基底節(jié)區(qū)腦出血繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型研究

高明明，崔 潘，王 瑜，賈文志，郝 亮，姚志剛

腦卒中是影響我國(guó)居民身體健康的主要疾病類(lèi)型，約55.9%的腦卒中病人繼發(fā)認(rèn)知功能障礙[1]。腦卒中分為出血性腦卒中和缺血性腦卒中，其中出血性腦卒中在西醫(yī)上稱(chēng)之為腦出血。腦出血占所有腦卒中的15%，約50%的腦卒中相關(guān)死亡和殘疾與腦出血有關(guān)[2]。目前，我國(guó)腦卒中的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，腦卒中導(dǎo)致的殘疾率高達(dá)75%[3]，腦卒中不僅具有發(fā)病率高、死亡率高、致殘率高的特點(diǎn)，腦卒中后認(rèn)知功能障礙(post stroke cognitive impairment，PSCI)還是嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量和預(yù)期壽命的重要因素[4]。PSCI已成為當(dāng)前國(guó)際腦卒中研究的熱點(diǎn)。但是，目前國(guó)內(nèi)外多中心研究主要集中在缺血性腦卒中病人的認(rèn)知功能障礙[5]，腦出血后認(rèn)知障礙的系統(tǒng)性評(píng)估研究仍較少?；诖耍狙芯恐饕Y選基底節(jié)區(qū)腦出血病人繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的主要危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建定量風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指導(dǎo)臨床早期識(shí)別高危病人，以采取針對(duì)性的預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年1月—2021年1月于石家莊市第三醫(yī)院神經(jīng)外科首次確診為基底節(jié)區(qū)腦出血的病人100例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲；②符合基底節(jié)區(qū)腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，頭顱CT檢查出血量≤40 mL；③符合《卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，獲得有效的量表評(píng)分，臨床資料完整；④病人均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往腦外傷、腦腫瘤、腦卒中病史、梗死后出血、溶栓后出血、心臟搭橋或支架后出血、顱內(nèi)感染；②原發(fā)認(rèn)知功能障礙，明確診斷為阿爾茨海默病(AD)；③近期大手術(shù)、嚴(yán)重的生活應(yīng)激事件；④?chē)?yán)重肝腎功能障礙、自身免疫性疾??；⑤嚴(yán)重神經(jīng)和精神性疾病，如焦慮和抑郁；⑥6個(gè)月內(nèi)死亡或失訪(fǎng)。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有病人臨床治療后常規(guī)隨訪(fǎng)6個(gè)月，應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表(MMSE)進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。MoCA包括注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語(yǔ)言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力8個(gè)領(lǐng)域，共11個(gè)項(xiàng)目，總分30分，≥26分為正常。MMSE包括時(shí)間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語(yǔ)言及視空間7個(gè)維度，共30個(gè)項(xiàng)目，總分30分，文盲>17分、小學(xué)>20分，初中及以上>24分為正常。

入選病人中38例病人診斷為繼發(fā)認(rèn)知功能障礙(觀(guān)察組)，62例病人未繼發(fā)認(rèn)知功能障礙(對(duì)照組)，比較兩組臨床資料和血生化指標(biāo)，臨床資料包括性別、年齡、入院美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)和格拉斯哥昏迷量表(GCS)評(píng)分、血壓、吸煙、出血量，血生化指標(biāo)包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇和低密度脂蛋白、血同型半胱氨酸、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)、血紅蛋白和清蛋白。采用多因素Logistic回歸分析認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。

1.3 檢查方法 頭顱CT檢查使用德國(guó)SIEMENS公司64排螺旋CT獲得平掃和增強(qiáng)掃描圖像，傳輸至后處理工作站進(jìn)行后重建處理。由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的影像學(xué)專(zhuān)家完成掃描和結(jié)果判讀。采集病人肘靜脈血10 mL，靜置、離心后采用日立3700型全自動(dòng)生化分析儀，采用對(duì)應(yīng)試劑檢測(cè)相關(guān)生化指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 觀(guān)察組年齡、入院NIHSS評(píng)分、收縮壓、出血量明顯高于對(duì)照組，而GCS評(píng)分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組血生化指標(biāo)比較 觀(guān)察組空腹血糖、同型半胱氨酸和NLR值明顯高于對(duì)照組，而血紅蛋白和清蛋白明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組血生化指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較 觀(guān)察組MoCA、MMSE評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較(±s) 單位：分

2.4 認(rèn)知功能障礙的影響因素分析 以是否發(fā)生認(rèn)知功能障礙為因變量，以上述有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、NIHSS評(píng)分、NLR≥6、出血量、血紅蛋白和清蛋白均為認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。

表4 基底節(jié)區(qū)腦出血繼發(fā)認(rèn)知功能障礙影響因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.5 列線(xiàn)圖模型的建立和預(yù)測(cè)效能 根據(jù)回歸分析篩選主要因素的權(quán)重進(jìn)行定量賦值建立列線(xiàn)圖模型(見(jiàn)圖1)。ROC曲線(xiàn)分析顯示，模型預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的AUC值為0.845，95%CI(0.801，0.909)，P<0.001，敏感度為80.2%，特異性為71.6%。

圖1 基底節(jié)區(qū)腦出血繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的列線(xiàn)圖預(yù)測(cè)模型

3 討 論

與阿爾茨海默病相比，血管性癡呆(vascular dementia，VD)具有相對(duì)可預(yù)防性和可治性，但是早期臨床表現(xiàn)不典型，診斷工具相對(duì)落后，早期血管性癡呆病人未得到及時(shí)正確診治，預(yù)后多較差[7]。PSCI被認(rèn)為是血管性癡呆的早期階段，定義為腦血管病及其危險(xiǎn)因素導(dǎo)致的亞臨床血管性腦損傷，至少涉及一種認(rèn)知域障礙，涵蓋輕度認(rèn)知障礙到癡呆，也包括合并阿爾茨海默病的混合性認(rèn)知障礙[8-9]。因此，提高PSCI的早期診斷對(duì)預(yù)防認(rèn)知功能的繼續(xù)受損以及改善病人預(yù)后具有十分重要的臨床意義。目前，臨床診斷PSCI僅通過(guò)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查以及多個(gè)認(rèn)知評(píng)估量表進(jìn)行綜合判斷，準(zhǔn)確率較低，嚴(yán)重影響臨床早期干預(yù)[10]。因此，本研究試圖利用最易獲得的臨床資料開(kāi)發(fā)一款簡(jiǎn)易、敏感的預(yù)測(cè)模型，便于指導(dǎo)臨床早期正確識(shí)別PSCI高危病人并提供恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。

本研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率為38.0%。腦出血后發(fā)生認(rèn)知功能障礙的病因復(fù)雜?；坠?jié)區(qū)與人的認(rèn)知、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)及記憶等功能有關(guān)[11]?；坠?jié)區(qū)的神經(jīng)元可通過(guò)相關(guān)循環(huán)網(wǎng)絡(luò)與整個(gè)大腦皮層形成廣泛聯(lián)系，因此，基底節(jié)區(qū)的神經(jīng)節(jié)發(fā)生病變后，可破壞其與大腦皮層的網(wǎng)絡(luò)連接，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[12]。此外，基底節(jié)區(qū)腦出血可直接影響大腦皮層下的前回路，不僅破壞病人的復(fù)雜精細(xì)運(yùn)動(dòng)功能，還可導(dǎo)致認(rèn)知功能紊亂[13]?！赌X卒中后認(rèn)知障礙管理專(zhuān)家共識(shí)》推薦腦卒中病人應(yīng)盡早進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練(ⅠA級(jí))。本研究發(fā)現(xiàn)，觀(guān)察組年齡、入院NIHSS評(píng)分、收縮壓、空腹血糖、同型半胱氨酸、NLR、出血量明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，而GCS評(píng)分、血紅蛋白和清蛋白水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。Sachdev等[14]研究指出，65歲以上人群中約有5%病人罹患PSCI，其中2.4%病人患有無(wú)癡呆的PSCI，0.9%病人患有混合型認(rèn)知功能障礙。流行病學(xué)調(diào)查顯示，認(rèn)知功能障礙在腦卒中的比例較高，6%～32%的腦出血病人具有3個(gè)月以上的認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)[9]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，腦出血病人的認(rèn)知功能障礙發(fā)生率是無(wú)腦出血病人的3.5～5.6倍[15]。高原杰等[16]研究表明，腦卒中影響病人的數(shù)字背誦和圖像自由記憶能力，蛛網(wǎng)膜下隙出血對(duì)病人的定向力、詞意分辨、圖像自由記憶和無(wú)意義圖像再認(rèn)產(chǎn)生重要影響；左側(cè)大腦半球病灶對(duì)病人的數(shù)字背誦、圖像自由回憶、無(wú)意義圖像再認(rèn)和人像特定聯(lián)系回憶有一定影響，右側(cè)大腦半球病灶對(duì)病人的語(yǔ)言能力、詞意分辨和圖像自由回憶有一定影響，雙側(cè)大腦半球病灶對(duì)病人的語(yǔ)言能力、詞意分辨有一定影響。功能性顱腦磁共振成像(MRI)檢查發(fā)現(xiàn)，PSCI病人神經(jīng)元突觸數(shù)量減少，皮層神經(jīng)元和軸突死亡，逐漸出現(xiàn)皮層和海馬萎縮，可能是疾病發(fā)生的重要機(jī)制[17-18]。

本研究進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、NIHSS評(píng)分、NLR、出血量、血紅蛋白和清蛋白是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。建立列線(xiàn)圖模型具有較好的可視化效果，臨床應(yīng)用更方便。ROC曲線(xiàn)顯示，列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的AUC值為0.845，敏感度為80.2%，特異性為71.6%。提示該模型有較強(qiáng)的臨床指導(dǎo)價(jià)值。MoCA對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙的篩查敏感度高，MMSE能全面、準(zhǔn)確、迅速地反映被試者的智力狀態(tài)以及認(rèn)知功能缺損程度。缺點(diǎn)是主觀(guān)性較強(qiáng)，穩(wěn)定性較差[19]。本研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于通過(guò)最易獲得的臨床資料開(kāi)發(fā)一款操作方便、敏感度和準(zhǔn)確性高的定量預(yù)測(cè)模型，便于指導(dǎo)臨床早期正確識(shí)別PSCI高危病人，并采取恰當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。

綜上所述，基底節(jié)區(qū)腦出血病人繼發(fā)認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率較高，年齡、NIHSS評(píng)分、出血量、NLR、血紅蛋白和清蛋白是認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立影響因素，通過(guò)構(gòu)建定量列線(xiàn)圖模型預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的效能較好，便于指導(dǎo)臨床及時(shí)、準(zhǔn)確識(shí)別高危病人并合理干預(yù)，改善臨床預(yù)后。本研究不足的是樣本量較小，為單中心研究，可能存在選擇性偏倚，影響結(jié)果的穩(wěn)定性，下一步可以進(jìn)行多中心、大樣本流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)行驗(yàn)證。