甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷中濾泡性腫瘤的臨床病理分析

王 玨，何 杰

濾泡性腫瘤/可疑濾泡性腫瘤(follicular neoplasm/suspicious follicular neoplasm, FN/SFN)是甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告系統(tǒng)(The Bethesda System for Reporting Thyroid Cytopathology, TBSRTC)總體分類中Bethesda Ⅳ類診斷。FN/SFN的診斷首次在2007版TBSRTC中被提出，主要是指在涂片中出現(xiàn)一定數(shù)量的濾泡細(xì)胞，且主要以濾泡結(jié)構(gòu)、微濾泡結(jié)構(gòu)排列為特征的病變，當(dāng)時并未將具有乳頭狀癌核型的標(biāo)本納入此類診斷。2017版TBSRTC依據(jù)WHO分類對甲狀腺腫瘤的新分類做出部分改動，將細(xì)胞出現(xiàn)輕微乳頭狀癌核型特征，且同時以濾泡結(jié)構(gòu)為排列特征的病例歸入FN/SFN[1]。由于FN/SFN包括了在形態(tài)上有互相重疊的多種病變，因此細(xì)胞學(xué)水平的鑒別困難，繼而導(dǎo)致了這部分病變的臨床管理困難[2]。本文通過回顧性分析36例細(xì)胞學(xué)診斷為SFN后經(jīng)手術(shù)切除的病例，對比分析細(xì)胞學(xué)形態(tài)及組織學(xué)診斷結(jié)果，旨在探討FN/SFN的診斷及臨床管理。

1 材料與方法

1.1 一般資料收集2020年1月～2021年12月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院(安徽省腫瘤醫(yī)院)病理科行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)(fine needle aspiration cytology, FNAC)檢查診斷為SFN且行手術(shù)切除治療的病例，合計36例。所有病例B超檢查均提示3級及以上的甲狀腺結(jié)節(jié)。

1.2 方法涂片制備：在B超引導(dǎo)下穿刺針刺入甲狀腺結(jié)節(jié)，不同方向來回2～3次穿刺，保持負(fù)壓抽吸，涂片后立即放入95%乙醇中固定，行HE染色及封片。組織學(xué)切片制備：標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，有包膜的結(jié)節(jié)進(jìn)行垂直包膜全面取材，脫水、石蠟包埋后切片，行HE染色及封片。根據(jù)WHO(2022)甲狀腺腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)觀察組織學(xué)切片。細(xì)胞學(xué)涂片及組織學(xué)切片均由兩名高年資病理醫(yī)師復(fù)核診斷。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征36例中，男性8例，女性28例，年齡25～75歲，平均(46.3±11.9)歲。術(shù)前B超檢查：3級5例，4a級28例，4b級3例，術(shù)后結(jié)節(jié)直徑0.4～5.2 cm，其中17例手術(shù)切除標(biāo)本顯示結(jié)節(jié)境界清楚或有完整/不完整的包膜。

2.2 SFN的組織學(xué)診斷結(jié)果本組36例SFN的組織學(xué)診斷結(jié)果：濾泡性腺瘤5例(13.9%)、嗜酸細(xì)胞腺瘤3例(8.3%)、惡性潛能未定的濾泡性腫瘤(follicular thyroid tumor, uncertain malignant potential, FT-UMP)2例(5.6%)、具有乳頭狀核特點(diǎn)的非浸潤性甲狀腺濾泡性腫瘤(noninvasive follicular thyroid neoplasm with papillary-like nuclear features, NIFTP)1例(2.8%)、濾泡性癌3例(8.3%)、乳頭狀癌5例(13.9%)、良性濾泡性結(jié)節(jié)15例(41.7%)及甲狀旁腺腫瘤2例(5.6%)。

2.3 SFN的細(xì)胞學(xué)形態(tài)分類36例FNAC標(biāo)本均為合格的細(xì)胞學(xué)標(biāo)本，行甲狀腺部分切除術(shù)后組織學(xué)診斷結(jié)果多樣。鏡下細(xì)胞涂片均以濾泡結(jié)構(gòu)為主。大部分(91.7%)病例可以觀察到排列擁擠的細(xì)胞，部分(50.0%)病例伴微濾泡形成，少數(shù)(19.4%)可見乳頭狀結(jié)構(gòu)。其中部分病例可見核增大、淡染、核溝等非典型改變，細(xì)胞核增大更常見(41.7%)，少數(shù)可見局限性核溝等甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)核型(11.1%)，另有部分病例可見嗜酸細(xì)胞(19.4%)(表1)。

表1 36例SFN的細(xì)胞學(xué)特征[n(%)]

15例SFN(41.7%)術(shù)后組織學(xué)檢查證實(shí)為非腫瘤性病變，大部分為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的增生性結(jié)節(jié)，鏡下可見排列擁擠的濾泡結(jié)構(gòu)，少數(shù)也可見乳頭狀結(jié)構(gòu)(圖1)，大部分細(xì)胞形態(tài)屬良性改變，但部分病例也可觀察到局灶性的核非典型性改變，大部分病例的細(xì)胞量仍然較典型的腫瘤性病例少。

①②③④⑤⑥⑦⑧

14例SFN(38.9%)術(shù)后組織學(xué)檢查證實(shí)為真正的濾泡性腫瘤，包括5例濾泡性腺瘤(圖2)，3例嗜酸細(xì)胞腺瘤(圖3)，3例濾泡性癌，2例FT-UMP(圖4、5)以及1例NIFTP(圖6、7)。3例嗜酸細(xì)胞腺瘤中1例診斷SFN，Hürthle細(xì)胞型；2例診斷SFN，涂片中可見伴嗜酸性變的濾泡上皮細(xì)胞，但Hürthle細(xì)胞量不夠豐富且無明顯異型性。14例濾泡性腫瘤中7例(50.0%)涂片均可見局灶或彌漫的核增大，包括良性、惡性及低風(fēng)險腫瘤。

NIFTP和濾泡性甲狀腺乳頭狀癌(follicular variant of papillary thyroid carcinoma, FVPTC)的診斷至少需要有輕微的PTC核型出現(xiàn)。本組1例NIFTP中局灶可見PTC核型特點(diǎn)細(xì)胞。PTC核型細(xì)胞的數(shù)量稀少及形態(tài)不典型是造成該類病例細(xì)胞涂片鑒別診斷困難的主要原因。本組未出現(xiàn)FVPTC病例。

5例SFN(13.9%)組織學(xué)診斷結(jié)果為乳頭狀癌，涂片內(nèi)細(xì)胞排列擁擠及核增大均易見，僅3例經(jīng)仔細(xì)復(fù)查可見少數(shù)細(xì)胞具有PTC核型的細(xì)微特征。手術(shù)標(biāo)本可見病灶直徑0.2～0.4 cm，均屬于微小癌診斷。

2例甲狀旁腺腫瘤術(shù)前FANC診斷為SFN，其中1例為甲狀旁腺腺瘤(圖8)，1例為甲狀旁腺癌。細(xì)胞學(xué)涂片極為類似腫瘤性濾泡病變的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞形態(tài)，可見梁狀排列的細(xì)胞濾泡，排列擁擠，細(xì)胞一致，細(xì)胞界限不清，瘤細(xì)胞核輕度增大，易見裸核樣改變。其中1例組織學(xué)切片鏡下見明顯的包膜血管侵犯及多結(jié)節(jié)狀生長模式，診斷甲狀旁腺癌。

3 討論

3.1 FN/SFN診斷標(biāo)準(zhǔn)變更對診斷的影響WHO(2017)甲狀腺腫瘤新分類中新增了交界性腫瘤[3]，WHO(2022)甲狀腺腫瘤分類將這部分腫瘤更名為低風(fēng)險腫瘤，強(qiáng)調(diào)這些腫瘤具有極低的轉(zhuǎn)移可能性，包括NIFTP、UMP和透明變梁狀腫瘤(hyalinizing trabecular tumor, HTT)[4]。NIFTP被認(rèn)為是一種甲狀腺濾泡原位癌或異型增生[5]，臨床病程緩慢。有可疑的包膜、血管浸潤的濾泡性腺瘤為UMP。UMP中有PTC核型細(xì)胞者診斷為惡性潛能未定的高分化腫瘤(well-differentiated tumor of uncertain malignant potential, WDT-UMP)，無PTC核型細(xì)胞的為FT-UMP。甲狀腺腫瘤分類的變更對甲狀腺FNAC診斷產(chǎn)生了影響[6]。2017版TBSRTC將排列方式有濾泡性腫瘤特征，但出現(xiàn)了輕微至中度PTC核型特征的病例歸入FN/SFN范疇[7]。這表示在細(xì)胞學(xué)診斷中，NIFTP及WDT-UMP被納入FN/SFN中，而FVPTC被排除至FN/SFN之外。

NIFTP及UMP同屬于需要提示臨床給予手術(shù)處理的FN/SFN病變。NIFTP涂片PTC核特征往往比浸潤性PTC更為輕微和局灶。與浸潤性PTC相比，NIFTP的細(xì)胞核偏小，偏圓，輕度拉長，不如PTC細(xì)胞擁擠，核溝纖細(xì)或局灶可見。NIFTP通常無乳頭、砂粒體和核內(nèi)假包涵體。

FVPTC中只要出現(xiàn)典型的PTC核型細(xì)胞，無論數(shù)量多少，均容易作出BethesdaⅤ類或Ⅵ類診斷，而不會將其歸入FN/SFN。但當(dāng)涂片中部分細(xì)胞呈現(xiàn)輕微核改變時則需要謹(jǐn)慎考慮，因?yàn)檫@些改變亦可伴發(fā)于良性反應(yīng)性及低風(fēng)險病變。

這些病變在組織學(xué)水平的鑒別需要關(guān)注細(xì)胞PTC核型的程度及范圍，浸潤及可疑浸潤的表現(xiàn)，而在細(xì)胞學(xué)水平的鑒別則只有依據(jù)鏡下特征，并緊密結(jié)合超聲影像。因此，具有PTC核型的甲狀腺結(jié)節(jié)如果在影像學(xué)上表現(xiàn)為包膜完整或境界清楚，缺乏浸潤證據(jù)，細(xì)胞學(xué)鑒別診斷往往較困難，此時病理報告需要描述PTC核型細(xì)胞的數(shù)量及程度，提示該結(jié)節(jié)有NIFTP、UMP或FVPTC的可能。

3.2 臨床操作對FN/SFN診斷的影響本組FN/SFN組織學(xué)診斷為乳頭狀癌的病例均屬經(jīng)典型微小癌，病灶直徑均<5 mm，這種微小癌的漏診可能與穿刺操作相關(guān)。

對于甲狀旁腺腫瘤，可能因臨床及影像學(xué)均無法明確病變的確切位置，同時因細(xì)胞涂片內(nèi)甲狀旁腺腺瘤的細(xì)胞與擁擠重疊的濾泡細(xì)胞極為相似，因此最常誤診為甲狀腺FN/SFN。文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腫瘤穿刺涂片中常有多量裸核，斑塊狀染色質(zhì)、血管增生，膠質(zhì)的完全缺失，這些表現(xiàn)需警惕甲狀旁腺組織及病變[8]。另外，需密切結(jié)合影像及臨床血清學(xué)甲狀旁腺素水平進(jìn)行綜合判斷。

嗜酸細(xì)胞病變可以出現(xiàn)在甲狀腺增生到腫瘤的病變中，嗜酸細(xì)胞的高比例是嗜酸細(xì)胞腫瘤在FNAC的重要特點(diǎn)，穿刺操作的局限性可能導(dǎo)致細(xì)胞學(xué)診斷有偏差。

3.3 FN/SFN的臨床管理FN/SFN鑒別診斷的主要目的不是得出絕對診斷，而是對患者進(jìn)行正確管理。根據(jù)2017版TBSRTC，F(xiàn)N/SFN惡性風(fēng)險為10%～40%。本組36例FN/SFN患者全部行手術(shù)治療，其中12例(33.3%)組織學(xué)診斷為低風(fēng)險或惡性腫瘤，9例(25.0%)為良性腫瘤，另有高達(dá)15例(41.7%)病例為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中增生的濾泡結(jié)節(jié)。因此對所有FN/SFN病例進(jìn)行腺葉切除可能會導(dǎo)致許多不必要的手術(shù)。2015年美國甲狀腺協(xié)會(American Thyroid Association, ATA)指南建議綜合考慮臨床、超聲以及包括BRAF、RAS等在內(nèi)的基因檢測，進(jìn)行選擇性手術(shù)治療[9]。

有研究者將諸如結(jié)節(jié)觸診硬度、生長迅速、疼痛及直系親屬甲狀腺癌病史等因素用于細(xì)胞學(xué)診斷不明確的風(fēng)險評估中[10]。

甲狀腺結(jié)節(jié)的惡性超聲征象包括低回聲、邊緣不規(guī)則不清晰、微鈣化、結(jié)節(jié)縱橫比>1等特征。有關(guān)于Hürthle細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)[11]，在多變量分析中超聲等級和腫瘤大小是組織學(xué)惡性的獨(dú)立預(yù)測因素。在濾泡性癌的研究中亦發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑>4 cm預(yù)示預(yù)后不良，因此盡管外科醫(yī)師對細(xì)胞學(xué)診斷懷疑為濾泡性腫瘤的手術(shù)指征有一定的差異，但腫瘤大小和超聲等級仍然是是否選擇手術(shù)治療的重要指征。

BRAF V600E檢測對FN/SFN中惡性疾病診斷有一定的輔助作用，但敏感性較低[12]，濾泡性腫瘤中較常出現(xiàn)RAS突變[13]。文獻(xiàn)報道濾泡性腺瘤、30%～40%的濾泡性癌及一少部分的嗜酸性細(xì)胞癌中均可發(fā)現(xiàn)PAX8/PPARγ重排，另外可以通過FISH檢測RET/PTC易位。

綜上所述，雖然FN/SFN術(shù)后組織病理類型范圍廣泛，且由于細(xì)胞學(xué)的局限性無法做到完全的鑒別診斷，但仍然可以結(jié)合細(xì)胞學(xué)形態(tài)、結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及超聲、檢驗(yàn)、分子檢測結(jié)果進(jìn)行綜合評估，最大程度避免漏診及過度診斷。細(xì)胞學(xué)醫(yī)師客觀的診斷及描述更利于FN/SFN準(zhǔn)確的臨床管理。