金山田七化學(xué)成分與藥理作用研究進(jìn)展 *

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712046)

金山田七為傘形科峨?yún)僦参锒雲(yún)nthriscussylvestris(L.)Hoffm.的根，因功效與三七類似，故借得“田七”之名，又名土三七、土白芷、胡蘿卜七、廣三七等[1]。金山田七具有益氣健脾、活血止痛等功效，主要用于治療脾虛腹脹，乏力食少，肺虛咳嗽，體虛自汗，老人夜尿頻數(shù)，氣虛水腫，勞傷腰痛，頭痛，痛經(jīng)，跌打瘀腫等癥[2-3]，常被用作解熱、鎮(zhèn)痛、利尿和止咳藥[4]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)金山田七具有抗腫瘤、抗炎、抗過敏、殺蟲和抗哮喘等藥理作用[5]。此外，因其良好的補(bǔ)虛健脾強(qiáng)身功效，在民間多與肉類共燉，用于補(bǔ)益壯體，在組方中可遵循“七法組方”中的“補(bǔ)法”原則[6-7]。本文對已報(bào)道的化學(xué)成分與藥理作用進(jìn)行總結(jié)綜述，為后續(xù)該藥材的研究提供參考。

1 化學(xué)成分

目前從金山田七藥材中提取分離得到的主要為木脂素類、苯丙素類等化合物，還有香豆素類、植物甾醇、其他類化合物。此外，還含有以β-水芹烯、Z-β-羅勒烯、α-蒎烯等為主的揮發(fā)油類成分[8]。

1.1木脂素類 木脂素類化合物是金山田七中種類與含量較多的一類化合物，目前共分離得到56種，主要為9-9′位環(huán)合形成內(nèi)酯環(huán)，6-7′環(huán)合、9-9′環(huán)合形成內(nèi)酯環(huán)的木脂內(nèi)酯和環(huán)木脂內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。苯環(huán)取代位置多在3、4、3′、4′、5′位，且取代基多為甲氧基，3、4位多環(huán)合形成OCH2O結(jié)構(gòu)，僅2個(gè)化合物5位上有甲氧基取代。此外，從金山田七中分離出一種簡單木脂素3，4，4′-trimethoxy-lignan-9，9′-diol和一種單環(huán)氧木脂素9-acetoxy-7′-oxo-3，3′，4，4′-tetramethoxy-7，9′-epoxylignan。具體化合物見表1和圖1。

圖1 金山田七中木脂素成分結(jié)構(gòu)

表1 金山田七中的木脂素類成分

1.2苯丙素類 目前金山田七已被分離鑒定的苯丙素類化合物共有18種，其中15種為苯丙烯結(jié)構(gòu)。具體化合物見表2和圖2。

表2 金山田七中的苯丙素類成分

圖2 金山田七中苯丙素類成分結(jié)構(gòu)

1.3香豆素類 金山田七中香豆素類化合物較少，目前已報(bào)道的僅有5種，具有化合物見表3和圖3。

表3 金山田七中的香豆素類成分

圖3 金山田七中香豆素類成分結(jié)構(gòu)

1.4其他類 除上述木脂素、苯丙素及香豆素類化合物之外，文獻(xiàn)還報(bào)道有植物甾醇、單萜類和脂肪族化合物等10種，具體化合物見表4和圖4。

圖4 金山田七中其他類化學(xué)成分結(jié)構(gòu)

表4 金山田七中的其他類成分

2 藥理作用

金山田七作為傳統(tǒng)的“太白七藥”之一，具有悠久的藥用歷史，可用于治療脾虛腹脹、肺虛咳嗽、水腫等[3]?，F(xiàn)代藥理研究表明其具有抗腫瘤、抗炎抗過敏、抑制動(dòng)脈粥樣硬化等藥理作用，發(fā)揮其藥理作用的主要活性物質(zhì)為峨?yún)?nèi)酯[24]。

2.1抗腫瘤作用 金山田七具有良好的抗腫瘤作用，其對乳腺癌、宮頸癌、食管癌、結(jié)腸癌、肝癌、骨質(zhì)瘤、肺癌等均有治療作用。

2.1.1對乳腺癌作用 從金山田七根中分離的峨?yún)?nèi)酯能夠誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期，Jung等[25]用不同濃度的峨?yún)?nèi)酯處理MCF7和MDA-MB-231兩種乳腺癌細(xì)胞，用細(xì)胞計(jì)數(shù)試劑盒-8對細(xì)胞活性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)峨?yún)?nèi)酯顯著抑制兩種細(xì)胞的生長和增殖，且呈劑量依賴性，IC50值分別為(41.1±1.5) nM和(40.9±2.1)nM。峨?yún)?nèi)酯能夠降低磷酸化Akt和mTORC1的水平，抑制細(xì)胞生長，從而對乳腺癌細(xì)胞表現(xiàn)出生長抑制活性。

2.1.2對宮頸癌作用 Shin和Yong等[26-27]研究峨?yún)?nèi)酯對HeLa人宮頸癌細(xì)胞的生物活性與作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其以劑量依賴性抑制細(xì)胞活性，峨?yún)?nèi)酯能夠激活A(yù)TM、積累p53、Bax和PTEN、激活caspase-3和caspase-7、抑制微管蛋白聚合、細(xì)胞周期蛋白A和B1的表達(dá)，阻礙細(xì)胞周期G2/M期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.1.3對食管癌作用 峨?yún)?nèi)酯對食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)具有治療作用，峨?yún)?nèi)酯可以抑制EGFR激酶磷酸化，降低下游蛋白AKT、GSK-3β和ERK的磷酸化，抑制ESCC細(xì)胞KYSE 30和KYSE 450形成集落，下調(diào)細(xì)胞周期蛋白B1和cdc2、上調(diào)p21和p27的表達(dá)等，因此峨?yún)?nèi)酯可能是通過抑制EGFR介導(dǎo)的AKT/ERK信號通路，抑制ESCC細(xì)胞活力和誘導(dǎo)凋亡[28]。

2.1.4對結(jié)腸癌作用 雷博婷[3]應(yīng)用分離得到的金山田七石油醚部位，運(yùn)用MTT法對結(jié)腸癌細(xì)胞HT29和SW620活細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)2-Butenoicacid，2-methyl-4-[[(2Z)-2-methyl-1-oxo-2-buten-1-yl]oxy]-，(2E)-3-(7-methoxy-1，3-benzodioxol-5-yl)-2-propen-1yl ester，(2Z)-、峨?yún)?nèi)酯、峨?yún)⑿滤?、峨?yún)⑿滤卅┰趯?shí)驗(yàn)各濃度梯度下均能抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞HT29和SW620的生長，其中峨?yún)⑿滤卅T29的抑制作用較好，2-Butenoicacid，2-methyl-4-[[(2Z)-2-methyl-1-oxo-2-buten-1-yl]oxy]-，(2E)-3-(7-methoxy-1，3-benzodioxol-5-yl)-2-propen-1yl ester，(2Z)-對SW620的抑制作用較好，IC50值分別為68.31 μg·mL-1、153.98 μg·mL-1。除此之外，峨?yún)?nèi)酯還能夠阻滯人結(jié)腸癌SW480細(xì)胞周期，使其停止在S期、G2/M期，抑制SW480三維立體多細(xì)胞球模型[29]。

2.1.5對肝癌和骨肉瘤作用 Chen等[9]分別使用金山田七的石油醚、三氯甲烷餾分、乙酸乙酯和正丁醇部位對肝癌HepG2細(xì)胞和骨肉瘤MG-63細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果表明石油醚和三氯甲烷餾分部位對該細(xì)胞的活性具有顯著抑制作用。對單體化合物峨?yún)?nèi)酯、鬼臼苦素的藥理活性進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其阻滯HepG2、MG-63細(xì)胞周期，并誘導(dǎo)其凋亡[30-31]。

2.1.6對肺癌作用 涂顯琴等[32-33]分別使用金山田七的石油醚、三氯甲烷、乙酸乙酯和正丁醇部位對肺癌A549和H460細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果表明4個(gè)部位對A549和H460的增值均有抑制作用，但前三個(gè)部位的作用更明顯，且當(dāng)濃度為10 μg·mL-1左右時(shí)，細(xì)胞的死亡率可達(dá)到50%以上。對其石油醚部位進(jìn)行單獨(dú)研究，結(jié)果表明其對A549和H460細(xì)胞的IC50分別為6.13 μg·mL-1和0.97 μg·mL-1。

此外，金山田七還能夠抑制和誘導(dǎo)胃癌、前列腺癌、黑色素瘤等腫瘤細(xì)胞的生長和凋亡[34]。

2.2抗炎抗過敏作用 有研究表明，金山田七提取物能夠減弱過敏性肺部炎癥模型支氣管上皮細(xì)胞分泌粘液，使得炎性細(xì)胞的浸潤減弱，減少嗜酸性粒細(xì)胞的增加，抑制IRF4表達(dá)從而抑制Th2細(xì)胞的活化，表達(dá)抗炎抗過敏活性[35]。

從金山田七中分離得到的峨?yún)?nèi)酯具有良好的抗過敏作用，在大鼠的被動(dòng)過敏性實(shí)驗(yàn)(PCA)中，峨?yún)?nèi)酯通過腹腔給藥和靜脈注射均能抑制PCA反應(yīng)，且呈劑量依賴關(guān)系，活性強(qiáng)于的松龍[36]。

2.3抑制動(dòng)脈粥樣硬化作用 從金山田七中分離得到的峨?yún)?nèi)酯具有抑制TNF-α刺激的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞(HASMC)中金屬酶蛋白MMP-9的表達(dá)和遷移，抑制該蛋白基因表達(dá)的mRNA轉(zhuǎn)錄，抑制MMP-2/MMP-9活性，從而表達(dá)出抑制動(dòng)脈粥樣硬化的藥理活性[37]。

除上述藥理作用外，金山田七還具有抗菌抗病毒作用，其對革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌均具有抑制作用，而對大腸桿菌無抑制作用，能夠高效選擇性的抑制MRC-5細(xì)胞中1型和2型單純皰疹病毒[4]。其原植物峨?yún)⒌厣喜糠趾悬S酮類化合物，其總黃酮具有清除羥基自由基和抑制超氧陰離子的作用，對其活性成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)木犀草素-7-O-葡萄糖苷和綠原酸是峨?yún)⒌厣喜糠职l(fā)揮抗氧化活性的主要活性物質(zhì)[38]。

3 討論

金山田七作為“太白七藥”之一，不僅具有良好的藥用價(jià)值，還具有良好的食用價(jià)值，在民間被廣泛使用[39]。目前從金山田七中分離得到的化合物主要為木脂素類化合物，對其他成分的挖掘還不夠深入，因此其化學(xué)成分的研究還具有較大的潛力?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，從金山田七中分離得到的峨?yún)?nèi)酯，具有良好的抗腫瘤、抗炎抗過敏、抗菌抗病毒、抑制動(dòng)脈粥樣硬化等活性，但金山田七的藥理活性研究主要集中在抗腫瘤方面，對其他藥理作用的研究與關(guān)注較少。金山田七作為傳統(tǒng)的民間用藥，雖然對其化學(xué)成分與藥理作用進(jìn)行了諸多研究，但對其藥理活性的研究還停留在實(shí)驗(yàn)水平，并沒有系統(tǒng)的臨床研究與應(yīng)用的報(bào)道。因此，在后續(xù)的研究中可關(guān)注峨?yún)?nèi)酯的其他藥理活性，結(jié)合太白草醫(yī)臨床用藥經(jīng)驗(yàn)[40]加大其他藥理活性的研究，并對其臨床應(yīng)用加以研究，以擴(kuò)大金山田七的用藥范圍與臨床應(yīng)用。