SROC)曲線分析，計(jì)算曲線下面積(AUC)、合并后的敏感度、特異度和假陽性率，并計(jì)算其95%CI。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)，Q檢驗(yàn)P<0.1和I2>50%認(rèn)為存在異質(zhì)性。采用Stata 16.0軟件繪制Deek's漏斗圖并評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 199篇文獻(xiàn)進(jìn)入NCHDS指南，篩查方法維度96篇，篩查因素維度103篇。本文對(duì)篩查方法維度文獻(xiàn)閱讀全文，分別篩選篩查窗口期和篩查適宜機(jī)構(gòu)的文獻(xiàn)，窗口期排除80篇(非診斷準(zhǔn)確性研究、無法準(zhǔn)確提取四格表數(shù)據(jù))，16篇進(jìn)入本文Meta分析；適宜機(jī)構(gòu)排除76篇(病例對(duì)照研究、無法準(zhǔn)確提取四格表數(shù)據(jù))，20篇進(jìn)入本文Meta分析。

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征 表1顯示，①窗口期16篇文獻(xiàn)中，有6種組配方案：POX篩查13篇，臨床評(píng)估(CE)篩查2篇，POX+CE篩查4篇，POX+外周灌注指數(shù)(PPI)篩查1篇，POX+MUR篩查2篇MUR 1篇。生后篩查窗口期：≤24 h 9篇(<6 h 1篇，≤12 h 2篇)，24～48 h篩查7篇，48～72 h篩查3篇，6～72 h篩查3篇。來自美國5篇，英國2篇，中國3篇，波蘭、挪威、瑞士、土耳其、意大利和印度各1篇。②適宜機(jī)構(gòu)20篇文獻(xiàn)中，包括4種篩查機(jī)構(gòu)：產(chǎn)院15篇(CE 2篇、MUR 2篇、POX 12篇、POX+CE 4篇、POX+MUR 1篇、POX+PPI 1篇)、NICU 2篇(POX 2篇，CE和POX+CE各1篇)、社區(qū)2篇(POX)、產(chǎn)院+NICU 1篇(MUR)。來自美國和英國各4篇，中國和德國各2篇，波蘭、挪威、瑞典、瑞士、土耳其、伊朗、意大利、印度各1篇。

2.3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 本文納入文獻(xiàn)與文獻(xiàn)[6]中納入的16篇文獻(xiàn)[7-9,12,13,16,17,19-23,25,26,28,30]重復(fù)，其中高、中和低質(zhì)量文獻(xiàn)分別為 12、1和3篇。表2顯示，不重復(fù)文獻(xiàn)8篇，高質(zhì)量3篇，低質(zhì)量5篇。窗口期文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：生后≤24 h篩查高質(zhì)量文獻(xiàn)7篇[7,19-21,27,28,30]，低質(zhì)量2篇[10,22]，總體為低質(zhì)量；24～48 h篩查高質(zhì)量5篇[7,8,9,25,30]，低質(zhì)量2篇[23,26]，總體低質(zhì)量；48～72 h低質(zhì)量2篇[7,30]，低質(zhì)量1篇[29]。6～72 h高質(zhì)量文獻(xiàn)3篇[7,24,30]。

篩查適宜機(jī)構(gòu)文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：產(chǎn)院篩查高、中等和低質(zhì)量文獻(xiàn)分別為10篇，1篇[12]，4篇[11,14,22,29]；社區(qū)篩查低質(zhì)量2篇[23,26]；NICU篩查高質(zhì)量2篇[25,27]；產(chǎn)院+NICU篩查低質(zhì)量1篇[18]。

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

2.4 不同窗口期篩查新生兒mCHD 圖1和圖2顯示，生后≤24 h篩查新生兒mCHD匯總敏感度為0.788(95%CI：0.600～0.921)，I2=90%，P<0.01；特異度為0.985(95%CI：0.946～0.996)，I2=100%，P=0?！?8 h篩查新生兒mCHD匯總敏感度為0.579(95%CI：0.378～0.757)，I2=88%，P<0.01；特異度為0.998(95%CI：0.994～0.999)，I2=100%，P=0。～72 h篩查新生兒mCHD匯總敏感度為0.586(95%CI：0.369～0.775)，I2=79%，P<0.01；特異度為0.996(95%CI：0.987～0.999)，I2=100%，P<0.01。6～72 h篩查新生兒mCHD匯總敏感度為0.897(95%CI：0.836～0.937)，I2=70%，P<0.01，特異度為0.994(95%CI：0.983～0.998)，I2=100%，P=0。圖3顯示不同窗口期篩查新生兒mCHD的AUC：生后≤24 h為0.907，～48 h為0.983，6～72 h為0.973。圖4顯示，窗口期篩查新生兒mCHD的16篇文獻(xiàn)未呈現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(P=0.43)。

表2 采用QUADAS-2評(píng)估納入篩查文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

圖1 不同窗口期篩查新生兒mCHD的敏感度森林圖

2.5 不同窗口期亞組分析 表3顯示，生后≤6 h(1篇文獻(xiàn)，POX篩查，15 233例)篩查新生兒mCHD假陽性率為0.056 (95%CI：0.053～0.060)，AUC=0.937。生后≤24 h篩查新生兒mCHD假陽性率為0.015 (95%CI：0.004～0.057)，AUC=0.916；POX亞組8篇文獻(xiàn)，POX+CE亞組2篇文獻(xiàn)，CE亞組3篇文獻(xiàn)，篩查新生兒mCHD敏感度分別為0.784、0.929和0.571，特異度分別為0.994、0.914和0.938?！?8 h篩查新生兒mCHD假陽性率0.002 (95%CI：0.001～0.006)，AUC=0.973；POX亞組7篇文獻(xiàn)，CE亞組1篇文獻(xiàn)，篩查新生兒mCHD敏感度分別為0.551和0.725，特異度分別為0.999和0.974?！?2 h篩查新生兒mCHD假陽性率0.004 (95%CI：0.001～0.016)，AUC=0.939；POX亞組2篇文獻(xiàn)，CE亞組1篇文獻(xiàn)，POX+PPI亞組1篇文獻(xiàn)，篩查新生兒mCHD敏感度分別為0.567、0.737和0.429，特異度分別為0.999、0.976和0.995。生后6～72 h篩查新生兒mCHD假陽性率為0.006(95%CI：0.002～0.019)，AUC=0.973；POX亞組2篇文獻(xiàn)，POX+CE亞組2篇文獻(xiàn)，POX+MUR亞組2篇文獻(xiàn)，篩查新生兒mCHD敏感度分別為0.821、0.929和0.937，特異度分別為0.998、0.994和0.983。

圖2 不同窗口期篩查新生兒mCHD的特異度森林圖

圖3 不同窗口期篩查新生兒mCHD的SROC曲線

圖4 窗口期納入文獻(xiàn)(16篇)發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

表3 不同篩查窗口期及其組配方案對(duì)診斷mCHD的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

2.6 不同適宜機(jī)構(gòu)篩查新生兒mCHD 圖5和圖6顯示，產(chǎn)院篩查新生兒mCHD的匯總敏感度為0.701(95%CI：0.576～0.802)，I2=75%，P<0.01；特異度為0.995(95%CI：0.990～0.998)，I2=100%，P=0。產(chǎn)院+NICU篩查新生兒mCHD的匯總敏感度為0.797(95%CI：0.675～0.881)，特異度為0.885(95%CI：0.778～0.944)。社區(qū)篩查新生兒mCHD的匯總敏感度為0.571(95%CI：0.230～0.856)，I2=0，P=0.81；特異度為0.993(95%CI：0.988～0.996)，I2=0，P=0.45。NICU篩查新生兒mCHD的匯總敏感度為0.821(95%CI：0.555～0.944)，I2=0，P=0.46；特異度為0.916(95%CI：0.189～0.998)，I2=100%，P<0.01。圖7顯示，適宜機(jī)構(gòu)篩查新生兒mCHD的20篇文獻(xiàn)未呈現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚(P=0.65)。

圖5 不同篩查機(jī)構(gòu)篩查新生兒mCHD的敏感度森林圖

2.7 不同篩查地點(diǎn)及其亞組分析 表4顯示，產(chǎn)院篩查新生兒mCHD假陽性率為0.006 (95%CI：0.003～0.011)，AUC=0.960；生后≤24 h亞組敏感度和特異度分別為0.817和0.996，生后>24 h亞組敏感度和特異度分別為0.680和0.996。NICU篩查新生兒mCHD假陽性率為0.030 (95%CI：0.001～0.636)，AUC=0.757；生后≤24 h亞組敏感度和特異度分別為0.830和0.547，生后>24 h亞組敏感度和特異度分別為0.600和1.000。

3 討論

最佳篩查窗口期的選擇應(yīng)綜合考慮諸多因素，包括敏感度與特異度的平衡、不同國家間可利用的醫(yī)療資源和篩查成本差異[6,31]。在我國，提高篩查mCHD的敏感度、降低漏診率更重要，故本文重點(diǎn)討論選擇提高敏感度的適宜時(shí)間窗問題。

本文Meta分析顯示，如果以高敏感度為目標(biāo)的篩查策略，不同窗口期的敏感度從高到低依次為：6～72 h(0.897)、≤24 h(0.788)、48～72 h(0.586)、24～48 h(0.579)，提示如果期望獲得更高的敏感度，降低篩查假陰性率，可以在生后6～72 h內(nèi)進(jìn)行篩查。不同窗口期的特異度從高到低依次為：24～48 h(0.998)、48～72 h(0.996)、6～72 h(0.994)、≤24 h(0.985),均穩(wěn)定在較高水平。

在生后6～72 h內(nèi)若將時(shí)間窗進(jìn)一步分割，從臨床實(shí)踐和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)等角度考慮，生后≤24 h篩查可能更有利于早期發(fā)現(xiàn)mCHD，但較高的假陽性率增加了后續(xù)檢查的需要，給患兒家庭和醫(yī)療系統(tǒng)帶來更大負(fù)擔(dān)。生后6 h內(nèi)進(jìn)行POX篩查具有很高的假陽性率(0.056)，因?yàn)樯? h內(nèi)是新生兒肺循環(huán)逐漸建立的過程，新生兒脫離了缺氧的宮內(nèi)環(huán)境，肺動(dòng)脈壓力逐漸下降，動(dòng)脈導(dǎo)管逐漸關(guān)閉，故無論是POX還是CE都容易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。從工作量的角度考慮，在生后6 h內(nèi)完成POX篩查可能給臨床尤其是產(chǎn)科工作帶來巨大壓力，因此適當(dāng)延長(zhǎng)窗口期可能更有利于臨床工作的安排，更符合實(shí)際情況。

另有研究認(rèn)為，生后24～48 h進(jìn)行篩查可以最大限度地提高敏感度，同時(shí)允許在出現(xiàn)癥狀前進(jìn)行早期檢測(cè)和干預(yù)[26]。一篇來自國外的Meta分析顯示，生后>24 h篩查的假陽性率低于生后≤24 h篩查，且并沒有影響篩查的敏感度[32]。美國兒科學(xué)會(huì)(AAP)也建議生后≤24 h不應(yīng)進(jìn)行POX篩查，如計(jì)劃提前出院，則應(yīng)盡可能在出院前行POX篩查，并在出生后第2天完成，即生后24～48 h行POX篩查[33]。

在適宜的時(shí)間窗內(nèi)選用較好的篩查組合指標(biāo)，可進(jìn)一步提高篩查的有效性。本文Meta分析結(jié)果顯示，生后6～72 h內(nèi)采用POX+MUR篩查相比POX+CE、單獨(dú)POX篩查具有更高的敏感度(0.937vs0.929vs0.821)，AUC為0.981，假陽性率高于POX+CE篩查或者單獨(dú)POX篩查(0.017vs0.006vs0.002)，但在可接受范圍。然而，POX+MUR篩查指標(biāo)少、操作方便，可能更優(yōu)于POX+CE[6]。

目前新生兒mCHD篩查的適宜機(jī)構(gòu)仍以產(chǎn)院為主，少數(shù)文獻(xiàn)涉及院外分娩(社區(qū))和入住NICU的新生兒。自醫(yī)院普遍開展新生兒CHD篩查以來，篩查技術(shù)及效果逐漸趨于完善。美國于2011年建議采用POX篩查mCHD作為醫(yī)院新生嬰兒的標(biāo)準(zhǔn)照護(hù)內(nèi)容之一。本文Meta分析結(jié)果顯示，在產(chǎn)院開展新生兒mCHD篩查有較高的敏感度和特異度，AUC=0.960。

圖6 不同篩查機(jī)構(gòu)篩查新生兒mCHD的特異度森林圖

表4 不同篩查機(jī)構(gòu)部對(duì)診斷mCHD的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)

針對(duì)入住NICU的新生兒開展mCHD篩查可以在胎齡<35周的早產(chǎn)兒中檢測(cè)出mCHD，并且早產(chǎn)兒比足月兒面臨同等或更高的CHD風(fēng)險(xiǎn)[27]。有研究表明，入住NICU后24 h內(nèi)開展mCHD篩查將導(dǎo)致高假陽性率[27]。與本文Meta分析結(jié)果一致，生后≤24 h NICU篩查的假陽性率為0.453。盡管假陽性率較高，但在NICU內(nèi)及時(shí)發(fā)現(xiàn)mCHD有利于早期進(jìn)行進(jìn)一步評(píng)估和診斷，并啟動(dòng)救治策略。在NICU開展新生兒mCHD篩查存在另一個(gè)關(guān)鍵問題是篩查的時(shí)機(jī)，目前還沒有很好的推薦，但是簡(jiǎn)單的規(guī)則是在出院前24～48 h對(duì)所有符合條件的嬰兒進(jìn)行篩查，以避免因住院漏診而導(dǎo)致的診斷延遲[27]。這與產(chǎn)院開展新生兒mCHD篩查最終目標(biāo)一致。

圖7 適宜機(jī)構(gòu)納入文獻(xiàn)(20篇)發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

社區(qū)分娩也稱院外分娩(OOH)[26]。選擇OOH受宗教、文化、哲學(xué)或經(jīng)濟(jì)等因素影響[23]。2013年，AAP建議計(jì)劃在家分娩的新生兒也應(yīng)接受POX篩查。篩查一般由具有各種經(jīng)驗(yàn)和技能的人員提供，包括醫(yī)生、有執(zhí)照和無執(zhí)照的助產(chǎn)士以及社區(qū)助產(chǎn)士[26]。計(jì)劃OOH的產(chǎn)婦產(chǎn)后觀察時(shí)間更有限，并且OOH出生人口中mCHD漏診率較高[26,24]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，POX篩查可在醫(yī)院環(huán)境外成功實(shí)施[23,26]。但在院外分娩的新生兒中開展篩查的預(yù)期障礙可能包括設(shè)備的獲取，助產(chǎn)士的POX篩查培訓(xùn)，分娩后24～48 h篩查的時(shí)間，篩查陽性者后續(xù)檢查及治療的家庭成本，報(bào)告篩查結(jié)果的即時(shí)性、準(zhǔn)確性和完整性[23]。為了解決以上問題，有研究者在實(shí)踐過程中建立了線上篩查溝通策略，實(shí)施篩查的助產(chǎn)士可隨時(shí)獲得兒科醫(yī)生的線上或線下的幫助與咨詢，為篩查提供指導(dǎo)并進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估[23]。該方式可增強(qiáng)助產(chǎn)士的信心和提高照護(hù)的質(zhì)量和安全性[35]。然而，中國幾乎不存在OOH的情況，分娩全部在產(chǎn)院內(nèi)進(jìn)行，產(chǎn)院篩查環(huán)境良好、篩查設(shè)備及人員配備完全，篩查陽性后，可及時(shí)獲得進(jìn)一步的臨床評(píng)估和治療，相比OOH效果更好。

綜上，篩查窗口期選擇生后6～72 h、地點(diǎn)選擇產(chǎn)院、組合指標(biāo)采用POX+MUR的篩查方案具備高敏感度和可接受的假陽性率，且滿足產(chǎn)院的產(chǎn)后住院管理要求，是目前最適合中國的篩查方案。對(duì)于有些國家和地區(qū)，如果追求低的假陽性率時(shí)可選擇生后24 h后篩查，應(yīng)選擇在產(chǎn)院完成篩查，提倡OOH的國家和地區(qū)也應(yīng)該在家中完成篩查，NICU的新生兒也不應(yīng)該被排除在篩查之外，提倡出院前完成篩查，確保新生兒全人群的安全。

本文的不足與局限性：新生兒mCHD篩查最佳效果，不能僅考慮篩查的時(shí)間，也不能僅考慮篩查的適宜機(jī)構(gòu)，還受到不同篩查技術(shù)環(huán)節(jié)和成本效應(yīng)的影響，雖然本文考慮了一些因素并做了亞組分析，但還需要更多的研究來進(jìn)一步補(bǔ)充證據(jù)，應(yīng)當(dāng)基于篩查全環(huán)節(jié)的背景認(rèn)識(shí)本文結(jié)論；本文篩查的適宜機(jī)構(gòu)主要在產(chǎn)院，社區(qū)篩查的文獻(xiàn)少，預(yù)期障礙因素暴露討論尚不充分。