銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的臨床療效觀察

萬 輝 曾斌華 熊宇捷 王新剛 李嘉杰 章升國

1.南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江西南昌 330000；2.南昌大學(xué)撫州醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江西撫州 344000

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）是臨床的常見病、多發(fā)病，致死、致殘率較高。aSAH 后常發(fā)生腦血管痙攣（cerebral vasospasm，CVS），后期甚至誘發(fā)腦梗死。因此，采取切實(shí)有效的藥物治療，對(duì)于改善aSAH 患者預(yù)后至關(guān)重要。本研究旨在探討銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平應(yīng)用于aSAH 后CVS 患者的臨床療效和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015 年1 月至2022 年1 月在南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院就診的因aSAH 后CVS 的患者120 例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各60 例。觀察組男32 例，女28 例，平均年齡（67.6±5.6）歲。對(duì)照組男33 例，女27 例，平均年齡（66.3±7.2）歲，兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①入院后24h 內(nèi)，數(shù)字減影血管造影技術(shù)（Digital Subtraction Angiography，DSA）或CT 血管造影（CT angiography，CTA）明確診斷為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；②自起病后7d內(nèi)入院治療者；③具有引起CVS 的高風(fēng)險(xiǎn)因素；既往無腦動(dòng)脈瘤破裂出血病史；④Hunt 和Hess 分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的肝腎功能不全、心血管功能和內(nèi)分泌功能異常者；②有主干腦血管狹窄、阻塞或煙霧病、陳舊性腦梗死或腦內(nèi)血腫、顱內(nèi)巨大動(dòng)脈瘤，及其他重癥腦血管障礙者。本研究獲得南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)（倫理審批號(hào)：SFYYXLL-PJ-2022 KY012）批準(zhǔn)同意，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均予開顱動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)治療，術(shù)后保持呼吸循環(huán)暢通，必要時(shí)予鎮(zhèn)靜藥物、監(jiān)測(cè)并保持血壓正常，及防止腦水腫，保持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等對(duì)癥支持治療。所有患者住院治療期間均不合并應(yīng)用抗血小板藥物、腦功能保護(hù)藥物。

觀察組予銀杏內(nèi)酯注射液10ml，加入0.9%氯化鈉注射液250ml 中靜滴，每天1 次。尼莫地平注射液24h 連續(xù)靜脈注射泵入，每12 小時(shí)10mg。對(duì)照組予尼莫地平注射液24h 連續(xù)靜脈注射泵入，每12小時(shí)10mg。兩組均連續(xù)治療14d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 癥狀性腦血管痙攣診斷標(biāo)準(zhǔn) 必須符合下列一項(xiàng)即可：①意識(shí)狀態(tài)改變；②顯示出新的偏癱、偏身感覺異常、失語等神經(jīng)系統(tǒng)障礙體征；③顯現(xiàn)出顱高壓的體征；④大腦中動(dòng)脈流速＞140cm/s 和（或）大腦前動(dòng)脈流速＞120cm/s；血流速率上升＞50cm/（s·d）；⑤體溫＞38℃或腦電圖顯示腦缺血，且通過頭部CT 排除再出血、腦水腫及腦積水。

1.3.2 Glasgow 預(yù)后評(píng)分①1 分：死亡；②2 分：植物狀態(tài)；③3 分：重度殘疾；④4 分：中度殘疾；⑤5 分：恢復(fù)較好。⑥1～4 分：預(yù)后不佳。⑦5 分：預(yù)后好。

1.3.3 ADL 評(píng)分 總分為64 分，其中總分≤16 分表示完全正常，17～21 分表示存在功能下降，≥22 分表示出現(xiàn)明顯功能障礙?？偡衷降?，表明恢復(fù)越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組癥狀性腦血管痙攣發(fā)生率比較

治療3 個(gè)月后，觀察組5 例（8.3%）出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣，對(duì)照組8 例（13.3%）出現(xiàn)癥狀性腦血管痙攣，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.776，=0.378），見表1。

2.2 腦血管造影檢查血管痙攣情況

診治前，兩組均接受腦血管造影檢查，其中，對(duì)照組6 例出現(xiàn)CVS，觀察10 例，兩組新發(fā)CVS 發(fā)生率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=1.154，＞0.05）。治療后14d，對(duì)照組13 例新發(fā)CVS，而觀察組5 例，且治療前3 例CVS 患者，痙攣明顯緩解。治療后14d，兩組新發(fā)CVS 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=4.183，=0.041），見表1。

表1 性別、年齡、癥狀性腦血管痙攣、腦血管造影檢查血管痙攣的關(guān)系（n，%）

2.3 兩組Glasgow 預(yù)后評(píng)分及ADL 評(píng)分比較

兩組患者治療前ADL 評(píng)分及Glasgow 預(yù)后評(píng)分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。治療3 個(gè)月后，觀察組Glasgow 預(yù)后評(píng)分顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=2.97，＜0.05）；觀察組ADL 評(píng)分顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=7.28，＜0.05），見表2。

表2 兩組Glasgow 預(yù)后評(píng)分及ADL 評(píng)分比較（，分）

2.4 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)大腦中動(dòng)脈血流速度比較

觀察組患者治療后24h、72h、14d 的大腦中動(dòng)脈血流速度分別顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)大腦中動(dòng)脈血流速度比較（，cm/s）

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組2 例出現(xiàn)頭痛，1 例出現(xiàn)發(fā)熱，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.0%。對(duì)照組3 例出現(xiàn)頭痛，2 例出現(xiàn)發(fā)熱，1 例出現(xiàn)心悸，2 例出現(xiàn)頭面部充血，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.3%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=4.754，=0.029）。

3 討論

研究證實(shí)，蛛網(wǎng)膜下腔出血的動(dòng)物模型中，由于頸淋巴結(jié)中的紅細(xì)胞聚集程度顯著降低，造成神經(jīng)炎癥和神經(jīng)功能缺損顯著加劇。而尼莫地平通過改善蛛網(wǎng)膜下腔出血小鼠的淋巴系統(tǒng)功能，從而減輕神經(jīng)功能損傷、緩解腦水腫。同時(shí)，多因素誘導(dǎo)改變鈣離子通道活性導(dǎo)致鈣離子內(nèi)流，被公認(rèn)為是誘發(fā)CVS的重要原因。作為國際公認(rèn)的預(yù)防CVS的重要藥物之一，尼莫地平通過改變鈣離子通道活性，選擇性擴(kuò)張腦血管，改善CVS。研究表明，尼莫地平用于大鼠遲發(fā)性血管痙攣雖然效果顯著，但仍存在較多的不良反應(yīng)，影響患者預(yù)后。由于尼莫地平缺乏腦保護(hù)作用，單獨(dú)用藥療效欠佳，因此，能否減輕尼莫地平的治療不良反應(yīng)、提高CVS治療的效果成為臨床治療的關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組采用尼莫地平注射液治療，觀察組同時(shí)聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液，治療后，對(duì)照組部分患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、心悸、頭面部充血等不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率較高（13.3%），觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，說明銀杏內(nèi)酯注射液和尼莫地平注射液聯(lián)合應(yīng)用能明顯減少患者的不良反應(yīng)。

中醫(yī)認(rèn)為，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣的基本治療原則包括活血通絡(luò)、養(yǎng)血祛風(fēng)。銀杏內(nèi)酯注射液作為治療卒中的首選藥，既有傳統(tǒng)中藥的疏經(jīng)通絡(luò)、活血化瘀等作用，同時(shí)還具有抗炎、抗氧化、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、抗血小板凝集的作用。銀杏葉相關(guān)提取物通過調(diào)節(jié)緩激肽等用于治療腦出血CVS 效果明顯。同時(shí)，aSAH 后予銀杏葉相關(guān)提取物治療，腦血流明顯改善，從而達(dá)到減輕腦缺血的目的。本研究結(jié)果顯示，觀察組不同時(shí)間段（24h、72h、14d）MCA 血流平均數(shù)值改善情況均優(yōu)于對(duì)照組，且MCA 血流平均數(shù)值隨著治療時(shí)間的延長呈明顯下降趨勢(shì)。通過腦血管造影發(fā)現(xiàn)：治療后觀察組的血管痙攣發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，說明銀杏內(nèi)酯注射液和尼莫地平注射液聯(lián)合應(yīng)用能明顯改善患者的腦血流及緩解血管痙攣。

研究表明，銀杏內(nèi)酯用于治療急性腦缺血卒中安全有效，且具有顯著的藥物經(jīng)濟(jì)優(yōu)勢(shì)。銀杏內(nèi)酯注射液具有神經(jīng)功能恢復(fù)、抗血小板凝聚等的功效。同時(shí)，通過下調(diào)金屬基質(zhì)蛋白-9 的表達(dá)，而緩解缺血性腦梗死。臨床治療的過程中，判斷不同藥物在緩解aSAH 后CVS 及預(yù)防繼發(fā)性腦梗死方面的效果，其關(guān)鍵在于能否切實(shí)有效、且能夠提高aSAH 患者預(yù)后。本研究結(jié)果顯示，治療后3 個(gè)月，觀察組患者ADL 評(píng)分顯著低于對(duì)照組；同時(shí)，觀察組Glasgow 預(yù)后評(píng)分顯著高于對(duì)照組，說明銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平注射液對(duì)緩解aSAH 后CVS及預(yù)防繼發(fā)性腦梗死方面具有較好的效果，對(duì)于改善aSAH 患者預(yù)后以及提高患者的生活質(zhì)量可能有一定的臨床價(jià)值和意義。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合尼莫地平治療動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣療效顯著，能明顯改善患者的生活質(zhì)量，值得臨床推廣和應(yīng)用。