MRI陰性顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇海馬結(jié)構(gòu)分析的臨床應(yīng)用

趙 偉 楊 虹 王寶龍 罕迦爾別克·庫(kù)錕 孫雨龍 王云玲

顳葉內(nèi)側(cè)癲癇（mesial temporal lobe epilepsy，mTLE）是最常見(jiàn)的MRI陰性癲癇類(lèi)型，且多數(shù)表現(xiàn)為耐藥性癲癇［1］，而手術(shù)切除是MRI陰性顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇（mTLE-N）患者獲得臨床緩解及治愈的唯一希望［2］。此類(lèi)患者能夠借助長(zhǎng)程視頻腦電圖（video electroencephalogram，VEEG）等工具定位癲癇異常放電區(qū)域，但因VEEG空間定位能力較差，因此無(wú)法精確定位致癇灶位置，導(dǎo)致mTLE-N患者長(zhǎng)期無(wú)法得到良好的癥狀控制和緩解機(jī)會(huì)。隨著MRI序列的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，結(jié)構(gòu)MRI（sMRI）是目前應(yīng)用于癲癇、帕金森病、阿爾茨海默病等功能性腦病的常用研究序列，相應(yīng)的自動(dòng)化腦分割及分析軟件也相繼問(wèn)世，目前最為常用的分析手段包括基于腦體素（voxel-based morphology，VBM）的SPM12和基于腦表面分析（surface-based morphology，SBM） 的Freesurfer軟件［3］。研究認(rèn)為SBM能夠提供更為細(xì)致的結(jié)構(gòu)分析，因此本研究擬招募單側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇患者，采集sMRI圖像并使用Freesurfer軟件對(duì)海馬體進(jìn)行亞區(qū)分割和計(jì)算，對(duì)比健康志愿者的分割結(jié)果，以期了解海馬體亞區(qū)結(jié)構(gòu)在mTLE-N中的變化。

方 法

1. 研究對(duì)象

2019年12月—2021年6月期間就診于我院的癲癇患者39例納入病例組，同時(shí)招募年齡、性別匹配的健康志愿者44例納入對(duì)照組。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有受試者均知情同意并簽署知情文件。

病例組納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)VEEG檢查明確發(fā)現(xiàn)起源于左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)的尖波、棘波、或棘-慢波；②服用同類(lèi)型的AEDs。

病例組排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在外傷、腦血管病、顱內(nèi)占位性病變、炎癥等病史；②確診或既往存在精神病史；③服用AEDs以外的精神類(lèi)藥物；④MRI掃描的絕對(duì)禁忌證。

對(duì)照組為無(wú)顱內(nèi)占位、感染、外傷、精神疾病或精神類(lèi)藥物用藥史且年齡性別與病例組匹配的健康志愿者。

2.MRI掃描方案

所有被試均在西門(mén)子SKYRA 3.0 T磁共振掃描儀接受T1-磁化準(zhǔn)備的快速梯度回波（MPRAGE）序列掃描。掃描參數(shù)：FOV=256 mm×256 mm，層數(shù)=176，掃描位置為矢狀位，層厚=1 mm，相位編碼方向?yàn)锳-P（讀出方向S-I）；TR=2 530 ms，TI=1 100 ms（3 T），TE=1.64 ms/3.5 ms/5.36 ms/7.22 ms，帶寬=651 Hz/px；射頻脈沖為非選擇性反轉(zhuǎn)恢復(fù)，7°非選擇性激發(fā)；加速因子為2×GRAPPA（全局自動(dòng)校準(zhǔn)部分并行采集)。

3. 圖像后處理

從掃描儀中獲取所有被試的DICOM原始圖像，由影像存儲(chǔ)與傳輸系統(tǒng)（PACS）導(dǎo)出，用MRIcron軟件的dcm2nifti插件將DICOM格式文件轉(zhuǎn)換為.nii格式，使用Freeview打開(kāi)圖像，由2名具有5年以上經(jīng)驗(yàn)且不了解患者病史的醫(yī)師對(duì)圖像進(jìn)行判讀，使用SPM12的圖像分析軟件評(píng)估圖像質(zhì)量評(píng)估。使用Freesurfer軟件對(duì)轉(zhuǎn)換后的nii文件進(jìn)行recon-all全腦分割，再使用Hippocampal Subfields and Nuclei of Amygdala功能進(jìn)行海馬亞區(qū)進(jìn)行分割，獲得的結(jié)果保存為mgz壓縮圖像格式和stat數(shù)據(jù)格式。

使用SPSS26.0軟件對(duì)病例組患者兩側(cè)海馬體積計(jì)算結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；所有受試者的左側(cè)海馬亞區(qū)體積計(jì)算結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05作為有意義的標(biāo)準(zhǔn)。

結(jié) 果

1. 一般資料

累計(jì)收集39例左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇患者及44名健康志愿者的3D T1-MPRAGE圖像，2組年齡［（38±10）歲vs（40±18）歲，P=0.54］、性別構(gòu)成無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.86），所有受試者均為右利手，病例組患者病程為（36±6）個(gè)月。

2.病例組雙側(cè)海馬體體積

病例組均為左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)型癲癇，對(duì)患者雙側(cè)海馬體圖像進(jìn)行分割和比較發(fā)現(xiàn)，患者雙側(cè)海馬體積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 病例組雙側(cè)海馬體積比較

3.病例組及對(duì)照組左側(cè)海馬體亞區(qū)體積

病例組與對(duì)照組左側(cè)海馬體亞區(qū)分割和體積計(jì)算后發(fā)現(xiàn)，病例組海馬總體積、CA1區(qū)、CA3區(qū)、分子層、CA4區(qū)、海馬頭部、海馬體部及海馬杏仁核過(guò)渡區(qū)體積均較對(duì)照組增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1、表2）

表2 病例組與對(duì)照組海馬體亞區(qū)分析

討 論

癲癇是一個(gè)全球性的醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題，全球大約有7 000萬(wàn)人受其影響。癲癇的常見(jiàn)病因包括顱內(nèi)腫瘤、感染、創(chuàng)傷、海馬硬化等，在大約50%的病例中，癲癇病因是未知的。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，如果得到適當(dāng)?shù)脑\斷和治療，約70%的癲癇患者甚至可以完全消除癲癇發(fā)作［4］。

VEEG能同步監(jiān)測(cè)和分析臨床發(fā)作，但其靈敏度較低，并可能會(huì)受頭皮、顱骨或肌電作用影響，降低定位效果。MRI是評(píng)估癲癇病因和確定癲癇潛在發(fā)作部位的重要技術(shù)，其對(duì)mTLE的定側(cè)是術(shù)前檢查的重要環(huán)節(jié)，雖然廣泛顳葉切除術(shù)很大程度減少了癲癇發(fā)作的機(jī)會(huì)，但也帶來(lái)了更嚴(yán)重的記憶損害和認(rèn)知缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，致癇灶的精確定位關(guān)系到手術(shù)結(jié)果的好壞。

隨著3.0 T MR的引入，MRI技術(shù)識(shí)別小病灶的能力得以大大提高。然而，高達(dá)30%的mTLE患者在3.0 T MR影像上表現(xiàn)正常［5］，即MRI陰性癲癇（mTLE-N）。MRI上沒(méi)有明顯病灶可能導(dǎo)致癲癇手術(shù)證據(jù)不足，與MRI陽(yáng)性患者相比，大多數(shù)mTLE-N患者在手術(shù)干預(yù)后并不能控制癲癇發(fā)作。為了更有效地識(shí)別癲癇導(dǎo)致的異常，指導(dǎo)mTLE-N患者顱內(nèi)電極植入，需要新穎的成像采集技術(shù)和先進(jìn)的成像分析算法。

海馬是由不同細(xì)胞結(jié)構(gòu)亞區(qū)組成的皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，被認(rèn)為是癲癇網(wǎng)絡(luò)中經(jīng)常涉及的一個(gè)節(jié)點(diǎn)。近幾年研究表明，海馬亞區(qū)結(jié)構(gòu)的細(xì)微改變，可能導(dǎo)致神經(jīng)及精神方面疾病，包括癲癇、阿爾茨海默病、嚴(yán)重抑郁障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和精神分裂癥等。

本研究使用的海馬分割工具是應(yīng)用廣泛的神經(jīng)成像分析軟件Freesurfer。海馬分割的輸出是左右半球圖像，將海馬區(qū)域中的體素（分辨率為1 mm等向和0.333 mm等向）進(jìn)行12個(gè)子區(qū)域的分割。它們按平均大小排序?yàn)镃A1、分子層（molecular layer，ML）、海馬體部、海馬尾部、下托、前下托、齒狀回顆粒細(xì)胞層（GC-ML-DG）、CA4、CA3、海馬裂、海馬-杏仁核過(guò)渡區(qū)（HATA）和海馬傘［6］。

在我們的研究中發(fā)現(xiàn)，39例mTLE-N患者左側(cè)海馬總體積、CA1區(qū)、CA3區(qū)、ML、CA4區(qū)、海馬頭部、海馬體部及海馬杏仁核過(guò)渡區(qū)體積均較對(duì)照組略增大，考慮mTLE-N的發(fā)病機(jī)制并不同于內(nèi)側(cè)顳葉海馬硬化癲癇（temple lobe epilepsy associated with mesial temporal sclerosis，TLE-MTS）。之前有研究［7］發(fā)現(xiàn)，在95例1.5 T/3.0 T mTLE-N患者中，海馬硬化（hippocampal sclerosis，HS）的發(fā)生率僅為9.9%，因此mTLE-N患者并不一定患有HS，我們的發(fā)現(xiàn)也與Sone等［8］最近的另一項(xiàng)研究一致，該研究顯示合并HS的TLE中的多個(gè)海馬亞區(qū)體積減少，但在mTLEN中沒(méi)有。在多項(xiàng)mTLE-N患者的手術(shù)病理結(jié)果的研究中顯示［9］，大多數(shù)病理學(xué)診斷為“組織學(xué)上正常的海馬”，一部分病理診斷為“非特異性膠質(zhì)細(xì)胞”。

越來(lái)越多的研究報(bào)道表明，mTLE-N可能有不同于TLE-MTS的病理生理學(xué)，而不僅僅是一個(gè)早期變體［9］。一些醫(yī)生認(rèn)為mTLE-N與TLE-MTS的近側(cè)TLE屬于同一類(lèi)別，而另一些醫(yī)生則認(rèn)為mTLE-N應(yīng)該作為一個(gè)獨(dú)立的整體存在［10］。我們的研究結(jié)果為后者提供了一些依據(jù)。最近有研究認(rèn)為，微小的顳極腦膨出是mTLE-N的隱藏原因［11］。這些研究表明，mTLE-N患者發(fā)作年齡較晚、術(shù)前癲癇持續(xù)時(shí)間較短，并有全面性癲癇發(fā)作傾向，這似乎與TLE-MTS的癲癇網(wǎng)絡(luò)不同。Rutland等［12］提出了一種新的海馬亞區(qū)特異性纖維束成像方法，用于量化mTLE-N患者海馬亞區(qū)的結(jié)構(gòu)連通性；寧殿秀等［13］的表明，MRS可早期發(fā)現(xiàn)癲癇區(qū)域腦代謝變化，有助于進(jìn)一步研究mTLE-N的發(fā)病機(jī)制。

海馬亞區(qū)功能的多樣性表明，海馬不應(yīng)被視為一個(gè)單一的結(jié)構(gòu)，而應(yīng)被視為一個(gè)多連接區(qū)域［14］。然而，闡明每個(gè)亞區(qū)功能和連接它們的通路是需要進(jìn)一步研究的問(wèn)題。先前研究發(fā)現(xiàn)，癲癇患者與健康志愿者相比存在一定的亞區(qū)體積差異，這表明某些亞區(qū)可能比其他亞區(qū)更容易受到疾病的影響，或某些亞區(qū)的病變可能造成了不同的癲癇發(fā)作機(jī)制［15］。

本研究局限性：①患者均未行手術(shù)切除，患者海馬病理結(jié)果未知；②患者及對(duì)照組樣本量較小，數(shù)據(jù)可靠性還待進(jìn)一步驗(yàn)證；③未使用fMRI方法對(duì)mTLE-N患者海馬進(jìn)行研究。

綜上，mTLE-N患者可能存在肉眼無(wú)法識(shí)別的海馬異常，使用腦結(jié)構(gòu)自動(dòng)分割和體積計(jì)算工具可揭示海馬亞區(qū)的結(jié)構(gòu)異常，有助于發(fā)現(xiàn)并定位可疑致癇灶，從而盡早對(duì)致癇灶行切除治療，提高患者生活質(zhì)量。