碘克沙醇致全腦血管造影術后對比劑腦病一例并文獻復習

楊涵 吳躍輝 向欣 楊華

對比劑腦病(contrast-induced encephalopathy，CIE)是碘化對比劑導致的罕見不良反應，發(fā)病率不足1%[1]。CIE是對比劑外滲后其毒性造成的皮質(zhì)功能損傷，常表現(xiàn)為迅速起病的神經(jīng)功能障礙。目前臨床常用的碘克沙醇是第三代非離子型等滲對比劑，具有與體液等滲、耐受性好的優(yōu)點。雖然碘克沙醇對股動脈血流量、腎小管功能及心臟功能的影響較其他非離子型對比劑小，是一種具有較高安全性和效能的對比劑[2]，但其仍有可能導致CIE的發(fā)生。本文報道1例碘克沙醇致全腦血管造影術后CIE，并進行文獻復習，以總結CIE的臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、診斷標準以及治療方法，以助臨床醫(yī)師對CIE的進一步了解并提高診治水平。

患者女，77歲，因“突發(fā)頭暈、步態(tài)不穩(wěn)2 d”入住貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科?；颊哂? d前無明顯誘因出現(xiàn)頭暈，呈非旋轉(zhuǎn)性，伴眼花、步態(tài)不穩(wěn)，無復視、眼球運動障礙等。既往高血壓病史30年，最高血壓185/102 mmHg，未規(guī)律降壓治療。入院體格檢查：體溫：36.9 ℃，脈搏：92次/min，呼吸：13次/min，血壓：172/94 mmHg，意識清楚，檢查合作，格拉斯哥昏迷量表評分15分，雙側瞳孔正圓、等大，直徑3.0 mm，光反射靈敏，雙側肢體肌力Ⅴ級，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分1分，改良Rankin量表評分1分。入院后頭部擴散加權成像顯示左側小腦半球及腦橋多發(fā)急性期梗死灶(圖1a);頭部CT血管成像(CTA)提示右側椎動脈及基底動脈未見顯影，左側椎動脈遠端纖細，顯影淺淡，不排除右側椎動脈、基底動脈重度狹窄或閉塞(圖1b)，確診為急性后循環(huán)腦梗死。

入院后控制血壓于140/85 mmHg左右，予擴容、阿司匹林+氯吡格雷抗血小板聚集、阿托伐他汀降脂穩(wěn)定斑塊、丁苯酞改善微循環(huán)等治療，患者病情穩(wěn)定，未見新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征。為進一步明確患者腦血管情況，必要時行血管開通治療，與患者家屬溝通后于入院第4天局部麻醉下行全腦血管造影術。造影見雙側后交通動脈開放，部分血流經(jīng)后交通動脈向后循環(huán)代償(圖2a～2d)，左側椎動脈遠端未見顯影(圖2e)，右側椎動脈因患者血管極其彎曲(圖2f)，置管困難，未能進一步明確。與患者家屬溝通后同意結束造影，暫繼續(xù)藥物治療。

術中患者未訴特殊不適，收縮壓波動在150 mmHg左右，共使用碘克沙醇約60 ml。術后立即予以補液擴容、水化促進對比劑排泄治療。術后4 h患者突發(fā)右側肢體偏癱、失語，意識淺昏迷狀，右側肢體肌力Ⅰ級，左側肢體肌力Ⅴ級，NIHSS評分18分。急查頭部CT顯示左側大腦中動脈密度增高，左側額顳頂葉腦溝變窄、腦回腫脹，符合彌漫性腦水腫表現(xiàn)(圖3a)。不排除左側大腦中動脈血栓栓塞所致大面積腦梗死。遂急診再次行全腦血管造影術。術中見雙側前循環(huán)顯影良好，后循環(huán)結果同前。術中收縮壓波動在120～145 mmHg，使用碘克沙醇約30 ml。排除大血管閉塞型急性腦梗死后考慮CIE，術后立即予大量補液促進對比劑排泄、甘露醇脫水利尿、尼莫地平控制血管痙攣、糖皮質(zhì)激素抗炎減輕腦水腫、腦保護劑清除氧自由基等治療。首次造影術后48 h患者意識好轉(zhuǎn)，復查頭部CT顯示腦水腫明顯減輕(圖3b)，術后4 d患者恢復言語能力、右側肢體肌力恢復至Ⅲ級，術后6 d右側肢體肌力恢復正常，NIHSS評分1分。

討論心腦血管造影術中碘化對比劑的應用可導致頭疼、惡心、蕁麻疹、過敏性休克、對比劑腎病、CIE等多種不良反應[3]。CIE是所有不良反應中罕見但最為嚴重的一種。Zevallos等[1]回顧了1 587例接受心腦血管造影術的患者，其中有11例并發(fā)CIE，發(fā)病率約為0.69%。Zhang等[4]的研究顯示，3 517例使用碘化對比劑的患者中有12例發(fā)生CIE，發(fā)病率約0.34%。雖然CIE的發(fā)生率極低，并且對比劑的改良能進一步降低CIE的發(fā)生率，但其起病迅速、癥狀多樣的特點，仍需要引起醫(yī)務人員的高度警惕[5]。

碘克沙醇所致CIE的臨床表現(xiàn)包括局部皮質(zhì)和皮質(zhì)下功能受損(如偏癱、偏盲、皮質(zhì)盲、失語、帕金森病)和大腦綜合征(如精神混亂、癲癇和昏迷)。這些癥狀通常在術后幾小時至幾天之內(nèi)出現(xiàn)，并且影像學表現(xiàn)復雜，缺少特征性改變，部分患者CT無異常表現(xiàn)，部分患者CT表現(xiàn)為腦水腫或蛛網(wǎng)膜下腔高密度影[4-11]。Allison等[7]報道了3例術后出現(xiàn)CIE的未破裂動脈瘤患者，1例在術后6 h出現(xiàn)了定向力障礙、步態(tài)不穩(wěn)，術后8 h進一步出現(xiàn)右側面癱和失語；1例在術后2 h出現(xiàn)失語，術后5 h出現(xiàn)嗜睡、嘔吐；另1例在術后2 h出現(xiàn)自言自語，術后4 h精神混亂加重，出現(xiàn)嗜睡、失憶；3例患者復查影像學均未見急性缺血或動脈瘤破裂征象。Hamra等[8]報道了1例心絞痛患者在冠狀動脈造影術后立刻出現(xiàn)右側偏盲，急診行頭部CT檢查提示靜脈竇與腦動脈輕度強化。Zhao等[9]報道了1例因雙側耳鳴入院的患者，術前MRI提示顱內(nèi)多發(fā)腦梗死，MR血管成像(MRA)提示雙側大腦中動脈狹窄，造影術中患者有輕微頭疼，術后頭疼未緩解并出現(xiàn)惡心、嘔吐，復查頭部CT未見梗死進展及出血征象，11 h后患者出現(xiàn)嗜睡，17 h后意識昏迷并出現(xiàn)呼吸衰竭，轉(zhuǎn)入ICU行高級生命支持治療，術后2 d頭部CT提示彌漫性腦水腫，術后第9天頭部CT提示腦水腫較前加重且出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔高密度信號，但均未見腦梗死進展征象，最終患者病情惡化死亡。Yan等[10]報道了1例未破裂動脈瘤患者在造影術后出現(xiàn)嗜睡、四肢肌張力消失，術后CT提示彌漫性腦水腫、雙側蛛網(wǎng)膜下腔高密度影。Kamimura等[11]報道1例右側頸動脈狹窄患者，在造影術后3 h出現(xiàn)昏睡、左側肢體強直性陣攣、雙眼左偏的癥狀，CT提示右側大腦皮質(zhì)腫脹。劉文虎等[12]報道了1例急性腦梗死合并基底動脈瘤患者，造影術后出現(xiàn)頭暈且癥狀持續(xù)未緩解，急查頭頸部CTA未見明顯新增血管異常，腦灌注成像亦未見明顯異常。

由此可見，CIE是一種起病迅速、癥狀多樣的疾病，輕者可出現(xiàn)與血管痙攣類似的嗜睡、失語、精神障礙等表現(xiàn)；重者可出現(xiàn)偏癱、面癱、昏迷等與急性卒中類似的表現(xiàn)。此外，還可表現(xiàn)為漸進性病程進展，部分患者可首發(fā)定向力障礙、自言自語等精神神經(jīng)癥狀，隨后逐步出現(xiàn)明顯的神經(jīng)功能障礙。CIE的影像學表現(xiàn)也較為復雜：部分患者頭部CT或MRI可無陽性發(fā)現(xiàn)；部分患者CT可表現(xiàn)為大腦半球水腫并且可合并蛛網(wǎng)膜下腔密度改變，易被誤認為大面積腦梗死。因此，CIE的診斷較為困難，目前尚無明確診斷標準，多采用排他性的診斷策略，在排除新發(fā)出血、腦梗死以及原發(fā)病進展后，均應考慮到CIE的可能。本例患者術后4 h出現(xiàn)右側肢體偏癱、失語、昏睡，同時頭部CT提示左側大腦中動脈密度增高并左側大腦半球彌漫性腦水腫，高度懷疑左側大腦中動脈急性血栓栓塞所致大面積腦梗死，但再次行腦血管造影發(fā)現(xiàn)雙側前循環(huán)通暢，最終診斷為CIE。本例CIE的臨床表現(xiàn)極具迷惑性，與急性大面積腦梗死相似，國內(nèi)外尚未見類似發(fā)病案例，需引起醫(yī)務人員的高度警惕。

CIE的發(fā)病機制尚不明確，目前認為可能的機制有以下幾種：(1)對比劑的機械刺激導致血-腦屏障和血管內(nèi)皮細胞破壞，使得血-腦屏障原有的作用消失，血液中的對比劑突破血-腦屏障在大腦中蓄積，干擾大腦皮質(zhì)功能引起CIE，在CT中表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)或皮質(zhì)下增強[5]；(2)高滲碘對比劑溶液對血-腦屏障的破壞。高滲對比劑可以對大腦小動脈、毛細血管和小靜脈的內(nèi)皮細胞施加更大的滲透壓，導致細胞收縮和緊密連接的細胞分離，促進對比劑流入血管外室，這也是目前對比劑研發(fā)的重要理論依據(jù)[13]；(3)對比劑注入引起大腦遠端動脈血管痙攣，導致患者皮質(zhì)功能受損而出現(xiàn)一系列與卒中相似的臨床表現(xiàn)[14]；(4)在合并高血壓病基礎上，血-腦屏障和腦血管自我調(diào)節(jié)能力較正常人下降，再加上注射對比劑引起血管腔內(nèi)壓力增加，導致血管壁張力增加和緊密連接分離，導致血-腦屏障破壞，引起顱內(nèi)液體和對比劑的局部轉(zhuǎn)移[8-9]。本例患者的發(fā)病機制可能是長年的高血壓導致腦血管自我調(diào)節(jié)能力下降并出現(xiàn)腦小血管病變，血-腦屏障功能受損；同時，造影術中因左側頸總動脈開口處及分叉處較彎曲，術中曾多次向左側前循環(huán)注射對比劑，一方面可加重血-腦屏障損傷，另一方面可導致腦血管痙攣，造成對比劑滯留，進一步加重血-腦屏障損傷。最終左側大腦半球血-腦屏障被破壞，對比劑外漏，其毒性作用刺激腦組織，引起相應病理改變。

既往有血-腦屏障受損的原發(fā)病患者可能更容易發(fā)生CIE，如顱內(nèi)腫瘤、腦梗死、未控制的高血壓、糖尿病等[10]。此外，Uchiyama等[15]的一項兔實驗研究結果表明，以較低的液體溫度(25 ℃)和較短的注射間隔(1 s)注射高碘濃度(300 mgI/ml)和高滲透壓(1 540～1 797 kPa)的對比劑時，血-腦屏障被破壞的風險最高。因此術中操作不當，如短時間內(nèi)大量或重復注射對比劑，注射壓力過高、速度過快，直接注射未稀釋的對比劑，使用高滲、高黏滯度的對比劑等，均可能導致CIE的發(fā)生。

發(fā)現(xiàn)CIE后需迅速處理，積極治療，治療原則為加速對比劑代謝的同時保護腦功能，減少腦組織所受毒性刺激，也應積極處理原發(fā)病?？刹捎锰瞧べ|(zhì)激素、脫水利尿、改善微循環(huán)、降低腦耗氧量、大量補液及對癥處理[4-6]，以維持生命體征穩(wěn)定。Spina等[5]回顧了52例CIE患者，其中51例患者經(jīng)上述治療后均完全康復，僅1例患者未完全康復，該研究表明CIE預后通常較好。本例患者采用上述治療措施處理后也取得了良好的預后。但Zhao等[9]報道的1例雙側大腦中動脈狹窄患者，在造影術后立刻出現(xiàn)CIE，經(jīng)上述治療方式處理后，腦水腫及蛛網(wǎng)膜下腔高密度持續(xù)未緩解，最終該患者死亡。因此病程中需密切關注患者病情變化，監(jiān)測顱內(nèi)變化，做好醫(yī)患溝通，若出現(xiàn)腦水腫加重、持續(xù)未緩解等情況，可考慮手術治療以挽救患者生命。

綜上所述，CIE是一種發(fā)病率極低的對比劑不良反應，但其起病迅速、癥狀多樣的特點使得CIE的診斷較為困難。本例CIE患者臨床表現(xiàn)與前循環(huán)急性大面積腦梗死類似，若盲目診斷為急性腦梗死并進行治療，可能會加重患者病情，造成嚴重不良后果。因此，造影術后出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應考慮到CIE的可能并積極進一步排除。本中心目前認為：(1)心血管疾病患者及未出血的動脈瘤或動靜脈畸形患者，在造影術后出現(xiàn)新發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而頭部CT無異常征象或頭部CT表現(xiàn)為腦水腫時，應首先考慮CIE；(2)腦梗死患者在造影術后出現(xiàn)癥狀加重或出現(xiàn)新發(fā)癥狀，頭部CT顯示腦水腫加重時，應首先考慮有無原發(fā)病加重，次要考慮CIE；頭部CT較前無明顯變化或出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔高密度影時，應首先考慮CIE；(3)出血性腦血管疾病患者(破裂動脈瘤、動靜脈畸形)，在造影術后出現(xiàn)癥狀加重或出現(xiàn)新發(fā)癥狀，而頭部CT較前無明顯變化時，需仔細鑒別CIE和血管痙攣等并發(fā)癥。為避免CIE的發(fā)生，應注意：(1)既往有高血壓病、糖尿病病史的患者需要在術前做好疾病管理，降低血-腦屏障被破壞的風險；(2)造影過程中，可使用等滲鹽水將對比劑稀釋以減小其對顱內(nèi)血管的刺激；(3)避免短時間內(nèi)大量或重復注射對比劑。此外，應嚴格掌握造影術的適應證，盡量選用CTA和MRA等明確腦血管情況，以減少潛在的不必要風險。本例患者為在有CTA結果的情況下行腦血管造影，考慮患者CTA提示基底動脈重度狹窄和閉塞可能，而其臨床表現(xiàn)并不嚴重，且患者發(fā)病時間為急性腦梗死介入治療時間窗(48 h～14 d)，因此為進一步明確前循環(huán)是否向后循環(huán)代償、其代償程度是否需要進一步介入治療，且CTA和MRA無法明確顱內(nèi)代償情況，故予行腦血管造影術。

雖然CIE預后通常較好，無后遺癥狀，但其病程變化多端，容易給患者家屬及醫(yī)務人員帶來巨大心理壓力。醫(yī)務人員需充分認識該疾病，術前務必做好風險告知，做好醫(yī)患溝通，一旦發(fā)生CIE時能積極正確處理，保障醫(yī)療安全。必要時也可以考慮手術治療，挽救患者生命。