膽囊癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C水平變化及其對(duì)手術(shù)治療后預(yù)后的影響*

蔣麗娜，田 暉，苑志軍，張 莉

膽囊癌是一種發(fā)生于膽囊的惡性腫瘤，可發(fā)生于膽囊底部、體部、頸部或膽囊管[1]，其發(fā)病率居消化道腫瘤的前列，預(yù)后較差[2]。糖類抗原153(carbohydrate antigen 153， CA153)作為一種腫瘤標(biāo)志物，既往被很好地應(yīng)用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌等的輔助診斷和療效評(píng)估[3,4]，但在膽囊癌的相關(guān)研究方面仍未完全清楚。血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子C (serum vascular endothelial growth factor C， sVEGF-C)是內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族的一員。有研究認(rèn)為，sVEGF-C在惡性腫瘤組織，如胃癌、結(jié)腸癌和膽囊癌均呈高表達(dá)[5,6]。超聲是診斷膽囊癌的首選檢查手段。膽囊癌患者臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)[7]，多伴隨有膽囊結(jié)石，因而需要超聲和血清學(xué)檢查輔助診斷，以期提高診斷效率。本研究采用超聲檢查聯(lián)合血清CA153和sVEGF-C水平檢測(cè)，以期早期發(fā)現(xiàn)膽囊癌，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2019年3月～2021年3月我院診治的膽囊癌患者58例，男31例，女27例；年齡為34～70歲，平均年齡為(48.57±12.38)歲。符合《膽囊癌診斷和治療指南》的標(biāo)準(zhǔn)[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他惡性腫瘤；②重要臟器功能不全；③既往有放化療治療史；④妊娠或哺乳期婦女；⑤精神疾病。同期收治的膽囊炎患者42例，男25例，女17例；年齡為32～70歲，平均年齡為(48.05±11.76)歲。本研究已獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 超聲檢查 使用美國(guó)通用公司GELOGIQ E9超聲診斷儀檢查。檢查前空腹，取側(cè)臥位和仰臥位，掃查觀察膽囊大小、病變位置、膽壁厚度和腔內(nèi)回聲等情況。

1.3 血清CA153和sVEGF-C檢測(cè) 采用放射免疫分析法檢測(cè)血清CA153水平；采用ELISA法檢測(cè)血清sVEGF-C水平(上?？道噬锟萍加邢薰?。

1.4 手術(shù)方法 術(shù)前和術(shù)中評(píng)估患者病情，根據(jù)《膽囊癌診斷和治療指南》給予針對(duì)性的治療，對(duì)T1a期患者，行單純膽囊切除術(shù)；對(duì)T1b期～T3期，行包括距離膽囊床2cm以上的肝組織楔形切除和/或區(qū)域淋巴結(jié)清掃；對(duì)T4期患者進(jìn)行擴(kuò)大根治術(shù)。術(shù)后采用電話、門診隨訪半年，以患者死亡作為終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 膽囊癌患者超聲和術(shù)中表現(xiàn) 見圖1。

圖1 膽囊癌患者超聲和術(shù)中表現(xiàn)A：術(shù)前超聲檢查見膽囊內(nèi)5.1cm×5.7cm大小的低回聲，形態(tài)欠規(guī)整，邊界尚清晰；B：術(shù)中見膽囊表面不光滑，與周圍組織有粘連，遂行膽囊切除術(shù)；C：術(shù)后1周超聲檢查未探及膽囊回聲

2.2 兩組血清CA153和sVEGF-C水平比較 膽囊癌組血清CA153和sVEGF-C水平顯著高于膽囊炎組(P<0.05，表1)。

表1 兩組血清CA153和sVEGF-C水平比較

2.3 兩組超聲檢查指標(biāo)比較 膽囊癌患者膽囊壁厚度顯著大于膽囊炎患者(P<0.05)，膽囊癌組膽囊壁非均勻強(qiáng)化和彌漫性增厚比例顯著高于膽囊炎組(P<0.05，表2)。

表2 兩組超聲檢查指標(biāo)比較

2.4 超聲檢查聯(lián)合血清CA153和sVEGF-C水平診斷膽囊癌的效能比較 以超聲檢查提示膽囊壁彌漫性增厚或僵化診斷膽囊癌，結(jié)果超聲聯(lián)合血清指標(biāo)診斷膽囊癌的效能最高(表3)。

表3 超聲聯(lián)合血清CA153和sVEGF-C水平診斷膽囊癌的診效能(%)比較

2.5 預(yù)后分析 術(shù)后隨訪半年，無失訪病例。結(jié)果在58例膽囊癌手術(shù)治療的患者中，死亡20例(34.5%)，生存38例(65.5%)。

2.6 影響膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后的單因素分析 不同病理學(xué)類型的膽囊癌患者預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而不同腫瘤位置、TNM分期及血清sVEGF-C和CA153水平的膽囊癌患者預(yù)后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表4)。

表4 影響膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后的單因素分析

2.7 影響膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后的多因素分析 將上述分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的4個(gè)影響因素納入Logistics回歸分析模型，結(jié)果顯示，TNM分期和血清sVEGF-C是影響膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05，表5)。

表5 影響膽囊癌患者預(yù)后的多因素分析

3 討論

膽囊癌發(fā)病隱匿，進(jìn)展快，生存率低，嚴(yán)重威脅患者的生命健康。臨床的治療手段一般是手術(shù)或放化療治療[9]。有報(bào)道顯示[10]，早期膽囊癌患者實(shí)施手術(shù)治療可提高生存率。所以，早期診斷膽囊癌具有非凡的臨床意義。目前，膽囊癌的檢查手段頗多，包括超聲、CT和MRI等，其中超聲是膽囊癌首選的影像學(xué)檢查方法，因其能清楚顯示病灶大小、內(nèi)部回聲和血流情況。因膽囊炎、膽囊息肉等良性膽囊病變的癥狀與早期膽囊癌有所重疊，且超聲區(qū)分厚壁型膽囊癌難度較大，有必要尋找一種簡(jiǎn)單實(shí)用的檢查方法。血清學(xué)檢查相對(duì)于影像學(xué)檢查而言，具有快捷方便，是首選的篩查手段。

CA153最初在乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，后來逐漸被證實(shí)在肺癌、結(jié)腸癌等其他惡性腫瘤中高表達(dá)[11,12]。有研究顯示[13]，膽囊癌患者血清CA153水平異常上調(diào)，并且與膽囊癌的發(fā)生有密切的關(guān)系。sVEGF-C被報(bào)道可能參與調(diào)節(jié)膽囊癌淋巴的生成[14]，進(jìn)而引發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，膽囊癌組血清CA153和sVEGF-C水平顯著高于膽囊炎組，提示血清CA153和sVEGF-C可能參與了腫瘤的生長(zhǎng)過程。

本研究顯示，超聲檢查發(fā)現(xiàn)膽囊癌與膽囊炎患者膽囊壁厚度和膽囊壁僵化等表現(xiàn)之間存在顯著性差異，提示超聲能有效診斷膽囊癌，因?yàn)槌暀z查可完整地顯示出病變血流灌注情況。有研究認(rèn)為[15]，常規(guī)超聲對(duì)膽囊良惡性病變?cè)\斷的準(zhǔn)確率為88.6%。本研究結(jié)果顯示，單獨(dú)使用超聲診斷膽囊癌的靈敏度和準(zhǔn)確度分別為74.8%和83.2%，其AUC為0.801，而將血清CA153和sVEGF-C與超聲檢查聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，其AUC為0.872，診斷的靈敏度上升至89.5%，準(zhǔn)確度更是提升至91.8%，提示超聲檢查聯(lián)合血清CA153和sVEGF-C水平有助于提高對(duì)膽囊癌診斷的效能。同時(shí)，血清CA153和sVEGF-C水平檢測(cè)對(duì)于膽囊癌診斷也有一定的輔助價(jià)值。有研究指出[16]，血清腫瘤標(biāo)志物診斷的假陽性率較高，單獨(dú)檢測(cè)診斷效能不高，多與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，進(jìn)而揚(yáng)長(zhǎng)避短，達(dá)到理想的診斷結(jié)果。這一觀點(diǎn)也在本研究中得到了較好的印證。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)，血清CA153和sVEGF-C水平高的患者可能預(yù)后差，提示血清CA153和sVEGF-C水平對(duì)于膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)有一定的價(jià)值。與早先國(guó)外的報(bào)道結(jié)果類似[17]，國(guó)內(nèi)研究也認(rèn)為腫瘤分化程度和TMN分期等是評(píng)估膽囊癌患者術(shù)后生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[18,19]。同時(shí)，國(guó)內(nèi)研究也得出結(jié)論[20]，認(rèn)為血清sVEGF-C水平是影響膽囊癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本研究經(jīng)多因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TNM分期和血清sVEGF-C水平是影響膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，值得進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

但需注意到的是，本組患者血清CA153和sVEGF-C水平標(biāo)準(zhǔn)差較大，不同基礎(chǔ)疾病均可能對(duì)其水平差異產(chǎn)生一定的影響。本研究?jī)H檢測(cè)患者血清指標(biāo)水平，并未對(duì)膽囊癌組織CA153和sVEGF-C表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，這些均有待于后期進(jìn)一步研究。

綜上所述，膽囊癌患者血清CA153和sVEGF-C水平顯著高于膽囊炎患者，超聲檢查聯(lián)合血清CA153和sVEGF-C水平檢測(cè)診斷膽囊癌具有出色的臨床應(yīng)用價(jià)值，能有效提高診斷的準(zhǔn)確度。同時(shí)，血清sVEGF-C水平還能對(duì)膽囊癌患者術(shù)后預(yù)后進(jìn)行預(yù)測(cè)，術(shù)前血清水平高的患者可能預(yù)后差，值得開展積極、深入、擴(kuò)大的研究加以證實(shí)。