應(yīng)用PD-1抑制劑后高血糖癥1例

陳燦有 孟翠萍

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科，廣州 510080

臨床資料

1、一般資料

患兒，男，11歲。2021年11月5日確診“鼻咽癌，伴右側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（4a）”，隨后開始規(guī)律化學(xué)治療3個(gè)療程［順鉑+多西他賽+5氟尿嘧啶+程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抗體］，其中PD-1抗體100 mg，21 d治療1次，誘導(dǎo)化療3療程后，療效部分緩解。隨后開始局部放療。治療期間無不適，復(fù)查腫瘤穩(wěn)定。2022年1月初起出現(xiàn)口干，多飲，起初未予重視，2022年1月26日行第4周期化學(xué)治療，期間出現(xiàn)嘔吐、頭暈，伴有四肢乏力，當(dāng)時(shí)檢測(cè)末梢血糖28 mmol/L，診斷血糖升高、酮癥酸中毒，立即予擴(kuò)容、補(bǔ)堿及胰島素（總用量28 U/24 h）治療。動(dòng)態(tài)檢測(cè)血糖降至正常后，于2022年1月27日轉(zhuǎn)至廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒科繼續(xù)治療?；純航隗w質(zhì)量無明顯變化，既往無糖尿病病史，個(gè)人史無特殊，家族中無糖尿病患者。入院查體：體溫36.8℃，呼吸24次/min，脈搏107次/min，體質(zhì)量31 kg，身高143 cm，心肺腹無特殊，四肢無水腫，病理征陰性。入院后相關(guān)輔助檢查：糖化血紅蛋白5.8%。Fc-p（空腹c-肽）：C肽＜0.003 3 nmol/L，Pc-p（餐后120 Mc-肽）：C肽（120'）（CMIA）＜0.003 3 nmol/L。空腹血糖：葡萄糖27.90 mmol/L；尿常規(guī)：葡萄糖（定性）陽性（4+）；酮體陽性（4+）。血?dú)夥治觯核釅A度7.279；二氧化碳分壓20.4 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；氧分壓139.2 mmHg；血漿碳酸氫鹽濃度9.3 mmol/L；剩余堿-15.7 mmol/L。血清酮體定量：β-羥丁酸6.39 mmol/L。腎功：二氧化碳結(jié)合力13.4 mmol/L。血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、電解質(zhì)、肝功能、血淀粉酶、血脂肪酶、心肌酶、甲狀腺功能未見明顯異常。胰島自身抗體檢測(cè)均陰性。見表1。

表1 1例應(yīng)用PD-1抗體后出現(xiàn)高血糖癥患兒入院后血糖相關(guān)指標(biāo)

2、診療情況

患兒入院診斷考慮：1型糖尿病、糖尿病酮癥、鼻咽癌綜合治療后。入院后于小劑量胰島0.1 U/（kg·h）靜滴，補(bǔ)液等治療，動(dòng)態(tài)檢測(cè)血糖下降逐漸穩(wěn)定，復(fù)查血?dú)夥治稣?，持續(xù)靜滴胰島素4 h后，改皮下注射胰島素降糖（三餐前：門冬胰島素，睡前：甘精胰島素）治療，住院第4天血糖逐步平穩(wěn)后出院。囑出院后動(dòng)態(tài)檢測(cè)血糖，規(guī)律復(fù)查糖化血紅蛋白、胰島自身抗體。隨訪情況：現(xiàn)患兒安裝胰島素泵持續(xù)胰島素治療下（20～25 U/d），血糖控制在10 mmol/L以下，現(xiàn)已停用PD-1抗體，繼續(xù)規(guī)律化學(xué)治療、放療。

討 論

免疫檢查點(diǎn)是維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫性疾病的重要免疫調(diào)節(jié)因子。在正常情況下，免疫檢查點(diǎn)使免疫系統(tǒng)對(duì)感染、惡性腫瘤作出反應(yīng)。但是腫瘤細(xì)胞表達(dá)某些免疫檢查點(diǎn)蛋白會(huì)抑制淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫力，從而促進(jìn)惡性細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。因此使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）阻斷免疫檢查點(diǎn)途徑是惡性腫瘤治療中的手段之一［1］。

PD-1抗體，已在中國(guó)獲批用于治療霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、晚期非小細(xì)胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌和不可切除肝細(xì)胞癌，可改善多種惡性腫瘤的生存，且有良好的耐受性。盡管免疫療法有效，但免疫相關(guān)不良事件（irAEs）對(duì)患者遠(yuǎn)期生活質(zhì)量造成影響，通常涉及內(nèi)分泌組織、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，引起肺炎、垂體炎、甲狀腺炎、結(jié)腸炎、胰腺炎和自身免疫性糖尿?。?］。

ICIs相關(guān)胰腺不良事件（胰腺炎、高血糖、淀粉酶/脂肪酶升高和胰腺外分泌功能不全）的發(fā)生率相對(duì)較低［3］。接受ICIs治療的癌癥患者出現(xiàn)的癥狀，包括腹痛、嘔吐、消化不良、大便不規(guī)則和每日血糖波動(dòng)較大，應(yīng)考慮排查ICIs相關(guān)的胰腺不良事件［4-5］。

ICIs相關(guān)胰腺不良事件的機(jī)制：抗PD-1/PD-L1和抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）單克隆抗體結(jié)合并阻斷抑制信號(hào)，從而通過阻斷T細(xì)胞的抑制信號(hào)和增強(qiáng)免疫系統(tǒng)能力來引起T淋巴細(xì)胞的廣泛活化和擴(kuò)增，以此來對(duì)抗癌細(xì)胞。CD3+T淋巴細(xì)胞密集浸潤(rùn)胰島，從而增加腫瘤周圍區(qū)域CD8+/CD4+T淋巴細(xì)胞比例。增加的CD8+T細(xì)胞可能對(duì)胰腺細(xì)胞，包括胰島β細(xì)胞和腺泡造成損害，從而破壞胰腺外分泌和內(nèi)分泌組織，導(dǎo)致胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能下降［3］。

與糖尿病相關(guān)的ICIs（ICIs-DM）在免疫治療開始后3～81周之間發(fā)病，給藥顯著使患者的血糖水平升高［3］。期間糖化血紅蛋白（HbA1c）可能接近正?；蚵杂猩?，C肽水平低或檢測(cè)不到，嚴(yán)重病例與糖尿病酮癥酸中毒（DKA）相關(guān)［6］。

根據(jù)ICIs誘導(dǎo)糖尿病的不同臨床和生物學(xué)特征及其潛在的病理生理學(xué)，將ICIs-DM分為4種類型。這些類型包括：急性自身免疫性胰島素依賴型糖尿病、2型糖尿病樣表型、由自身免疫性胰腺炎引起的糖尿病和自身免疫性脂肪萎縮后的糖尿?。?-8］。急性自身免疫性胰島素依賴型糖尿病是一種極為罕見的irAEs，與高病死率相關(guān)。ICIs誘導(dǎo)的糖尿病有幾個(gè)特征：（1）快速發(fā)作的嚴(yán)重高血糖癥；（2）糖尿病酮癥酸中毒（DKA）或C肽水平極低或缺失；（3）糖尿病發(fā)病后持續(xù)存在胰島素依賴［9］。

本例患兒應(yīng)用PD-1抑制劑治療前無糖尿病，既往無糖尿病病史，于第4周期PD-1單抗治療過程中出現(xiàn)嘔吐、頭暈，伴有四肢乏力，隨機(jī)血糖28 mmol/L，初步診斷“糖尿病”?？崭辜安秃驝肽水平均為＜0.003 3 nmol/L，且出現(xiàn)酮癥酸中毒，故診斷考慮“1型糖尿病，酮癥酸中毒”。本例患兒有明確PD-1抑制劑應(yīng)用史，考慮“急性自身免疫性胰島素依賴型糖尿病”可能性大。暴發(fā)性1型糖尿病是1型糖尿病的一種亞型，胰島自身抗體一般陰性。診斷標(biāo)準(zhǔn)為：高血糖癥狀出現(xiàn)后1周內(nèi)出現(xiàn)酮癥或酮癥酸中毒；初診首次血糖≥16.0 mmol/L和HbA1c＜8.5%；且空腹C肽＜0.3μg/L、餐后C肽＜0.5μg/L。本例患者滿足診斷條件，但出現(xiàn)癥狀約1個(gè)月，且胰島自身抗體陰性，故可明確診斷“暴發(fā)性1型糖尿病”。

PD-1抑制劑后所致胰島功能損傷一般較嚴(yán)重、迅速，且持久，可能需終生胰島素替代治療。長(zhǎng)期外源性胰島素注射應(yīng)成為PD-1抑制劑誘導(dǎo)糖尿病的基本治療方法?；純旱母哐堑玫搅己每刂坪蟛痪?，可繼續(xù)接受PD-1單抗［10］。一些報(bào)道顯示，在用PD-1抑制劑治療的晚期癌癥中，具有irAEs的患者顯示出比沒有irAEs的患者明顯更好的療效，包括更高的總體緩解率，延長(zhǎng)的無進(jìn)展生存期和更長(zhǎng)的總體生存期［6］。

本例報(bào)道了國(guó)內(nèi)應(yīng)用PD-1單抗后引起的“1型糖尿病合并酮癥”，但前期相關(guān)臨床資料收集還不夠全面，仍需繼續(xù)隨訪并記錄患兒后續(xù)血糖變化。

綜上所述，由于irAEs的不可預(yù)測(cè)性，建議在免疫治療前檢測(cè)糖尿病相關(guān)自身抗體和C肽，免疫治療期間動(dòng)態(tài)進(jìn)行血糖監(jiān)測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)ICIs-DM并進(jìn)行干預(yù)。