壓片過程參數(shù)對片劑質(zhì)量影響的研究

蔣翔宇 陳晨

（江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校，江蘇徐州 221116）

0 引言

片劑是藥物與適宜的輔料混合均勻后，通過制劑技術(shù)壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑。因其具有劑量準(zhǔn)確、性質(zhì)穩(wěn)定、攜帶方便、易于服用及產(chǎn)量高等特點，成為現(xiàn)代藥物制劑中應(yīng)用最為廣泛的重要劑型之一。在制藥行業(yè)，每天有超過十億片的片劑在壓片機中制成，在壓片過程中，經(jīng)常會遇到裂片、松片、黏沖、片重差異超限、崩解遲緩等問題，這些問題不僅影響片劑的外觀形狀，而且還直接影響到片劑內(nèi)在質(zhì)量。壓片過程是一個復(fù)雜的過程，片劑的質(zhì)量性能與壓片過程中的參數(shù)有直接關(guān)聯(lián)，因而壓片過程參數(shù)吸引了廣大研究人員、設(shè)備供應(yīng)商及操作者的關(guān)注，對其進(jìn)行優(yōu)化，有助于克服壓片機運行過程中的困難和減少設(shè)備故障。

粉末直接壓片法是將藥物的粉末與適宜的輔料分別經(jīng)過篩選、混合后直接壓縮成片。使用這種方法的優(yōu)點是制作過程無須制粒，因此節(jié)能省時，尤其適合濕熱敏感的藥物制備，但缺點是存在粉末流動性差、片重差異大、易裂片等問題，使得該工藝的應(yīng)用受到一定限制。粉末壓片成形是一個復(fù)雜的、不可逆的動態(tài)過程，粉末顆粒間、粉末與中模內(nèi)壁之間均存在一定的摩擦作用，顆粒各向受力不同，使得粉體內(nèi)各部分受到的壓片力也各向異性，制得的片劑內(nèi)部密度分布、應(yīng)力分布不均，硬度大小各不相同，易脆，崩解遲緩。為了合理地制訂壓片工藝參數(shù)，需要對壓片過程進(jìn)行深入的研究。

1 儀器與試藥

（1）儀器：KORSCH XL-100型旋轉(zhuǎn)壓片機（KORSCH AG，Germany）；HBD-200型桶式混合機（南通貝特醫(yī)藥機械有限公司）；TBH 350iC型片劑硬度測定儀（Erweka，Germany）；TAR220型片劑脆碎度測定儀（Erweka，Germany）；ZT72型全自動崩解儀（Erweka，Germany）；分析天平（Satorius，Germany）；數(shù)顯游標(biāo)卡尺（Mitutoyo Corp，Kawasaki Japan）。

（2）試藥：微晶纖維素（MCC102，JRS Pharma，批號：201022103010）；乳糖（Sheffield Spray Dried Fast Flo 316，Kerry，批號：B590001202）；硬脂酸鎂（安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方工藝

處方配比：微晶纖維素66%，乳糖33%，硬脂酸鎂1%。將微晶纖維素和單水乳糖分別過20目篩，然后以2:1的比例混合，裝入桶式混合機的料桶內(nèi)以15 r/min的轉(zhuǎn)速混合30 min。按比例（1%）取一定量的潤滑劑硬脂酸鎂過40目篩，然后裝入桶式混合機的料桶內(nèi)以15 r/min的轉(zhuǎn)速混合5 min，使物料充分混勻。最后，將粉末均等分12份按試驗方案的不同過程參數(shù)進(jìn)行壓片。

2.2 試驗方法

將粉末放入KORSCH XL-100旋轉(zhuǎn)式壓片機的加料斗中直接壓標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片，直徑9.0 mm，目標(biāo)片重0.300 g。這臺壓片機依靠強迫加料器充填粉末并經(jīng)預(yù)壓輪預(yù)壓，因此試驗時將加料器轉(zhuǎn)速固定為20 r/min，預(yù)壓力設(shè)定為2 kN。

首先，改變主壓力進(jìn)行單因素試驗，將轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速設(shè)定為30 r/min，通過調(diào)節(jié)片厚調(diào)節(jié)器分別設(shè)置主壓力為4、8、12、16、20、24 kN。試驗操作過程中，待機器運轉(zhuǎn)穩(wěn)定，每隔10 min在出片軌道口分別取樣20片并測量片重，整批物料做完為止。在試驗開始、中間和結(jié)束時，分別抽樣檢測10片測量硬度、脆碎度和崩解時間。

其次，改變轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速進(jìn)行單因素試驗，通過調(diào)節(jié)片厚調(diào)節(jié)器將主壓力設(shè)定為12 kN，此時目標(biāo)片厚為4.4 mm。分別設(shè)置轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速為25、30、35、40、45、50 r/min。取樣測量方式與上述一致。

2.3 實驗結(jié)果

為深入研究主壓力和轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速兩個重要的工藝參數(shù)對成品片劑質(zhì)量性能的影響，對試驗各批次的參數(shù)及片劑的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)測試數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總（表1）。

2.3.1 過程參數(shù)對片重差異的影響

從圖1中可以看出，壓片過程中的主壓力對片重差異沒有影響，原因是壓片過程中片劑的重量是通過調(diào)節(jié)下沖在模內(nèi)下降的深度，以調(diào)節(jié)物料填充容積來控制的，主壓力的變化沒有改變填充到中?？字形锪系捏w積。從表1可以看出，圓片的平均片重隨著轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速的遞增而遞減，從圖2中可以看出，圓片的片重差異隨著轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速的遞增而遞增。在本試驗中強迫加料器轉(zhuǎn)速不變，當(dāng)轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速增大時，粉末填充的速度卻沒有增大，導(dǎo)致充填量不夠，從而片劑重量不斷減小。因此，壓片機轉(zhuǎn)速越高，將會導(dǎo)致物料填充越不完全，而片劑的重量是由填充物料的容積來決定的，如果物料填充不完全或每次填充不均勻，就會導(dǎo)致物料容積不一致，從而產(chǎn)生片重差異。

2.3.2 過程參數(shù)對硬度的影響

表1列出了不同壓片條件下片劑的平均硬度。

主壓力項：從圖3中可以發(fā)現(xiàn)，片劑硬度隨著主壓力的增加而增大。在低主壓力范圍內(nèi)，片劑的硬度隨主壓力呈指數(shù)曲線增加，但當(dāng)主壓力達(dá)到14 kN時硬度趨向于恒定不變。理論上壓片機主壓力越大，粉體間距越小，結(jié)合力就越大。制藥行業(yè)中所有的原輔料或多或少都有彈性，壓力超過彈性限度后就會產(chǎn)生塑性變形，使粉體間接觸面積增大，結(jié)合力增大。所以在一般情況下，結(jié)合力越大，片劑的硬度越大。但是當(dāng)壓片機主壓力大于一個臨界數(shù)值后物料會產(chǎn)生裂片和脫帽情況，反而造成片劑強度下降。

轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速項：從圖4中可以看出，片劑硬度隨著轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速的增加而遞減。這是因為轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速越大，上下沖壓制粉末的保壓時間就越短，粉末之間結(jié)合時間就越短。粉末在受到外加壓力時產(chǎn)生塑性變形和彈性變形，塑性變形產(chǎn)生結(jié)合力，塑性大的粉體易于壓制成形；彈性變形不產(chǎn)生結(jié)合力，趨向于恢復(fù)原來的形狀，從而減少或瓦解片劑的結(jié)合力，造成頂裂、腰裂、松片等壓制缺陷。在較高的轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速下，彈性能量大于塑性能量，致使片劑的彈性復(fù)原率增大，粉末之間結(jié)合力減小，最終導(dǎo)致片劑硬度降低。

2.3.3 過程參數(shù)對脆碎度的影響

根據(jù)《中國藥典》2020年版規(guī)定，普通片劑的脆碎度不得超過1%，從表1可以看出，各種條件下壓出的標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片的脆碎度均符合要求。

主壓力項：通常情況下，主壓力的增加應(yīng)引起片劑的脆碎度減小。但通過圖5可以看出，當(dāng)主壓力在4～12 kN區(qū)間遞增時片劑的脆碎度逐漸減小，但當(dāng)主壓力在12～24 kN區(qū)間遞增時片劑的脆碎度反而增加。最小脆碎度是在主壓力為12 kN左右實現(xiàn)，很顯然對于這個配方這是最佳的主壓力。在低主壓力范圍內(nèi)，隨著主壓力的增加，粉末的塑性變形增大，片劑脆性減小。在較高主壓力時，塑性變形無限增大，導(dǎo)致片劑脆碎度增大。

轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速項：從圖6中可以發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速對片劑脆碎度的影響不大。

2.3.4 過程參數(shù)對崩解時間的影響

根據(jù)《中國藥典》2020年版要求，普通片劑的崩解時間為15 min，從表1可以看出，各種條件下壓出的標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片的崩解時間均在15 min內(nèi)，所有批次的片劑崩解時間均符合要求。

主壓力項：在一般情況下，壓力愈大，片劑的孔隙率和孔隙徑愈小，水分透入的數(shù)量和距離均較小，片劑崩解速度亦慢；崩解時間隨壓力增大直線增加，如圖7所示。

轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速項：轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速增加，意味著上下沖加壓、減壓時間減少，上下沖速度增加。轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速越大，則片劑相對密度差值越大，即粉末內(nèi)密度均勻性降低，片劑硬度降低，各截面孔隙率增大，崩解介質(zhì)透入片劑內(nèi)部速度快，會加速片劑崩解，如圖8所示。

2.3.5 結(jié)論與討論

對試驗各批次的參數(shù)及片劑的相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)測試數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總并分析，得到以下結(jié)果：

（1）片劑硬度和崩解時間隨著壓片主壓力的增大而增加，但當(dāng)主壓力達(dá)到一定數(shù)值后，物料會產(chǎn)生裂片和脫帽情況，反而造成片劑強度下降和崩解遲緩，使得片劑質(zhì)量性能下降。在主壓力為4～12 kN范圍內(nèi)，隨著主壓力的增大，粉末的塑性變形增加，片劑脆性減小。在主壓力為12～24 kN時，塑性變形無限增大，導(dǎo)致片劑脆碎度增大。

（2）隨著轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速的增加，在固定的強迫加料器轉(zhuǎn)速下，將會導(dǎo)致粉末填充不充分，致使片重差異增大；轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速增加，意味著上下沖加壓、減壓時間減少，速度增加。粉末受壓時間短暫，其彈性能量大于塑性能量，致使片劑的彈性復(fù)原率增大，粉末之間結(jié)合力減小，粉末分布不均勻，各截面孔隙率增大，最終導(dǎo)致片劑硬度降低，崩解時間縮短。初步判斷為：在實際生產(chǎn)中，強迫加料器的轉(zhuǎn)速應(yīng)隨轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速的增加而相應(yīng)增加；降低轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速有助于減小片劑的孔隙率，增大片劑的硬度。

3 結(jié)語

通常來說，壓片過程不可避免地會出現(xiàn)各種各樣的缺陷，比如裂片、碎片、粘沖、脫帽、片重差異過大等問題。片劑缺陷的產(chǎn)生往往是微觀變化的，除了在外觀上可以直接發(fā)現(xiàn)的大裂紋或大缺角外，內(nèi)部情況用肉眼無法觀測，需要專業(yè)的檢測設(shè)備。希望通過單純的試驗方法來確定這些影響因素和變化規(guī)律是比較困難的，但借助數(shù)值模型（有限元分析法、響應(yīng)面分析法等）就可以較為直觀地研究片劑壓片過程中應(yīng)力分布、密度分布、位移大小等變化規(guī)律，便于研究人員分析片劑缺陷產(chǎn)生的原因。因此，壓片模擬裝置的研究以及評價片劑性能的模型和軟件的開發(fā)將是今后努力的重要方向。

由于試驗條件有限等因素，本文只是基于試驗的結(jié)果分析了主壓力和轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速對9.0 mm的標(biāo)準(zhǔn)形凹面圓片質(zhì)量性能的影響規(guī)律，故所得到的影響曲線存在一定的局限性，下一步將考慮對不同直徑、不同厚度和形狀（如平面圓片、橢圓片）的片劑研究其影響規(guī)律，并建立理論模型與試驗結(jié)果進(jìn)行對比。研究壓片過程參數(shù)對片劑生產(chǎn)的影響規(guī)律，將對今后新型、高效壓片機的設(shè)計和操作參數(shù)范圍的優(yōu)化選擇起到重要的指導(dǎo)作用。