A型肉毒毒素對(duì)Meige綜合征患者睡眠質(zhì)量及血漿去甲腎上腺素、5-羥色胺的影響

趙日光 王 瑤 雷 東 張雪娟 郝朝偉 趙 琨 蘇紅軍

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 301800

Meige綜合征為常見(jiàn)的節(jié)段性運(yùn)動(dòng)障礙性疾病之一，主要表現(xiàn)為眼瞼痙攣和口—下頜肌張力障礙[1]。除頭面部肌張力障礙外，Meige綜合征常伴發(fā)非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中以焦慮、抑郁、睡眠障礙最為常見(jiàn)[2]。BTX-A局部注射治療Meige綜合征安全有效[3]，除運(yùn)動(dòng)癥狀改善外，是否可改善患者的睡眠質(zhì)量方面的研究較少。因此，本文中對(duì)給予BTX-A治療的Meige綜合征患者進(jìn)行BFMDRS評(píng)分、PSQI評(píng)分、血漿NE及5-HT評(píng)測(cè)，隨訪(fǎng)評(píng)定BTX-A治療后1個(gè)月、3個(gè)月情況，分析BTX-A對(duì)Meige綜合征患者睡眠質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2020年12月在我院神經(jīng)內(nèi)科接受BTX-A治療的37例Meige綜合征患者作為觀察對(duì)象。其中女26例，男11例；年齡46～78歲，平均年齡(64.73±10.93)歲；病程5～23個(gè)月，平均病程(13.20±4.71)個(gè)月；臨床表現(xiàn)為第Ⅰ型28例(75.68%)，第Ⅱ型3例(8.10%)，第Ⅲ型6例(16.22%)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)病史、癥狀體征、神經(jīng)電生理及影像學(xué)檢查明確診斷為Meige綜合征。臨床分型：第Ⅰ型為眼瞼痙攣，第Ⅱ型為眼瞼痙攣合并口—下頜肌張力障礙，第Ⅲ型口為口—下頜肌張力障礙。(2)除外腦卒中、顱內(nèi)腫瘤、頭外傷、腦炎、神經(jīng)安定劑等所致的繼發(fā)性頭頸部不自主運(yùn)動(dòng)。(3)除外顳下頜關(guān)節(jié)綜合征及下頜錯(cuò)位咬合。(4)無(wú)認(rèn)知功能障礙。(5)無(wú)嚴(yán)重心臟、肝腎及肺部疾患。(6)未應(yīng)用某些損害神經(jīng)肌肉接頭的藥物，如奎寧、氨基糖苷類(lèi)抗生素、嗎啡等。(7)除外并發(fā)重癥肌無(wú)力、肌無(wú)力綜合征等某些神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙性疾病。(8)除外對(duì)肉毒毒素過(guò)敏者。研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所選對(duì)象均知情，并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 所選患者均給予注射用A型肉毒毒素(蘭州生物制品研究所有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：S10970037)局部注射。注射前先將BTX-A 凍干粉劑用0.9%氯化鈉溶液稀釋為25U/ml。根據(jù)患者痙攣肌肉分布進(jìn)行個(gè)體化注射，主要注射肌肉包括額肌、眼輪匝肌、顴肌、顳肌、頰肌、咬肌、提上唇肌、頦肌等，每點(diǎn)注射1.25～2.5U，每例總量33～85U。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 臨床量表檢查：于治療后1個(gè)月、3個(gè)月應(yīng)用BFMDRS運(yùn)動(dòng)部分評(píng)定患者肌張力障礙嚴(yán)重度[4]，應(yīng)用PSQI評(píng)估患者睡眠質(zhì)量[5]。PSQI包含睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物應(yīng)用、日間功能障礙7項(xiàng)，總分0～21分，以PSQI總分>5分為有睡眠障礙，分?jǐn)?shù)越高提示患者睡眠質(zhì)量越差。

1.3.2 血漿NE及5-HT測(cè)定：于治療后1個(gè)月、3個(gè)月采用ELISA法測(cè)定血漿NE及5-HT含量，血漿NE、5-HT ELISA檢測(cè)試劑盒(FU-E10708、FU-E10687)購(gòu)自北京方程生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作步驟進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 治療不良反應(yīng) 本組37例Meige綜合征患者，注射BTX-A后7例出現(xiàn)輕度上瞼下垂，5例出現(xiàn)鼻唇溝不對(duì)稱(chēng)，3例出現(xiàn)眼睛干澀，均在1～3周內(nèi)自發(fā)緩解，無(wú)其他不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 BTX-A治療前后睡眠障礙患病率、BFMDRS和PSQI評(píng)分比較 37例患者BTX-A治療后1個(gè)月、3個(gè)月睡眠障礙患病率以及BFMDRS、PSQI評(píng)分均低于治療前(P<0.05)；治療后1個(gè)月與3個(gè)月相比，睡眠障礙患病率、BFMDRS和PSQI評(píng)分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 BTX-A治療前后睡眠障礙例數(shù)、BFMDRS評(píng)分、PSQI評(píng)分比較

2.3 BTX-A治療前后血漿NE和5-HT水平比較 接受BTX-A治療后1個(gè)月、3個(gè)月血漿NE水平均明顯低于BTX-A治療前，血漿5-HT水平均明顯高于BTX-A治療前(P<0.05)；治療后1個(gè)月與治療后3個(gè)月相比較，血漿NE及5-HT水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 BTX-A治療前后NE和5-HT比較

3 討論

睡眠障礙是運(yùn)動(dòng)障礙性疾病最為常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，可由疾病本身引起，亦可為精神心理因素所致。Ferrazzano等[6]對(duì)60例眼瞼痙攣患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)71%的患者并存有心境障礙、睡眠障礙、認(rèn)知損害等非運(yùn)動(dòng)癥狀，其中睡眠障礙者達(dá)56%，與本文接近。本文結(jié)果顯示，在接受BTX-A治療后1個(gè)月和3個(gè)月睡眠障礙患病率及PSQI評(píng)分較治療前明顯下降，提示BTX-A的治療可以改善Meige綜合征患者睡眠障礙。王露麗等[7]對(duì)93例接受BTX-A治療的三叉神經(jīng)痛患者睡眠質(zhì)量的研究發(fā)現(xiàn)，BTX-A可改善三叉神經(jīng)痛患者睡眠質(zhì)量，且在BTX-A治療基礎(chǔ)上給予心理行為治療亞組的睡眠質(zhì)量較單純BTX-A治療組明顯提高。本文中BTX-A對(duì)Meige綜合征患者睡眠質(zhì)量的改善，可能通過(guò)對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀改善而減輕患者心理障礙實(shí)現(xiàn)，也可能為BTX-A對(duì)睡眠機(jī)制的調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)，抑或兩種機(jī)制均參與。本文為自身對(duì)照研究，未能對(duì)睡眠障礙改善的相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，未能區(qū)分出其中確切的途徑。BTX-A是否可改善Meige綜合征患者非運(yùn)動(dòng)癥狀目前也存在不同觀點(diǎn)。Ferrazzano等認(rèn)為Meige綜合征非運(yùn)動(dòng)癥狀可早于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，且和運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重度無(wú)相關(guān)性，認(rèn)為非運(yùn)動(dòng)癥狀是其原發(fā)癥狀之一，并非患者因過(guò)度關(guān)注運(yùn)動(dòng)癥狀而引起的心理障礙，BTX局部注射治療不能改善非運(yùn)動(dòng)癥狀。但現(xiàn)有研究提示BTX-A對(duì)健康人群的睡眠質(zhì)量亦有改善作用，為BTX-A改善Meige綜合征患者睡眠質(zhì)量提供間接證據(jù)。劉文先等[8]分析接受BTX-A美容除皺者(注射部位額肌、眉間肌、眼輪匝肌外側(cè))的睡眠質(zhì)量發(fā)現(xiàn)，BTX-A面部局部注射可提高美容除皺隊(duì)列人群的睡眠質(zhì)量。

近年來(lái)的腦聯(lián)絡(luò)模式研究發(fā)現(xiàn)，Meige綜合征除基底節(jié)結(jié)構(gòu)功能變化外[9]，其病理生化過(guò)程涉及基底節(jié)、腦干小腦、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層、視覺(jué)通路、邊緣系統(tǒng)等結(jié)構(gòu)功能異常。其中中腦—邊緣系統(tǒng)多巴胺能通路參與睡眠調(diào)節(jié)，該通路中腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核是兩個(gè)重要核團(tuán)[10]。與睡眠相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)有5-HT、多巴胺、乙酰膽堿、腎上腺素、γ-氨基丁酸等。上述解剖結(jié)構(gòu)的破壞和神經(jīng)遞質(zhì)傳遞功能障礙均能導(dǎo)致睡眠障礙。NE有維持覺(jué)醒作用，5-HT是引發(fā)非快速眼動(dòng)睡眠的重要神經(jīng)遞質(zhì)，NE升高、5-HT降低可引起警覺(jué)、失眠[11]。本文結(jié)果顯示，TBX-A治療后1個(gè)月血漿NE較治療前明顯下降，5-HT較治療前明顯上升，治療后3個(gè)月仍保持穩(wěn)定的血漿濃度，與睡眠質(zhì)量變化一致。華健燦等[12]分析接受BTX-A治療的原發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，BTX-A面部局部注射后1個(gè)月，血漿5-HT水平由(38.03±5.31)ng/ml上升至(76.44±9.35)ng/ml。BTX對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)機(jī)制，可能通過(guò)神經(jīng)反饋直接或間接地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)表達(dá)。Zhou等[13]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)具有選擇性裂解突觸相關(guān)蛋白-25的BTX，可阻斷含NE的囊泡與突觸前膜融合，抑制NE釋放、抑制交感神經(jīng)活動(dòng)。本文僅從血漿中影響睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)探討了BTX-A對(duì)睡眠影響的機(jī)制，但NE、5-HT在腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)絡(luò)中是否與外周血漿濃度有相同趨勢(shì)的變化，尚需神經(jīng)遞質(zhì)功能影像學(xué)研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)去提供更多的證據(jù)。

綜上所述，BTX-A治療Meige綜合征在改善患者頭面部肌張力障礙基礎(chǔ)上，可能通過(guò)降低NE水平、增加5-HT水平，以長(zhǎng)時(shí)間且有效地改善患者睡眠質(zhì)量，提高患者生活質(zhì)量。