基于數(shù)據(jù)挖掘中藥灌腸治療潰瘍性結(jié)腸炎的用藥規(guī)律分析

李敏 朱立 孫慧怡 劉大銘 王柏欣 唐燚

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種由遺傳背景和環(huán)境因素相互作用而產(chǎn)生的結(jié)腸黏膜與黏膜下慢性非特異性炎癥性腸病[1]，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便、里急后重等癥狀，可見其他腸外表現(xiàn)[2]，涉及消化系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)、肌肉骨骼、肺、心臟等。該病反復發(fā)作與緩解交替，病程長，遷延難愈，是消化系統(tǒng)常見的疑難疾病。目前西醫(yī)治療本病主要應用氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑三類藥物[3]，采用不同的途徑給藥，活動期UC可較快地控制癥狀，獲得臨床緩解，但停藥后極易復發(fā)，且長期用藥副反應增多，對頑固性病例療效并不理想[4]。在UC的治療中，中醫(yī)藥的主要優(yōu)勢在于能長期維持緩解并降低復發(fā)率，毒副作用較小等，臨床上易被患者接受[5-6]。

近年來期刊文獻對UC的口服方和灌腸方研究較多，但因灌腸方劑處方靈活，其用藥規(guī)律難以把握，給總結(jié)用藥經(jīng)驗帶來一定困難。本文對中藥灌腸治療UC相關(guān)文獻進行研究，采集相關(guān)信息，基于數(shù)據(jù)挖掘分析中藥灌腸處方，探索中藥灌腸治療UC的處方用藥規(guī)律，提取用藥關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心組合，并發(fā)掘新藥物處方，為中藥灌腸治療UC尋找更佳的藥物，以期更好地指導臨床遣方用藥，同時也為科學實驗探索提供思路和方向。

1 資料與方法

1.1 文獻來源與檢索方法

文獻來源于中國知網(wǎng)、萬方、維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫四大數(shù)據(jù)庫。通過在線數(shù)據(jù)庫以“潰瘍性結(jié)腸炎”and“中藥灌腸”為主題詞進行檢索，檢索時間為2010年1月1日至2021年8月1日。

1.2 納入標準

(1)文獻中明確診斷潰瘍性結(jié)腸炎；(2)文獻類型為臨床研究，具有完整的數(shù)據(jù)，治療方式以中藥灌腸治療為主，或聯(lián)合中藥制劑內(nèi)服，若聯(lián)合西藥內(nèi)服，中藥灌腸治療需為干預措施；(3)重復發(fā)表的論文或同一中藥灌腸處方發(fā)表2篇或2篇以上者，僅選取時間在前者。

1.3 排除標準

(1)中藥灌腸具體藥物未寫明；(2)非中醫(yī)藥研究、綜述、系統(tǒng)評價、個案報道、動物實驗、碩士論文、博士論文等；(3)文獻研究合并針灸、耳穴壓丸、穴位貼敷、心理治療等療法；(4)合并有其他疾?。?5)病例數(shù)不足20例；(6)無法獲取全文；(7)文獻來源復合影響因子(2020年)<0.4。

1.4 文獻管理和數(shù)據(jù)采集

共檢索到文獻3368篇，運用Note Express軟件進行管理，根據(jù)標題和作者去重后獲得1432篇，閱讀摘要后，下載全文閱讀文獻611篇，精讀后納入可提取數(shù)據(jù)的文獻312篇，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

使用Excel 2013軟件進行數(shù)據(jù)的分析和整理，收集納入文獻的標題、來源、類型、發(fā)表年份、納入病例數(shù)、疾病分期、疾病分度、中醫(yī)證候分型、中藥灌腸治法、方藥組成、灌腸頻率、灌腸療程、臨床有效率，建立“中藥灌腸治療UC”數(shù)據(jù)庫。

1.5 中藥名稱術(shù)語規(guī)范

參考新世紀全國高等中醫(yī)藥院校規(guī)劃教材《中藥學》和《中華人民共和國藥典》2015年版，對文獻中涉及中藥名稱的別名、錯別字、省略詞進行統(tǒng)一規(guī)范，如紅藤規(guī)范為大血藤，玄胡規(guī)范為延胡索，炙甘草、生甘草統(tǒng)稱為甘草，川連、炒黃連統(tǒng)稱為黃連，川軍、生大黃、大黃炭統(tǒng)稱為大黃。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用Excel軟件對數(shù)據(jù)庫進行單味藥物頻次統(tǒng)計、藥物組合頻次統(tǒng)計、中藥屬性歸類及頻次統(tǒng)計，挖掘中藥灌腸治療UC的用藥及配伍規(guī)律。使用IBM SPSS Modeler 18. 0軟件對高頻中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，挖掘中藥之間的潛在關(guān)聯(lián)。使用IBM SPSS Statistics 25.0軟件對高頻中藥進行系統(tǒng)聚類分析，挖掘中藥灌腸治療UC新處方。

2 結(jié)果

2.1 處方納入情況

通過篩選最終得到312篇文獻，獲取處方322首，所涉藥物166味?？傆盟庮l次2526味次。

2.2 處方藥味數(shù)分析

處方用藥最多19味，最少2味，用藥≤10味的處方占比82.0%。

2.3 藥物頻次統(tǒng)計

322首處方共使用166味藥物，頻次≥10%的藥物共22味，排名前10位依次為白及、地榆、黃連、黃柏、白頭翁、苦參、敗醬草、三七、甘草、黃芩，見表1。

2.4 中藥屬性分析

前20位高頻藥物中，清熱藥9味，補虛藥4味，止血藥4味，收澀藥1味，理氣藥1味，利水滲濕藥1味，瀉下藥1味。見表1。

表1 UC中藥灌腸治療的高頻藥物

根據(jù)藥物功效進行分類，清熱藥占40.34%(清熱燥濕藥占50.25%，清熱解毒藥占41.12%，清熱涼血藥占6.97%，清熱瀉火藥占1.67%)，止血藥占21.73%，補虛藥占10.45%(補氣藥占74.24%，補血藥占24.24%，補陽藥占0.76%，補陰藥占0.76%)，收澀藥占6.33%，活血化瘀藥占4.75%，解表藥占3.33%，理氣藥占2.93%。見表2～4。

表2 UC灌腸治療的中藥功效歸類

表3 UC灌腸治療的清熱藥分類

表4 UC灌腸治療的補虛藥分類

2.5 藥物組合頻次及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對藥物組合出現(xiàn)頻次進行排序，排名前15位的藥物組合，見表5。采用關(guān)聯(lián)規(guī)則(Apriori)算法對灌腸中藥進行關(guān)聯(lián)分析，設(shè)置置信度>80%、支持度>10%，得到4組藥物組合，見表6。

表5 UC中藥灌腸治療的高頻藥對

表6 UC灌腸藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.6 聚類分析

對前25味高頻中藥進行聚類分析，選擇歐氏距離—最長距離法，結(jié)合中醫(yī)理論獲得4組聚類：(1)黃芩、黃連、白頭翁、秦皮、薏苡仁、白術(shù)、甘草、白芍、木香、仙鶴草；(2)槐花、赤芍、丹參、大黃、黃芪；(3)敗醬草、蒲公英、馬齒莧；(4)黃柏、苦參、白及、地榆、三七、訶子、五倍子。見圖2。

圖2 UC灌腸藥物聚類分析

2.7 不同病變部位灌腸方案

在312篇文獻中，有8篇文獻針對于左半結(jié)腸部位，12篇文獻針對于直—乙結(jié)腸部位。病變部位在左半結(jié)腸的中藥灌腸方中，清熱藥占39.34%，止血藥占26.23%，活血藥占6.56%，補虛藥占8.20%，頻次前10味藥物依次為：白及、地榆、黃柏、黃連、木香、白芍、白頭翁、敗醬草、當歸、苦參。病變部位在直—乙結(jié)腸的中藥灌腸方中，清熱藥占41.18%，止血藥占17.65%，補虛藥占8.40%，頻次前10味藥物依次為：黃連、白及、黃柏、白頭翁、地榆、黃芩、苦參、木香、赤芍、三七。

2.8 灌腸頻率、療程、臨床治療有效率

在312篇文獻中，中藥灌腸頻率最高為每日灌腸2次，最低為隔日灌腸1次，每日灌腸2次占比8.0%，每日灌腸1次占比高達91.3%，隔日灌腸1次占比僅占0.6%。中藥灌腸療程最長6月，最短7天，去除未寫明灌腸療程的文獻后，其中灌腸療程≤1月居多，占比52.4%，1月<灌腸療程≤2月占比31.8%，2月<灌腸療程≤3月占比12.9%，灌腸療程>3月占比僅2.8%，其中，47篇文獻采取中藥灌腸療程間歇方案，灌腸5～9天休息1～3天，灌腸10～19天休息1～14天，灌腸20～30天休息2～7天。去除10篇無臨床有效率指標的文獻，結(jié)果顯示，文獻中臨床有效率最高100%，最低68%，臨床有效率≥90%占比高達82.34%。

3 討論

根據(jù)UC的臨床表現(xiàn)，可歸屬于中醫(yī)學“痢疾”“腸澼”“休息痢”的范疇。中醫(yī)學認為，UC多起于外感邪氣、飲食不節(jié)、情志失調(diào)，本于脾胃，與肝腎關(guān)系密切，主要集中于脾腎本虛、邪滯腸道、氣血不調(diào)、腸絡受損、血敗肉腐，本虛標實是其主要發(fā)病特點?，F(xiàn)代醫(yī)家們在長期的臨床實踐中，有了新的認識，如國醫(yī)大師徐景藩教授認為，UC病機為脾虛為本，傷及肝腎，脾虛濕滯為其病理基礎(chǔ)，病機關(guān)鍵在于濕熱血瘀壅滯腸腑[7]；王新月教授將中醫(yī)毒邪學說、絡病學說與UC發(fā)病機制相結(jié)合，提出“毒損腸絡”病機學說，將“毒”分為熱毒、濕毒、瘀毒3個方面，認為濕熱瘀毒積久損傷腸絡是UC反復發(fā)作、纏綿難愈的病機關(guān)鍵[8]。近年來，研究中藥復方及灌腸治療UC的文獻頗多，療效確切[9]。中藥灌腸可使藥物直達病所，有效成分直接在腸道吸收，提高病變部位藥物濃度， 并可保護腸道潰瘍面， 改善局部血運，促進潰瘍愈合，同時避免了肝臟的首過效應，防止或減少藥物在肝臟被破壞及胃腸消化液、消化酶對藥物的破壞，藥物的利用度得到了充分發(fā)揮[10]。同時避免清熱燥濕解毒藥物苦寒敗胃之弊，也減少了對肝腎的損傷。正如《醫(yī)學源流論》所云：“合藥性從皮膚入腠理，通經(jīng)貫絡，較之服藥尤有力，此致妙之法也。”

3.1 高頻藥物及藥對分析

研究結(jié)果顯示，中藥灌腸處方使用頻率排前五的中藥依次為白及、地榆、黃連、黃柏、白頭翁。白及，性微寒，味苦、甘、澀，歸肺、胃、肝經(jīng)，功效為收斂止血，消腫生肌,現(xiàn)代藥理學研究證實，白及有效成分白及多糖能提升血小板聚集率和調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)而起到止血作用[11]。地榆，性微寒，味苦、酸、澀，歸肝、大腸經(jīng)，功效為涼血止血，解毒收斂，現(xiàn)代藥理學研究證實其具有止血、止瀉、抗菌、抗?jié)兊淖饔?，在一項關(guān)于潰瘍性結(jié)腸炎動物實驗研究中顯示，地榆能有效改善UC大鼠腸道局部病變，調(diào)節(jié)細胞因子水平發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[12-13]。黃連，性寒味苦，歸心、脾、胃、肝、膽、大腸經(jīng)，功效為清熱燥濕、瀉火解毒；黃柏，性寒味苦，歸腎、膀胱經(jīng)，功效為清熱燥濕，瀉火除蒸，解毒療瘡；白頭翁，性寒味苦，歸胃、大腸經(jīng)，功效為清熱解毒，涼血止痢，這三味中藥乃白頭翁湯藥物組成，均具有很強的抗病原微生物作用[14]。以上五種藥物使用頻率最高，表明中藥灌腸治療UC，首選收斂止血、涼血生肌、清熱燥濕、解毒斂瘡的藥物，臨床用藥與UC濕、熱、毒蘊結(jié)，氣血壅滯的基本病機相符，也與UC患者腸鏡下結(jié)腸黏膜水腫、糜爛、潰瘍、出血等病變相貼合。

常用藥對組合中，頻數(shù)排名前10依次為：白及、地榆；白及、黃柏；白頭翁、黃連；白及、黃連；黃柏、黃連；地榆、黃柏；白及、苦參；地榆、黃連；地榆、苦參；白頭翁、黃柏?？傮w來說，常用藥對以止血生肌—解毒斂瘡、清熱燥濕—解毒生肌、清熱解毒—涼血燥濕等功效組合，這些藥物多合而奏收斂止血、清熱燥濕、解毒生肌之效。

從灌腸處方藥物的用藥頻次、高頻藥對可以得出，中藥灌腸治療UC以清熱燥濕、收斂止血、涼血解毒、生肌斂瘡為主。由此可見，UC的發(fā)病以濕熱之邪為主，正如《沈氏尊生書·痢疾源流》中云：“大抵痢之病根,皆由濕蒸熱壅,以致氣血凝滯,漸至腸胃之病，”UC發(fā)作期濕熱邪實壅盛，緩解期濕熱留戀難去，濕熱蘊結(jié)腸道，氣血壅滯，久而毒成，腸絡受損，故局部中藥灌腸應用清熱燥濕、收斂止血、涼血解毒、生肌斂瘡之品，直達病所。

3.2 中藥屬性分析

藥物功效顯示，清熱藥占40.34%，以清熱解毒、清熱燥濕藥物為主，止血藥占21.73%，補虛藥占10.45%，以補氣藥為主，收澀藥占6.33%，活血化瘀藥占4.75%，解表藥占3.33%，理氣藥占2.93%。這表明中藥灌腸治療UC多用清熱、止血、補虛類藥物，以清熱瀉火、燥濕解毒、補虛收澀，理氣活血為治則，這也合乎UC正氣虧虛，濕、熱、毒蘊結(jié)，氣血壅滯的基本病機。灌腸處方中補虛藥應用排名第三，以補氣藥為主，如黃芪、黨參、白術(shù)等，均能益氣健脾，正如張景岳云：“凡里急后重者……其病本則不在廣腸，而在脾腎”，《醫(yī)宗必讀·痢疾》云：“痢之為證，多本脾腎，脾司倉廩……腎主蟄藏……而藏皆根本之地”，提示UC發(fā)病之本在脾，脾胃為后天之本，氣血生化之源，脾主運化，消化水谷，胃主受納腐熟水谷，由于飲食所傷，脾失健運，或因稟賦素虛，或因久病耗傷，或因勞倦過度皆可損傷脾氣，脾氣虛弱則運化無權(quán)，飲食物的消化吸收功能障礙，升清降濁失常，導致濕濁內(nèi)生，或從寒化，或從熱化，寒濕或濕熱阻滯腸道，氣血相搏，脂膜血絡受損，便下膿血，發(fā)為本病。有研究顯示，黃芪多糖能調(diào)節(jié)B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)、Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein)表達改善腸道屏障功能，顯著減輕UC大鼠的炎性反應達到治療效果[15]，黃芪甲苷Ⅳ可通過抑制p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase)信號通路活化，減少腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosis factor -α)釋放，緩解大鼠腸黏膜損傷[16]，參苓白術(shù)散能調(diào)節(jié)結(jié)腸組織Th1/Th2(輔助型T細胞1，T helper 1 cell/輔助型T細胞2，T helper 2 cell)細胞因子平衡分泌，改善黏膜微循環(huán)[17]。故中藥灌腸治療UC應重視益氣健脾，祛邪當扶正，扶正邪自消。

3.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類分析

根據(jù)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得出4種常用藥物組合：白及、訶子；黃連、秦皮—白頭翁；白及、三七—黃柏；白及、三七—地榆。以上可知，“黃連—秦皮—白頭翁”清熱燥濕解毒藥物，與“白及—三七—地榆”等收斂止血藥物強關(guān)聯(lián)。

通過對單味藥頻次統(tǒng)計中頻次前25位的中藥進行聚類分析，得出4個新處方：(1)黃芩、黃連、白頭翁、秦皮、薏苡仁、白術(shù)、甘草、白芍、木香、仙鶴草；(2)槐花、赤芍、丹參、大黃、黃芪；(3)敗醬草、蒲公英、馬齒莧；(4)黃柏、苦參、白及、地榆、三七、訶子、五倍子。第1個處方以清熱燥濕、解毒收斂、健脾滲濕、理氣和營為主；第2個處方以活血止血、涼血止血、健脾益氣為主，以上4個新組合具有應用價值，可在臨床進一步驗證，為臨床提供新思路。

3.4 灌腸方案、頻率、療程、臨床療效分析

總結(jié)不同部位灌腸方案區(qū)別，對灌腸方劑藥物進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)左半結(jié)腸、直—乙結(jié)腸灌腸方均以清熱藥、止血藥、補虛藥為主，頻次靠前藥物均有白及、地榆、黃柏、黃連、木香、白頭翁、苦參。這表明在臨床實踐中，對于不同病變部位中藥灌腸藥物使用并無較大差別，或仍以中醫(yī)辨證、聯(lián)合腸鏡下表現(xiàn)來選用藥物，正如田德祿教授提出“內(nèi)鏡是中醫(yī)望診的延伸”，治療UC可在中醫(yī)整體觀的基礎(chǔ)上，引入微觀辨證，結(jié)合鏡下病理形態(tài)選用藥物，如鏡下所示之糜爛、潰瘍者，為脂絡受傷，腐敗所致，以三七、蒲黃等活血之品改善組織充血、瘀血程度，或以白及粉、血竭粉、兒茶等收斂愈瘍，促進組織修復和黏膜愈合[18]。

在312篇中藥灌腸治療UC的臨床研究中，灌腸頻率仍以灌腸每日1次為主，灌腸療程以≤1月為主。其中，部分研究采取灌腸間歇治療方案，具體灌腸間歇天數(shù)視患者病情、灌腸療程而定。中藥灌腸治療、或聯(lián)合中藥制劑口服，或聯(lián)合西藥口服，臨床有效率≥90%占比82.33%，療效確定。以上可為臨床醫(yī)生帶來參考價值，具體灌腸實施方案仍以臨床患者病情而定。

4 小結(jié)

在全球大數(shù)據(jù)時代背景下，中醫(yī)藥臨床的數(shù)據(jù)挖掘工作逐步開展，為完善中醫(yī)藥臨床療效評價方法提供了數(shù)據(jù)支持。本研究整理“中藥灌腸治療UC”數(shù)據(jù)庫，通過統(tǒng)計學方法，嘗試為中藥灌腸治療UC尋找更佳藥物，應用Apriori算法探尋灌腸處方配伍規(guī)律、發(fā)現(xiàn)核心藥對，采用聚類分析方法挖掘潛在處方，為中醫(yī)臨床用藥提供參考，為科學實驗提供新思路、新方向。本研究尚存在局限性，僅通過文獻研究回顧近10年來中藥灌腸治療的用藥規(guī)律，數(shù)量小可能影響文獻研究結(jié)果，挖掘得到的核心組合及新處方的臨床價值，仍需經(jīng)過進一步的臨床研究進行評判。