加味溫膽湯對痰濕蘊肺型慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者炎癥細(xì)胞因子表達(dá)及BODE指數(shù)的影響

馬文靜，張維利，劉素梅，祁佩紅

（商丘市中醫(yī)院，河南 商丘 476000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?］，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流進(jìn)出肺臟組織受到 限 制［2］。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）常伴有呼吸困難加重、咳嗽加劇、痰量增多和/或痰液呈膿性等癥狀［3］。西藥可以在短時間內(nèi)迅速控制病情，但常會隨著病情的反復(fù)從而使肺功能的損害加重，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，甚至死亡［4］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD 屬于“喘證”“肺脹”范疇，病因為濕毒內(nèi)停、脾腎虛虧［5］，治療以燥濕化痰、理氣健脾、止咳化濁為主要原則［6］。本研究擬通過分析加味溫膽湯對痰濕蘊肺型AECOPD 患者的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)及BODE 指數(shù)的影響，為臨床用藥提供理論基礎(chǔ)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月—2021年1月在商丘市中醫(yī)院接受治療的64 例AECOPD 患者，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為觀察組與對照組，每組各32 例。對照組中女性10 例，男性22 例；年齡（60.78 ± 9.08）歲；病程（8.63 ± 4.11）年；急性加重風(fēng)險評估分級：重度8 例，中度24 例。觀察組中女性15 例，男性17 例；年齡（59.28±9.14）歲；病程（8.13±3.11）年；急性加重風(fēng)險評估分級：重度11 例，中度21 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)商丘市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，批準(zhǔn)號：202000135。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》［7］中AECOPD 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。①存在危險因素暴露史；②給予支氣管舒張劑后FEV1/FVC 比值低于70%；③患者氣短、胸悶和喘息等癥狀加重。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》［8］和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］中的痰濕蘊肺證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：喘息氣短，咳聲重濁，痰多色白黏膩；次癥：胸中脹悶，脘痞納少；舌象：舌質(zhì)淡、苔白潤；脈象：脈細(xì)滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②18～75 周歲（包括邊界值）；③急性加重風(fēng)險評估分級為中度或重度；④入組前3 d內(nèi)出現(xiàn)急性加重癥狀，經(jīng)判定病情處于急性加重期；⑤患者或患者監(jiān)護(hù)人知情并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其他呼吸系統(tǒng)疾病引起的呼吸困難患者；②合并嚴(yán)重肝、腎、心腦血管疾病、糖尿病、高血壓、高脂血癥或惡性腫瘤患者；③已知對本研究藥物過敏者；④前3 個月內(nèi)參加過其他臨床試驗或接受過手術(shù)或在試驗期間有接受手術(shù)計劃者；⑤合并免疫功能異常或治療期間必須服用免疫抑制劑或增敏劑者；⑥妊娠或哺乳期女性；⑦精神疾病或神經(jīng)功能障礙者；⑧依從性差或不能配合完成肺功能檢測者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組

給予患者支氣管擴(kuò)張劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰劑、抗生素等藥物對癥治療。常用支氣管擴(kuò)張劑：硫酸沙丁胺醇?xì)忪F劑（Glaxo Wellcome S.A.，批準(zhǔn)文號：H20090514）或吸入用異丙托溴銨溶液（Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，批準(zhǔn)文號：H20100682）；糖皮質(zhì)激素：注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（Pfizer Manufacturing Belgium NV，批準(zhǔn)文號：H20130301）；祛痰劑：鹽酸氨溴索片（山東裕欣藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20163194）。對吸煙的患者進(jìn)行戒煙宣教，必要時進(jìn)行氧療。連續(xù)治療4周。

1.5.2 觀察組

在對照組治療基礎(chǔ)上服用加味溫膽湯。組方：竹茹12 g，法半夏10 g，陳皮10 g，麩炒枳實10 g，茯苓10 g，葛根6 g，丹參6 g，大棗3 g，生姜3 g和炙甘草3 g。心神不寧者加石菖蒲、郁金各6 g；體質(zhì)偏熱者加膽南星、瓜蔞各6 g；體質(zhì)偏寒者再加生姜3 g。每劑水煎至300 mL，每次150 mL，早晚各服用1次，連續(xù)服用4周。

1.6 觀察指標(biāo)

1.6.1 中醫(yī)癥狀評分

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］中癥狀量化評分表，記錄兩組患者治療前后喘息氣短、咳聲重濁、痰多色白、胸中脹悶、脘痞納少的中醫(yī)癥狀評分，癥狀按照嚴(yán)重程度分別計0、1、2、3 分，總分0～15 分，評分越低說明癥狀越輕。

1.6.2 肺功能指標(biāo)

采用德國耶格SpiroUSB 肺功能儀測定患者治療前后的1 秒用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量（FVC）以及FEV1/FVC比值。

1.6.3 炎癥因子水平

于治療前后采集患者空腹外周血5 mL，靜置30 min 后以3 000 r/min 的轉(zhuǎn)速離心10 min，取上層血清。采用ELISA 試劑盒（北京義翹神州科技股份有限公司）測定炎癥因子IL-6（貨號：KIT10395A）、IL-8（貨號：KIT10098）和TNF-α（貨號：SEKA10602）水平。

1.6.4 BODE指數(shù)

BODE 指數(shù)包含BMI（B）、氣流阻塞程度（O）、呼吸困難（D）和運動能力（E）［10］指數(shù)。

B：BMI ≥21 kg/m2計0 分；BMI ＜21 kg/m2計1 分。O：第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比≥65%計0 分；≥50%，＜65%計1 分；≥35%，＜50%計2 分；≤35%計3分。D：改良呼吸困難分級（mMRC）0～1級計0分；2級計1分；3級計2分；4級計3分。E：6 min步行試驗距離（6 MWD）≥350米計0分；250米≤6 MWD ＜350米計1分；149米＜6MWD ＜250 米計2 分，6MWD ≤149 米計3 分?？偡?～10 分，評分越高提示狀態(tài)越差。

1.6.5 不良反應(yīng)

記錄患者出現(xiàn)惡心、腹脹、頭暈等癥狀的情況。

1.7 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［9］制定療效評價標(biāo)準(zhǔn)。顯效：癥狀評分降低≥70%，肺部X 線片影像顯示炎癥明顯減輕；有效：70% ＞癥狀評分降低≥30%，肺部X 線片影像顯示炎癥有所減輕；無效：癥狀評分降低＜30%，肺部X 線片影像顯示炎癥未減輕。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量數(shù)據(jù)以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以［例（%）］表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率93.75%，對照組總有效率65.62%，觀察組明顯高于對照組（χ2=7.82，P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后喘息氣短、咳聲重濁、痰多色白、胸中脹悶、脘痞納少中醫(yī)癥狀評分和總評分均顯著降低（P＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組各中醫(yī)癥狀評分和總評分均明顯降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

組別觀察組總評分10.50±1.24 5.91±1.51*#10.59±1.13 7.94±1.72*例數(shù)32對照組32時間治療前治療后治療前治療后喘息氣短2.38±0.49 1.25±0.57*#2.41±0.50 1.81±0.59*咳聲重濁2.50±0.51 1.38±0.61*#2.47±0.51 1.72±0.63*痰多色白2.06±0.62 1.25±0.62*#2.09±0.59 1.59±0.56*胸中脹悶1.94±0.62 1.09±0.78*#1.91±0.69 1.50±0.80*脘痞納少1.66±0.48 0.94±0.56*#1.69±0.47 1.31±0.64*

2.3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后FEV1、FVC和FEV1/FVC 值均顯著升高（P＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組的FEV1和FVC 水平明顯升高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

FEV1/FVC（%）53.64±8.49 63.45±18.74*53.93±10.05 61.99±15.85*組別觀察組例數(shù)32對照組32時間治療前治療后治療前治療后FEV1（L）1.12±0.16 1.78±0.46*#1.13±0.17 1.57±0.35*FVC（L）2.10±0.14 2.84±0.30*#2.11±0.17 2.56±0.23*

2.4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后IL-6、IL-8和TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05）；與對照組治療后比較，觀察組IL-6、IL-8 和TNF-α 水平均顯著降低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

TNF-α（ug/L）36.25±10.62 18.16±4.97*#33.94±8.48 21.37±5.15*組別觀察組例數(shù)32對照組32時間治療前治療后治療前治療后IL-6（ng/L）363.95±30.58 125.49±21.08*#361.77±36.84 149.19±17.11*IL-8（ng/L）27.71±5.04 14.59±4.59*#27.24±5.11 20.56±3.45*

2.5 兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較

與本組治療前比較，兩組患者治療后BODE 指數(shù)均顯著降低（P＜0.05）；與對照組比較，觀察組治療后BODE 指數(shù)評分明顯降低（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較（±s，分）

表5 兩組患者治療前后BODE指數(shù)比較（±s，分）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，#P ＜0.05。

組別觀察組BODE指數(shù)5.28±1.25 2.81±0.93*#5.31±1.18 3.26±1.68*例數(shù)32對照組32時間治療前治療后治療前治療后BMI指數(shù)（B）0.47±0.51 0.41±0.50 0.34±0.48 0.53±0.51氣流阻塞程度指數(shù)（O）1.28±0.58 0.91±0.78*1.25±0.67 0.88±0.79*呼吸困難指數(shù)（D）1.47±0.84 0.81±0.82*#1.53±0.72 1.13±0.79*運動能力指數(shù)（E）2.06±0.62 0.69±0.82*#2.19±0.74 1.03±0.82*

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.18，P＞0.05）。見表6。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，我國現(xiàn)有COPD 患者近1 億人，占全球COPD患者的1/5，預(yù)計到2024年，國內(nèi)COPD患者人數(shù)將達(dá) 到1.1 億左右［11］。根據(jù)WHO 預(yù)測，至2030年COPD 將成為全世界第3 位主要病死因素，遠(yuǎn)超過肺癌［12］。COPD屬于不可逆的慢性疾病，臨床常通過吸氧、使用支氣管擴(kuò)張劑和抗生素等治療方式，延緩患者的病情進(jìn)展，避免發(fā)生急性加重［13］。研究表明，吸煙、空氣污染、吸入變應(yīng)原、氣溫變化等理化因素以及穩(wěn)定期治療不規(guī)范或中斷都屬于AECOPD的危險因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，COPD病變部位主要在肺，由于疾病日久，或遷延失治，肺氣郁阻，氣道滯塞不利，傷及脾臟，脾虛不能運化水濕，造成水濕聚集體內(nèi)，久之形成痰濕，最終致肺、脾、腎、心俱損。本虛標(biāo)實是COPD 的基本病機(jī)，而AECOPD 的表現(xiàn)早期以痰濁為主，漸而痰瘀并重，后期痰瘀壅盛，正氣虛衰，虛實夾雜［14］。故治療AECOPD 應(yīng)以化痰降氣、健脾益肺為法，從而改善臨床癥狀［6］。本研究結(jié)果提示，觀察組治療4周后的中醫(yī)癥狀評分和臨床總有效率均優(yōu)于對照組，說明在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上服用加味溫膽湯可明顯減輕AECOPD患者的喘息氣短［15］、咳聲重濁、痰多色白、胸中脹悶以及脘痞納少等癥狀，療效確切。

溫膽湯由南宋陳無擇在《集驗方》的基礎(chǔ)上加入茯苓、大棗，收錄于《三因極一病證方論》中，系中醫(yī)經(jīng)典化痰名方，主治膽胃不和、痰熱內(nèi)擾之證［16］。方中法半夏燥濕化痰，為君藥；竹茹性寒，清熱化痰而不傷中陽，為臣藥；佐以陳皮、枳實理氣行滯，二者相合，一溫一涼，共助理氣化痰之效，協(xié)茯苓祛濕健脾和胃、寧心安神；葛根生津止渴、升陽止瀉，丹參活血祛瘀、清心除煩，大棗、生姜、甘草滋補(bǔ)中氣，促進(jìn)脾胃運化，調(diào)和諸藥。胸悶胸疼者加石菖蒲、郁金開竅豁痰、行氣解郁、豁痰利氣以開痹；體質(zhì)偏熱者加膽南星、瓜蔞清熱化痰、宣肺降逆；體質(zhì)偏寒者加生姜散寒開痰、溫肺止咳。全方不寒不燥，以調(diào)暢全身氣機(jī)，共奏祛濕化痰、溫陽行氣、和胃利膽之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，半夏中的有效成分能通過抑制咳嗽中樞起到鎮(zhèn)咳作用［17］；竹茹、枳實、丹參中的有效成分能通過抑制脂氧化酶起到抗炎、抑菌作用；陳皮揮發(fā)油具有刺激性被動祛痰作用，使痰液易咯出；茯苓多糖、葛根多糖具有增強(qiáng)免疫功能的作用，可以提高機(jī)體免疫力。多重因素共同發(fā)揮效用，以達(dá)到治療目的。

本研究采用肺功能指標(biāo)和BODE 指數(shù)評估患者病情狀況，結(jié)果顯示觀察組治療后的FEV1、FVC 和FEV1/FVC 比值及BODE 指數(shù)均顯著優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合加味溫膽湯治療AECOPD，可以明顯地改善患者肺功能，緩解急性加重期癥狀。

研究表明，COPD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及氣道炎癥、氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、鐵離子代謝和基因多態(tài)性等因素，其中氣道炎癥是導(dǎo)致COPD 急性加重的核心因素［18-19］。TNF-α、IL-6、IL-8 是臨床判定機(jī)體炎癥情況的重要指標(biāo)［20］。IL-6、IL-8 主要參與肺損傷時的過度反應(yīng)，通過促進(jìn)炎癥細(xì)胞黏附、游走和浸潤，形成長期的慢性氣道炎癥，致使肺功能下降。TNF-α屬于刺激急性期反應(yīng)的促炎細(xì)胞因子，會刺激氣道黏液過度分泌，加速氣道炎癥進(jìn)程，導(dǎo)致肺損傷加重。在炎癥、感染刺激下，TNF-α、IL-6、IL-8 水平會明顯升高［21］。本研究中，觀察組治療4周后的IL-6、IL-8、TNF-α水平均較對照組顯著降低，提示加味溫膽湯能顯著抑制細(xì)胞炎癥因子TNF-α、IL-6 和IL-8 的表達(dá)。分析原因可能是方中的生物堿等有效成分可通過松弛氣管平滑肌，調(diào)整氧化/抗氧化系統(tǒng)在肺組織中的平衡，減輕氧自由基氧化損害肺組織結(jié)構(gòu)的程度，進(jìn)而減少炎癥因子的產(chǎn)生，減低其對肺部的損害［22］。此外，兩組治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明加味溫膽湯的安全性較好。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合加味溫膽湯治療痰濕蘊肺型AECOPD 患者可改善肺功能指標(biāo)，降低IL-6、IL-8、TNF-α 水平，提高BODE 指數(shù)，且安全性較好。