急性心肌梗死介入術(shù)后發(fā)生心力衰竭病人sST2、TLR4及BNP水平變化及其臨床意義

朱 杰，儲岳峰，馮 俊，胡文杰，周 鑫，盧曉輝，王慶航，吳 浪

急性心肌梗死是危害人類身心健康的危急重癥之一。近年來隨著醫(yī)療診治水平的進(jìn)步及心肌梗死急診綠色通道的推廣，心肌梗死病人能夠得到及時、有效的血運重建，從而改善預(yù)后，但急性心肌梗死介入術(shù)后心力衰竭發(fā)生率較高。可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)是一種誘騙受體，通過與白細(xì)胞介素33(IL-33)的結(jié)合，從而阻斷IL-33/生長刺激表達(dá)基因2蛋白(ST2)信號傳導(dǎo)，抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的激活，導(dǎo)致心臟受損及重塑，在多種心血管疾病(包括急性心肌梗死及心力衰竭)的發(fā)病中發(fā)揮作用[1]。Toll樣受體4(TLR4)屬于模式識別受體(patterns recognition receptors，PRRs)家族成員，是組織炎癥性損傷的內(nèi)源性跨膜受體蛋白，通過激活NF-κB信號和免疫反應(yīng)基因，釋放大量的促炎因子及趨化因子，介導(dǎo)動脈粥樣斑塊中的固有炎癥及免疫反應(yīng)等，與動脈粥樣硬化及心力衰竭的發(fā)病及進(jìn)展密切關(guān)聯(lián)[2]。腦鈉肽(BNP)是臨床常用的評估病人心力衰竭程度和預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。本研究旨在探討sST2、TLR4及BNP在心肌梗死介入術(shù)后發(fā)生心力衰竭病人心功能評估及診治中的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2019年1月—2020年6月在我院心血管內(nèi)科住院治療的急性心肌梗死介入術(shù)后發(fā)生心力衰竭的病人57例作為觀察組。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南2019》[3]中急性心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[4]中心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②因急性心肌梗死行介入治療；③年齡≥20歲；④病人及家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、肝腎功能不全、肺纖維化、急性創(chuàng)傷及感染病人。根據(jù)Killip分級將病人分為心功能Ⅱ級組(15例)、心功能Ⅲ級及Ⅳ級組42例。選取同期體檢的年齡、性別相匹配的42名無心臟病的人群作為健康對照組。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有受試人群均于入院后采集空腹靜脈血，靜置20min，4000r/min離心后采集上層血清，于-20 ℃冰箱保存?zhèn)溆谩２捎妹嘎?lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測sST2、TLR4；BNP采用雅培I2000化學(xué)發(fā)光儀，運用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行測定；血常規(guī)采用Sysmex XE2100進(jìn)行測定；血脂等生化指標(biāo)采用Beckman Coulter AU5800進(jìn)行檢測。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組與健康對照組臨床資料比較 觀察組與健康對照組年齡、吸煙史、高血壓、2型糖尿病、高脂血癥、血肌酐比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 觀察組與健康對照組臨床資料比較

2.2 觀察組與健康對照組血清sST2、TLR4與BNP水平比較 觀察組血清 sST2、TLR4表達(dá)與BNP水平明顯高于健康對照組(P<0.05或P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組sST2、TLR4與BNP水平比較(±s)

2.3 心功能Ⅱ級組與心功能Ⅲ級及Ⅳ級組sST2、TLR4與BNP水平比較 心功能Ⅲ級及Ⅳ級組sST2、TLR4與BNP均高于心功能Ⅱ級組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 心功能Ⅱ級組與心功能Ⅲ級及Ⅳ級組sST2、TLR4與BNP水平比較(±s)

2.4 血清sST2、TLR4及BNP的相關(guān)性分析 急性心肌梗死介入術(shù)后發(fā)生心力衰竭病人血清sST2、TLR4與BNP呈正相關(guān)(r=0.491，P<0.01；r=0.547，P<0.01)；sST2與TLR4呈正相關(guān)(r=0.523，P<0.01)。詳見圖1～圖3。

圖1 急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭病人血清sST2與BNP的相關(guān)性

圖2 急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭病人血清TLR4與BNP的相關(guān)性

圖3 急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭病人血清sST2與TLR4的相關(guān)性

2.5 血清sST2、TLR4及BNP對急性心肌梗死介入術(shù)后發(fā)生心力衰竭的預(yù)測效能 ROC分析結(jié)果顯示，sST2的ROC曲線下面積為0.852[95%CI(0.768，0.936)]，最佳截斷值為34.33 ng/mL，敏感度為84.20%，特異度為81.10%；TLR4的ROC曲線下面積為0.789[95%CI(0.688，0.891)]，最佳截斷值為89.64 ng/mL，敏感度為86.00%，特異度為71.40%；BNP的ROC曲線下面積為0.827[95%CI(0.738，0.916)]，最佳截斷值為237.7 pg/mL，敏感度為91.20%，特異度為66.70%。提示sST2、BNP對急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭的診斷價值優(yōu)于TLR4。詳見圖4。

圖4 血清sST2、TLR4及BNP預(yù)測急性心肌梗死介入術(shù)后心力衰竭發(fā)生的ROC曲線

3 討 論

急性心肌梗死是心血管內(nèi)科的常見病，也是危急重癥，易并發(fā)急性心力衰竭，是導(dǎo)致中老年病人死亡的主要原因[5]。隨著急性心肌梗死發(fā)病率的增高，即使經(jīng)急診冠狀動脈介入治療并成功開通罪犯血管的住院病人，仍有約20%的病人發(fā)生急性左心功能衰竭，而BNP是由心室肌細(xì)胞分泌的一種多肽內(nèi)激素，反映了心室壁張力與心室充盈壓。在急性心肌梗死發(fā)生后，由于心臟收縮功能的降低，代償性地引起左心室的重構(gòu)、心腔的擴大，導(dǎo)致左室舒張末壓及心室壁張力的升高，血循環(huán)中BNP水平升高，其水平與心臟結(jié)構(gòu)和功能損傷嚴(yán)重程度相關(guān)[6-7]。ST2是Toll樣/白細(xì)胞介素-1(IL-1)超受體家族成員，包括跨膜型ST2(ST2L)和sST2兩種異構(gòu)體，曾被認(rèn)為是孤兒受體，直到2005年Schmitz等發(fā)現(xiàn)IL-33為其功能配體，后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)IL-33結(jié)合ST2L受體復(fù)合物后，通過銜接蛋白髓樣分化因子88(myeloid differentiation factor 88，myd88)及其相關(guān)蛋白IL-1受體(IL-1R)相關(guān)激酶(IL-1 associated kinase，IRAK)與腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6(TRAF6) 分子結(jié)合，激活下游有絲分裂原激活蛋白激酶和NF-κB對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用[8]。sST2是一種誘餌受體，與 IL-33結(jié)合后能夠阻斷IL-33/ST2 信號傳導(dǎo)，在急性心力衰竭、慢性心力衰竭、急性心肌梗死、心房顫動、心肌病中的診斷及病情評估方面發(fā)揮重要作用。多項研究顯示，sST2 在心肌梗死及心肌梗死后心力衰竭中表達(dá)升高，并與心力衰竭、死亡等不良預(yù)后顯著相關(guān)[9-10]。

TLRs是天然免疫系統(tǒng)的一種PRRs，能夠通過識別損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)激活下游信號通路，產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等炎性因子。而TLR4是Toll受體家族中的關(guān)鍵成員，通過識別內(nèi)、外源性的配體后同樣激活NF-κB誘導(dǎo)炎性因子表達(dá)，介導(dǎo)固有免疫與獲得性免疫的發(fā)生。本課題組前期的研究顯示，在載脂蛋白E基因敲除(ApoE-/-)小鼠動脈粥樣硬化斑塊及血管平滑肌細(xì)胞鈣化中均有TLR4高表達(dá)[11-12]。Rohde等[13]研究發(fā)現(xiàn)，對心肌梗死模型小鼠注射TLR4激動劑后，能夠?qū)е滦募」Ｋ烂娣e的擴大并使梗死后心功能惡化。另有研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死發(fā)生后，壞死心肌細(xì)胞能夠使TLR4信號通路活化，促進(jìn)炎性因子的集聚，引發(fā)炎癥反應(yīng)，對已壞死心肌造成二次損傷，加速心力衰竭進(jìn)程。相反，使用慢病毒沉默或TLR4阻斷劑Eritoran等可阻斷TLR4信號通路，使心肌梗死的面積減少，從而改善心功能[14]。

本研究結(jié)果顯示，急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭病人血清sST2、TLR4表達(dá)明顯高于健康對照組，且心功能分級越高的病人sST2、TLR4的水平越高，與既往一些研究結(jié)果一致。Pearson相關(guān)分析顯示，sST2與TLR4表達(dá)呈正相關(guān)，sST2、TLR4均與BNP呈正相關(guān)， sST2、TLR4的高表達(dá)促成心肌組織的過度炎癥反應(yīng)，造成心肌組織損害，而BNP是目前臨床上評估心力衰竭的黃金標(biāo)準(zhǔn)之一。本研究證實了sST2、TLR4不僅在急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭病人中高表達(dá)，而且與病人住院期間心功能損傷嚴(yán)重程度有關(guān)[15-16]。

采用ROC分析顯示，血清sST2、TLR4及BNP聯(lián)合預(yù)測急性心肌梗死介入術(shù)后并發(fā)心力衰竭的預(yù)測價值較高，且在臨床監(jiān)測過程中的穩(wěn)定性較好，不易受到年齡、體重、腎功能等外界其他因素的影響。

綜上所述，臨床上對急性心肌梗死合并心力衰竭的病人進(jìn)行BNP聯(lián)合sST2、TLR4多指標(biāo)檢測，有助于臨床更及時判斷病情，積極采取預(yù)防治療措施，對提高心肌梗死介入術(shù)后心力衰竭病人心功能、改善預(yù)后具有重要意義。