Inflammasomes/caspases通路與細(xì)胞焦亡、細(xì)胞凋亡在動脈粥樣硬化中的不同作用?

谷依檬，湯紫薇，吳艷艷，薛 梅

(中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091)

《中國心血管病報(bào)告2018》數(shù)據(jù)顯示，心血管病死亡率占城鄉(xiāng)居民死亡構(gòu)成比首位。隨著當(dāng)代生活經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重、飲食糖分和熱量的增加以及人口老齡化的加速，今后數(shù)十年的心腦血管疾病患病率仍處于一個較為快速的增長期[1，2]。動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)致冠狀動脈狹窄可引起心絞痛發(fā)作，斑塊破裂血栓形成閉阻血管易導(dǎo)致心肌梗死。如何有效抑制AS斑塊形成和穩(wěn)定斑塊以減少心血管事件的發(fā)生，對防治心血管病具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。1856年Rudolph Virchow發(fā)現(xiàn)，AS斑塊中存在巨噬細(xì)胞，提出炎癥在AS過程中起重要作用，此后脂質(zhì)浸潤學(xué)說、氧化學(xué)說、損傷應(yīng)答學(xué)說陸續(xù)被提出[3]。1993年，Ross教授[4]在其損傷反應(yīng)學(xué)說基礎(chǔ)上提出AS是一種炎癥性疾病，而不是單純的由于脂質(zhì)沉積所致。越來越多的證據(jù)表明，免疫炎癥反應(yīng)(細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡)是貫穿于AS發(fā)展始終的關(guān)鍵病理生理機(jī)制，免疫炎癥學(xué)說成為AS防治的新突破口[3-6]。

1 基于半胱天冬酶(caspases)通路的細(xì)胞凋亡

凋亡也稱程序性死亡，在機(jī)體新陳代謝、發(fā)育、進(jìn)化中起著不可替代的重要作用[7]。細(xì)胞凋亡具有獨(dú)特的生物化學(xué)和形態(tài)學(xué)特征，先出現(xiàn)細(xì)胞皺縮、胞漿致密、核染色質(zhì)凝集，而后胞核裂解、DNA片段化，形成含核碎片和(或)細(xì)胞質(zhì)成分的細(xì)胞內(nèi)含物，最后被臨近巨噬細(xì)胞識別吞噬[8，9]。

1.1 細(xì)胞凋亡途徑

目前公認(rèn)的細(xì)胞凋亡途徑包括細(xì)胞凋亡膜受體通路、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路和線粒體凋亡通路[10，11]。

1.1.1 細(xì)胞凋亡膜受體通路 在細(xì)胞凋亡膜受體通路中，作為腫瘤壞死因子受體超家族成員之一，F(xiàn)as跨膜蛋白在外界的相關(guān)因素刺激下與其對應(yīng)的FasL受體相結(jié)合，該過程促使Fas跨膜蛋白三聚化，三聚化的Fas跨膜蛋白和相應(yīng)配體FasL結(jié)合后吸引細(xì)胞質(zhì)中帶有相同死亡結(jié)構(gòu)域的蛋白FADD(fas associated with death domain)[12]，F(xiàn)ADD跨膜蛋白上的DD結(jié)構(gòu)域(death domain)和Fas跨膜蛋白的DD結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，隨后該蛋白的DED(death effector domain)再與另一個含有DED的后續(xù)成分相連接，由此引發(fā)DED與無活性的同型半胱氨酸酶原發(fā)生同嗜性交聯(lián)，聚合多個caspase 8的分子，caspase 8分子隨即從無活性的單鏈酶原轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘碾p鏈蛋白，進(jìn)而引起隨后的級聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞發(fā)生凋亡[13-15]。

1.1.2 線粒體凋亡通路 線粒體凋亡途徑由線粒體介導(dǎo)，線粒體是細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸、釋放能量的主要場所。在心肌細(xì)胞缺血、缺氧、慢性炎癥等因素刺激下，B細(xì)胞淋巴瘤-2基因家族促凋亡蛋白(bcl2-associated x protein，Bax)寡聚化，促使細(xì)胞色素C從線粒體釋放入細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞色素C與細(xì)胞質(zhì)中的凋亡酶激活因子(apoptotic protease activating factor1,Apaf1)、pro Caspase 9、ATP/d ATP相結(jié)合[16]，形成大分子蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物也被稱為凋亡體[17]。在凋亡體形成之后，casepase 9被激活，激活的casepase 9與Apaf1，ATP/d ATP依次激活下游凋亡信號通路相關(guān)的caspase，如caspase3，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。

1.1.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路 在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)所誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路中，缺血缺氧等促凋亡因素可通過CHOP/GADD153途徑、c-Jun氨基末端激酶途徑、Caspase 12蛋白酶途徑3條信號通路活化凋亡信號分子[19]，并同時加速內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的外流，增加細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度來激活鈣離子依賴性蛋白酶，鈣離子濃度的增加還可作用于線粒體，使其通透性增加，釋放細(xì)胞色素C，并與其Apaf1相結(jié)合，進(jìn)一步激活Caspase 3和Caspase 7，上述作用機(jī)制共同加速細(xì)胞的凋亡[10,20，21]。

1.2 細(xì)胞凋亡與AS

在線粒體凋亡通路中，B淋巴細(xì)胞瘤-2基因家族分為促凋亡蛋白(Bax、Bak、Bcl-XS、Bad等)和抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-XL、Bcl-W等)[21，22]，AS中氧化型低密度脂蛋白(human oxidized low density lipoprotein，ox-LDL)可降低Bcl-2/Bax的比例，從而誘發(fā)細(xì)胞凋亡[23]，在細(xì)胞凋亡膜受體通路，被巨噬細(xì)胞攝入的ox-LDL通過激活巨噬細(xì)胞表面Fasl的表達(dá)[9,24]，從而發(fā)生Fasl介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。細(xì)胞凋亡內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路是近年來新發(fā)現(xiàn)的凋亡通路，目前尚未有文獻(xiàn)對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激凋亡通路與AS進(jìn)行合并討論。但有研究發(fā)現(xiàn)，在巨噬細(xì)胞參與AS凋亡的過程中存在跨膜鈣梯差的變化，促進(jìn)凋亡通路的啟動。而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子外流合并伴有細(xì)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度增加[10,21，22]。由此可見，二者均與細(xì)胞內(nèi)鈣離子的濃度變化相關(guān)聯(lián)，間接說明內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路可能參與AS的凋亡過程，并通過改變細(xì)胞內(nèi)外鈣離子濃度促進(jìn)AS凋亡。

2 基于inflammsomes/caspases通路的細(xì)胞焦亡

細(xì)胞焦亡(pyroptosis)又稱細(xì)胞炎性壞死，是一種程序性細(xì)胞死亡，表現(xiàn)為細(xì)胞不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡是機(jī)體一種重要的天然免疫反應(yīng)，在與炎癥相關(guān)的疾病中發(fā)揮著重要作用。

2.1 細(xì)胞焦亡途徑

在細(xì)胞焦亡通路中，固有免疫扮演著重要角色。固有免疫是機(jī)體在種系發(fā)育和進(jìn)化過程中形成的天然免疫防御功能，也稱為非特異性免疫。固有免疫系統(tǒng)中的模式識別受體監(jiān)控細(xì)胞所處微環(huán)境的各種變化以及危險信號，目前所發(fā)現(xiàn)的模式識別受體家族有Toll樣受體、黑素瘤缺乏2樣受體[(absence in melanoma 2)-like receptor,ALR]、C型凝集素受體、RIG-Ⅰ樣受體(RIGⅠ-like receptor,RLR)、富含亮氨酸重復(fù)序列受體和三聯(lián)基序蛋白(tripatite motif,TRIM)，其中富含亮氨酸重復(fù)序列受體(NOD-like receptor,NLR)，ALR，RLR和TRIM受體參與多種蛋白構(gòu)成的炎癥小體[25，26]。在模式識別受體中，因NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3,NLRP3)的相關(guān)研究最多，且NLRP3的激活配體涉及范圍較為廣泛，并與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病關(guān)系較為密切，故本文將以NLRP3為切入點(diǎn)探索其炎癥反應(yīng)通路[27-29]。目前所認(rèn)可的NLRP3激活途徑有2條信號通路，其一為通過病原體相關(guān)分子模式或者損傷相關(guān)分子模式途徑激活核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號通路，調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)NLRP3、白細(xì)胞介素18前體(pro interleukin 18,pro-IL-18)、pro-IL-1β的分泌；其二為NLRP3炎癥小體的組裝與活化[30，31]。炎癥小體由3部分組成，即細(xì)胞質(zhì)傳感器(NLR、ALR、RLR)、半胱天冬酶1前體和凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白[32]。當(dāng)細(xì)胞質(zhì)傳感器NLRP3受到ATP、病毒RNA或其他異物等刺激，NLRP3會被收集到線粒體相關(guān)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，同時高爾基體收集蛋白激酶，蛋白激酶會磷酸化無活性的細(xì)胞質(zhì)傳感器NLRP3，使其暴露出寡聚化結(jié)構(gòu)域，并與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白、Caspase 1共同組成NLRP3炎癥小體。Caspase 1促進(jìn)pro-IL-18、pro-IL-1β轉(zhuǎn)化為IL-18、IL-1β，同時Caspase 1被未知的剪切作用剪切成Gasdermin D，從而介導(dǎo)細(xì)胞的焦亡[33，34]。

2.2 細(xì)胞焦亡與AS

目前在焦亡通路中發(fā)現(xiàn)的經(jīng)典inflammasomes主要包括NLR、ALR、RLR和TRIM[35]。其中NLRP3、NLRP1、AIM2被證實(shí)在AS發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用[36-38]。當(dāng)AIM2過度表達(dá)時，ApoE-/-小鼠的AS斑塊病變區(qū)域明顯增大，AIM2通過caspase 1途徑介導(dǎo)Gasdermin D的活化[39]；Rajamaki等[40]研究表明，在AS斑塊中，過量的極低密度脂蛋白膽固醇可激活NLRP3炎癥小體，促使IL-1β、IL-18表達(dá)上調(diào)，從而介導(dǎo)巨噬細(xì)胞的凋亡，加速動脈粥樣硬化斑塊的形成。Shi等[41]發(fā)現(xiàn)，在患者的動脈粥樣硬化斑塊中，凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis associated speck like protein containing CARD,ASC)、caspase 1、NLRP3、IL-1β、IL-18的表達(dá)均顯著上調(diào)。在上述研究中，caspase 1介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡與動脈粥樣硬化斑塊的形成和發(fā)展過程關(guān)系較為密切，NLRP3、caspase 1、IL-18、IL-1β等細(xì)胞焦亡相關(guān)分子表達(dá)水平對動脈粥樣硬化疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后可能產(chǎn)生重要影響[34]。

3 細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡的相互串?dāng)_和轉(zhuǎn)化

細(xì)胞焦亡與細(xì)胞凋亡之間存在串?dāng)_和轉(zhuǎn)化[14,42]：caspase 3/6/7作為效應(yīng)caspases參與細(xì)胞凋亡，而caspase 1則作為炎癥小體經(jīng)典通路的下游關(guān)鍵效應(yīng)蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，共同促進(jìn)AS的發(fā)生發(fā)展。caspases及其介導(dǎo)的蛋白剪切和活化過程是多種細(xì)胞程序性死亡(凋亡、焦亡)的串?dāng)_和相互轉(zhuǎn)化的直接證據(jù)[43，44]。據(jù)Melanie Fritsch等[14]最新研究表明，作為凋亡通路的啟動子，caspase 8可抑制由受體相互作用蛋白激酶3(receptor interacting protein kinase 3,RIPK3)及混合系激酶區(qū)域樣蛋白(mixed-lineage kinase domain-like protein,MLKL)介導(dǎo)的細(xì)胞程序性壞死，caspase 8不僅參與細(xì)胞凋亡通路，同時也是細(xì)胞焦亡通路的組成部分，caspase 8的激活促使ASC形成、焦亡關(guān)鍵蛋白caspase 1活化以及IL-1β表達(dá)，由此可見caspase 8是連接細(xì)胞凋亡及焦亡的關(guān)鍵橋梁，參與調(diào)控細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡的串?dāng)_和轉(zhuǎn)化。

細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡在細(xì)胞形態(tài)學(xué)和關(guān)鍵通路蛋白的表達(dá)上均有差異。首先，形態(tài)學(xué)上兩者均發(fā)生DNA裂解，但細(xì)胞焦亡狀態(tài)下細(xì)胞發(fā)生腫脹、溶解、細(xì)胞核完整性喪失[9]，而細(xì)胞凋亡狀態(tài)下的細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞核固縮，細(xì)胞核仍具有完整性[9,45]。其次，從效應(yīng)蛋白的表達(dá)來看，Caspase 3、Caspase 9為細(xì)胞凋亡所特有的效應(yīng)蛋白，Caspase 1、Caspase 4、Caspase 5、Caspase 11為細(xì)胞焦亡所特有的效應(yīng)蛋白[45-47],Caspase 8為細(xì)胞凋亡、焦亡所共有的效應(yīng)蛋白[14](見表1)。

表1 細(xì)胞凋亡與細(xì)胞焦亡的區(qū)別

4 基于inflammasomes/caspases通路干預(yù)AS的藥物研究進(jìn)展

2017年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的CANTOS研究，首次為抗炎治療減少不良心血管事件提供了高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[48]，免疫炎癥學(xué)說為AS的防治提供了新的角度[49]。據(jù)Y Lin等[50]的相關(guān)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell,MSC)治療可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell,ECs)、血管平滑肌細(xì)胞(vessel smooth muscle cells,VSMCs)和免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)受損組織修復(fù)，并抑制免疫炎癥反應(yīng)，從而促使斑塊消退。Saha S等[51]通過研究發(fā)現(xiàn),天然化合物lupeol可誘導(dǎo)人類M1巨噬細(xì)胞的表型和功能改變，并對抗由氧化應(yīng)激介導(dǎo)的膽固醇氧化主要產(chǎn)物7-酮-膽固醇所觸發(fā)的促興奮信號。其數(shù)據(jù)顯示，lupeol在人M1巨噬細(xì)胞中具有免疫調(diào)節(jié)活性，這表明它作為治療動脈粥樣硬化的輔助藥物是有效的。盡管許多藥物如canakinumab已經(jīng)被開發(fā)出以抑制動脈粥樣硬化中的特定炎癥通路，但它們在臨床實(shí)際應(yīng)用中仍面臨一些困難，其中包括成本高昂[52]。一個替代性策略是重新利用已有的、較為便宜的具有廣泛上游抗炎特性的藥物，如甲氨蝶呤和秋水仙堿，以保護(hù)動脈粥樣硬化[51，52]。

中醫(yī)理論認(rèn)為，脂質(zhì)沉積造成的冠狀動脈管腔狹窄是冠心病穩(wěn)定期的主要病理改變，與中醫(yī)學(xué)“血瘀”“血脈不通”的認(rèn)識有相似之處[53]。但冠心病急性事件發(fā)生過程中的斑塊破裂、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷和組織壞死等病理改變遠(yuǎn)非單一血瘀病因所能概括，其發(fā)生與毒邪的驟發(fā)性、酷烈性、腐蝕性等特點(diǎn)多有類似之處[54]。以陳可冀院士為首的科研團(tuán)隊(duì)在充分認(rèn)識AS斑塊現(xiàn)代病理生理機(jī)制的基礎(chǔ)上，結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)對“瘀”“毒”的認(rèn)識，創(chuàng)新性地提出 “瘀毒致變”引發(fā)急性心血管事件的假說?！梆龆局伦儭辈∫虿C(jī)學(xué)說的提出，進(jìn)一步推動了活血解毒法防治動脈粥樣硬化、治療CHD再發(fā)心血管事件的臨床實(shí)踐。眾多學(xué)者開展了活血解毒治法和方藥防治AS的系列研究，清心解瘀方、解毒活血方、四妙勇安湯均被證實(shí)能夠防治AS并穩(wěn)定斑塊[55-59]。巨噬細(xì)胞在冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂以及免疫炎癥反應(yīng)中具有重要的地位。吳偉[55]等通過研究發(fā)現(xiàn)，解毒活血方可明顯減少動脈粥樣硬化易損斑塊兔模型IL-1β mRNA、CD40 mRNA的表達(dá)水平并穩(wěn)定斑塊。許穎智等研究發(fā)現(xiàn)[56]，四妙勇安湯可通過抑制P38促絲裂原活化蛋白激酶(P38 mitogen activated protein kinases，P38 MAPK)、NF-κB 炎癥相關(guān)信號通路，降低AS易損斑塊動物模型血清中IL-1、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、NF-κB等炎性因子標(biāo)志物的表達(dá)，穩(wěn)定斑塊。鞠建慶等[57]相關(guān)研究表明，清心解瘀方可通過抑制NLRP3炎癥小體的活化以進(jìn)一步調(diào)控巨噬細(xì)胞的焦亡通路，減少IL-1β、IL-18炎癥因子的釋放，從而達(dá)到抗炎、穩(wěn)定斑塊的效果。Sung等[58]研究表明，人參提取物人參皂苷Rg3可降低脂多糖誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧(reactive oxygen species,ROS)生成及NLRP3炎癥小體活化，抑制泡沫細(xì)胞的形成，從而增強(qiáng)AS斑塊的穩(wěn)定性。Li等[59]經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，冬青提取物冬青素A可顯著改善大鼠主動脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，減少內(nèi)皮細(xì)胞ROS等炎性介質(zhì)的生成，促進(jìn)NO合成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞焦亡及NLRP3活化，具有穩(wěn)定斑塊的作用。

5 結(jié)語

細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡所介導(dǎo)的inflammasomes/caspases通路在動脈粥樣硬化相關(guān)疾病中扮演著重要角色。細(xì)胞凋亡及焦亡能夠及時清除受損血管內(nèi)皮細(xì)胞，并為細(xì)胞組織的增殖修復(fù)提供適宜的空間和微環(huán)境，但過于激烈的細(xì)胞凋亡可促使正常組織細(xì)胞程序性死亡，過于激烈的細(xì)胞焦亡會釋放大量促炎性因子，形成局部炎癥風(fēng)暴[60，61]，加重組織、細(xì)胞的損傷程度，不僅會影響到受損的組織細(xì)胞，也會影響到正常組織細(xì)胞，進(jìn)而影響受損組織的修復(fù)及疾病的預(yù)后轉(zhuǎn)歸[26]。

目前通過抑制免疫炎癥反應(yīng)調(diào)控細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡治療AS的藥物大多數(shù)尚處于實(shí)驗(yàn)階段，且由于凋亡及焦亡就其本質(zhì)而言，其實(shí)是生物體內(nèi)的一種自我保護(hù)調(diào)節(jié)機(jī)制。國內(nèi)外雖有相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)證明，通過體外給藥等途徑降低細(xì)胞凋亡、焦亡及炎癥因子的表達(dá)水平，會顯著縮小AS斑塊的面積[60，61]，但上述研究僅局限于病變部位的AS斑塊。人體是一個有機(jī)整體，抑制細(xì)胞凋亡、焦亡及其所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)雖然會減小粥樣硬化斑塊面積、穩(wěn)定斑塊，但同時也會影響機(jī)體自身正常的免疫功能。過度抑制細(xì)胞焦亡的表達(dá)會降低機(jī)體抵抗外來病原微生物以及自身新陳代謝的能力，過度抑制細(xì)胞凋亡則會促進(jìn)細(xì)胞組織的增殖分裂，增加腫瘤相關(guān)疾病的患病風(fēng)險[45]。如何從整體角度出發(fā)，平衡二者及所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在AS相關(guān)疾病中的表達(dá)水平及在AS相關(guān)疾病的不同轉(zhuǎn)歸演變階段中所占比重，將是能否從整體改善患者預(yù)后的關(guān)鍵點(diǎn)和難點(diǎn)所在[61，62]。

多數(shù)處于實(shí)驗(yàn)研究階段的西藥往往是從單一機(jī)制和靶點(diǎn)對細(xì)胞焦亡、凋亡、炎性因子水平進(jìn)行調(diào)控，但正如上文所述，人體是一個有機(jī)整體，各項(xiàng)通路機(jī)制環(huán)環(huán)相扣，從單一機(jī)制或靶點(diǎn)進(jìn)行解釋或治療勢必會打破機(jī)體本身的平衡，從而導(dǎo)致其他更為嚴(yán)重的疾病相關(guān)終點(diǎn)事件，中醫(yī)中藥方劑雖然從理論層面和判別疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)上與西方醫(yī)學(xué)均有顯著不同，但從藥物組成及其疾病作用靶點(diǎn)來看，其用藥選擇的靈活性與作用靶點(diǎn)的多樣性較西藥更具優(yōu)勢。上述優(yōu)勢雖然顯而易見，但由于單味中成藥所含成分較為復(fù)雜，且同一方劑中藥物與藥物之間相互作用的未知性，均為闡明中藥方劑的具體作用機(jī)制及其標(biāo)準(zhǔn)化研究帶來困難，可以說其優(yōu)勢也正是其所面臨的難點(diǎn)。

上述相關(guān)研究雖逐年增加，但深度尚且不足，仍有許多關(guān)鍵問題尚待詮釋，如細(xì)胞凋亡和細(xì)胞焦亡之間是否存在反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，細(xì)胞炎癥反應(yīng)的不同階段細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡所占比重，以及如何通過基因或藥物治療等方式實(shí)現(xiàn)對CHD中血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、焦亡的調(diào)控，降低NLRP3、IL-1β、IL-18等炎性因子和caspase 1、caspase 8、Bax-2等促凋亡因子的過度表達(dá)，使其表達(dá)水平控制在較為合理的范圍，是目前基于免疫炎癥通路學(xué)說治療CHD所面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。