• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    β地中海貧血患者體內(nèi)鐵代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制及鐵過(guò)載治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

    2022-09-20 09:18:08黃楠
    生物化工 2022年4期
    關(guān)鍵詞:鐵調(diào)素貧血調(diào)節(jié)

    黃楠

    (泉州醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校 健康學(xué)院,福建泉州 362000)

    β地中海貧血(簡(jiǎn)稱β地貧)以鐵調(diào)素抑制、貧血、鐵過(guò)載和無(wú)效造血(IE)為主要表現(xiàn),根據(jù)是否需要輸血可分為輸血依賴型和非輸血依賴型[1]。輸血是重型β地貧(輸血依賴型β地貧)鐵過(guò)載的主要原因,而鐵調(diào)素(Hepcidin)的缺乏和膳食中鐵吸收障礙則是非輸血依賴型β地貧發(fā)生鐵過(guò)載的原因。

    鐵調(diào)素是由肝臟合成的控制飲食中鐵的吸收、血漿鐵濃度以維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的主要激素。鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Ferroportin,FPN)結(jié)合以調(diào)節(jié)后者的表達(dá),F(xiàn)PN是目前已知的體內(nèi)唯一的將鐵由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿的物質(zhì)[2]。體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量變化、缺氧、炎癥和紅細(xì)胞生成時(shí),可刺激鐵調(diào)素的生成,發(fā)揮調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的作用。當(dāng)無(wú)效造血發(fā)生時(shí),由于紅細(xì)胞生成被抑制而使鐵調(diào)素的表達(dá)減少,導(dǎo)致鐵過(guò)載。

    本文重點(diǎn)闡述β地貧患者體內(nèi)JAK/STAT信號(hào)通路、SMAD(TGF-β細(xì)胞因子超家族的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)通路對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)機(jī)制,以及二者作為β地貧治療靶點(diǎn)的理論依據(jù)。

    1 地中海貧血

    編碼珠蛋白的基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈生成障礙,而珠蛋白作為合成血紅蛋白原料,其生成異常導(dǎo)致地中海貧血。地中海貧血為常染色體隱性遺傳病,根據(jù)受影響的珠蛋白肽鏈種類,可分為α地中海貧血和β地中海貧血。成人血紅蛋白A(Hemoglobin A,HbA)每分子含有兩個(gè)α鏈和兩個(gè)β鏈(α2β2)[2-3]。α地貧由編碼α珠蛋白的4個(gè)等位基因中的一個(gè)或多個(gè)缺失或缺陷引起[4],而β地貧由編碼β珠蛋白肽鏈的基因突變致β珠蛋白合成減少或異常血紅蛋白生成引起。β地中海貧血因其在東南亞國(guó)家和地中海地區(qū)的高發(fā)病率而得到廣泛關(guān)注[5]。該病可分為輕型、中間型、重型三種,突變基因以點(diǎn)突變?yōu)橹鱗6]。

    2 鐵過(guò)載的危害

    因鐵吸收增加導(dǎo)致過(guò)多的鐵在器官上沉積,會(huì)損害心臟、肝臟的功能[7]。鐵是一種促氧化劑,可引起脂質(zhì)過(guò)氧化、動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)胞癌變、DNA損傷和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[8]。體內(nèi)鐵過(guò)高還可加重感染,促進(jìn)病原菌增長(zhǎng)并增加其細(xì)胞毒作用[9]。治療性鐵螯合劑可降低鐵水平,但鐵螯合劑會(huì)引起惡心、腹瀉、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸功能紊亂和關(guān)節(jié)痛等副作用[10]。

    3 β地中海貧血并發(fā)鐵過(guò)載的病理生理學(xué)

    β地貧患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)鐵蛋白處于飽和狀態(tài),其體內(nèi)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(Non-Transferrin Bound Iron,NTBI)和血漿游離鐵(Labile Plasma Iron,LPI)在血液中運(yùn)輸并產(chǎn)生細(xì)胞毒性[11]。NTBI可通過(guò)不同的細(xì)胞通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),如L型電壓門控Ca2+通道(L Type Voltage Gated Calcium Channels,LVDCC)、混合二價(jià)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體[12]、鋅鐵調(diào)控蛋白14(Zip14)等[13]。由于NTBI和LPI的長(zhǎng)期儲(chǔ)存和積累,導(dǎo)致總鐵含量和細(xì)胞內(nèi)鐵增加,可危害心臟、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)[14]。當(dāng)細(xì)胞中不穩(wěn)定的鐵超過(guò)了其合成鐵蛋白的能力時(shí),就會(huì)達(dá)到一個(gè)活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的臨界濃度。NTBI代謝產(chǎn)生的ROS在細(xì)胞功能障礙、凋亡和壞死中起著至關(guān)重要的作用[15]。各種ROS,特別是羥基自由基(·OH),會(huì)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞器損傷,導(dǎo)致細(xì)胞死亡以及通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming Growth Factor beta 1,TGF-β1)介導(dǎo)的纖維生成[16]。除此之外,鐵過(guò)載還會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn),這是β地中海貧血患者死亡的主要原因[15]。

    4 鐵調(diào)素對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

    體內(nèi)大約70%的鐵儲(chǔ)存在肝臟,故肝在鐵過(guò)載發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[17]。鐵調(diào)素是一種由肝抗菌肽基因(Hamp)編碼的肽類激素,2001年由Park等首次從人尿液中分離出來(lái)[18]。鐵調(diào)素是維持鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激素,在研究β地貧患者鐵過(guò)載發(fā)生機(jī)制中具有較高的研究?jī)r(jià)值[19]。當(dāng)體內(nèi)鐵含量增加時(shí),刺激肝細(xì)胞合成鐵調(diào)素釋放入血[20];鐵調(diào)素也是體內(nèi)鐵吸收的負(fù)性調(diào)節(jié)劑,與十二指腸表面的FPN結(jié)合后可抑制后者將細(xì)胞內(nèi)的鐵向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程[21];鐵調(diào)素還可阻止鐵從鐵儲(chǔ)存的細(xì)胞釋放入血及進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi)循環(huán)[22]。因此,鐵調(diào)素在維持人體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。

    4.1 鐵調(diào)素在β地中海貧血患者體內(nèi)的表達(dá)

    β地貧患者由于組織缺氧、促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)增加等因素而使鐵的需求量增加,故體內(nèi)鐵調(diào)素的表達(dá)受抑制。β地貧患者血清鐵調(diào)素水平下降,導(dǎo)致膳食鐵的持續(xù)吸收,引起鐵過(guò)載[23]。在中度、重度β地貧患者中,肝臟鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)與可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble Transferrin Receptor,sTfR)和EPO 呈負(fù)相關(guān)[24],但與儲(chǔ)存鐵無(wú)關(guān)。在病情進(jìn)展過(guò)程中,成熟紅細(xì)胞會(huì)釋放一些鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)因子來(lái)抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。

    紅鐵蛋白(Erythroferrone,ERFE)是一種鐵調(diào)素的負(fù)性調(diào)節(jié)激素。EPO增加和鐵調(diào)素抑制可促進(jìn)ERFE表達(dá),ERFE缺陷小鼠在出血和EPO治療后鐵調(diào)素不增加。因此,β地貧患者鐵吸收增加的原因可能跟ERFE表達(dá)增加、缺氧相關(guān)因子使EPO合成增加而抑制鐵調(diào)素的表達(dá)有關(guān)[25-26]。

    4.2 鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控

    炎癥、血漿鐵、貧血和缺氧等多種因素可調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá),其表達(dá)與血清鐵蛋白呈負(fù)相關(guān),受鐵負(fù)荷和炎癥誘導(dǎo)。鐵調(diào)素失調(diào)與一些導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)失衡的因素有關(guān)。紅細(xì)胞生成是鐵調(diào)素的主要調(diào)節(jié)因子,造血可通過(guò)抑制鐵調(diào)素的表達(dá)而增加鐵的吸收。染色質(zhì)免疫共沉淀分析顯示,添加EPO后,CCAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(CCAAT enhancer binding protein α,C/EBPα)與鐵調(diào)素啟動(dòng)子的結(jié)合減少,這表明C/EBPα在紅細(xì)胞生成刺激下影響鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄[27]。此外,缺氧時(shí)EPO生成增加,還涉及缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)的鐵調(diào)素調(diào)節(jié)。而鐵調(diào)素水平降低是由于紅細(xì)胞生成和生長(zhǎng)分化因子15(Growth Differentiation Factor 15,GDF15)的刺激,并非 EPO[28]。

    GDF15、扭轉(zhuǎn)原腸胚形成同系物1(Twisted Gastrulation BMP Signaling Modulator 1,TWSG1) 和ERFE是目前報(bào)道的β-地中海貧血和其他鐵代謝相關(guān)性貧血中鐵調(diào)素的抑制因子[29]。GDF15曾被認(rèn)為是一種巨噬細(xì)胞抑制因子,但后來(lái)證實(shí)其通過(guò)下調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)和增加鐵吸收,間接導(dǎo)致缺鐵性貧血的腫瘤患者的鐵過(guò)載。抑癌基因p53可驅(qū)動(dòng)GDF15,使后者在人體缺氧、癌癥和組織損傷等應(yīng)激狀態(tài)下高表達(dá)[30]。此外,在人類和動(dòng)物模型中,妊娠時(shí)血清鐵調(diào)素水平較低,而GDF15升高,因此鐵調(diào)素在妊娠期與EPO呈負(fù)相關(guān)。在Th3/+β地中海貧血小鼠模型中,突變的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(Transferrin Receptor 2,TFR2)和鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(Hemojuvelin,HJV)與出血后的肝素抑制和高水平的ERFE的mRNA相關(guān),ERFE在缺鐵和鐵過(guò)載性貧血中的作用有待進(jìn)一步研究[31]。TWSG1在未成熟的紅細(xì)胞和β地中海貧血小鼠中更高,該紅細(xì)胞因子通過(guò)抑制BMP2/4通路中的SMAD 1/5/8磷酸化來(lái)抑制鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄。

    4.3 鐵調(diào)素治療β地中海貧血的應(yīng)用研究

    目前對(duì)β地中海貧血患者鐵過(guò)載的治療一般選擇使用鐵螯合劑,如去鐵酮等。對(duì)于血清鐵蛋白大于1 000 ng/mL的患者,建議采用螯合治療[32]。當(dāng)輸血需求增加和貧血加重時(shí),建議進(jìn)行脾切除術(shù)。異體造血干細(xì)胞移植也是遺傳性β地中海貧血的一種治療選擇,但60%的患者缺乏合適的供體,從而增加了發(fā)生移植相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外,地中海貧血患者體內(nèi)的鐵調(diào)素水平降低,是其體內(nèi)鐵過(guò)載的重要原因,故在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié),可以作為治療因地中海貧血而引起的鐵過(guò)載的重要靶點(diǎn),為該病的治療提供了新的研究方向。

    5 信號(hào)通路對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)

    缺氧、骨髓造血增強(qiáng)可抑制鐵調(diào)素的表達(dá),而鐵儲(chǔ)備水平增加及炎癥可促進(jìn)其表達(dá)。在眾多調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的因素中,白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone Morphogenetic Protein,BMP)作用最為突出。二者分別通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(Signal Transducer And Activator of Transcription 3,STAT3)及SMAD在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá),被認(rèn)為是鐵調(diào)素調(diào)節(jié)作用中的關(guān)鍵因子[34]。

    5.1 JAK/STAT信號(hào)通路

    JAK/STAT信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和造血等多種生物活動(dòng)的最重要的信號(hào)通路[33,35]。JAK家族有4個(gè)成員:JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶 2(Tyrosine Kinase 2,TYK2)[36]。JAKs 激活其下游靶點(diǎn)STATs,通過(guò)JAK激酶磷酸化以增強(qiáng)其下游靶基因轉(zhuǎn)錄。炎癥等因素可刺激由漿細(xì)胞自分泌及骨髓基質(zhì)細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生的IL-6分泌,后者與細(xì)胞膜上的IL-6受體結(jié)合后,可啟動(dòng)STAT信號(hào)通路,促使STAT3、STAT5結(jié)合鐵調(diào)素啟動(dòng)子,激活鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄,從而上調(diào)鐵調(diào)素水平[37]。

    5.2 BMP-SMAD信號(hào)通路

    BMP在骨骼生長(zhǎng)、胚胎發(fā)育、組織再生以及鐵代謝等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用,BMPs通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的SMAD信號(hào)通路調(diào)節(jié)上述生理過(guò)程。參與該通路的受體被稱為激活素受體樣激酶(Activin Receptor-Like Kinase,ALK),是絲氨酸-蘇氨酸激酶受體,分為I型(BMP RI)和Ⅱ型(BMP RⅡ)受體,BMP RI型受體有4種(ALK1、ALK2、ALK3和ALK6),BMP RⅡ型受體有3種(ACVR2A、ACVR2B和BMPR2),二者主要區(qū)別在于后者具有結(jié)構(gòu)活性,而前者需磷酸化后才能激活。SMADs(TGF-β細(xì)胞因子超家族的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)是一種被TGF-β和BMP信號(hào)激活,介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化的一組蛋白質(zhì)。其家族成員SMAD1/5/8的磷酸化可促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[38],而SMAD7通過(guò)負(fù)調(diào)控TGF-β和BMP/SMAD信號(hào)通路,有效抑制鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)[39]。TGF-β超家族又分為TGF-β激活素分支和BMP/GDF分支。TGF-β在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá),其到達(dá)靶細(xì)胞表面后與TGF-βⅡ型受體的同源二聚體(TβRⅡ)結(jié)合[40]。TGF-β與TβRⅡ二聚體結(jié)合后允許配體與TβRⅠ二聚體結(jié)合并刺激TβRⅠ激酶活性[41]。在SMAD介導(dǎo)的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中,TβRⅠ磷酸化胞質(zhì)中的SMAD2和SMAD3,后兩者與TβRⅠ分離后與SMAD4共同進(jìn)入細(xì)胞核,此后SMAD2、SMAD3、SMAD4與目標(biāo)基因的DNA轉(zhuǎn)錄因子(Transcription Factors,TF)和協(xié)同調(diào)控因子相互作用,調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄。與此相似,BMP信號(hào)與TGF-β信號(hào)同時(shí)進(jìn)行[42]。當(dāng)BMP配體與BMP RⅡ受體復(fù)合物和BMP RⅠ跨膜激酶結(jié)合時(shí),受體激活的SMAD1和SMAD5與SMAD4結(jié)合,并被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核,激活或抑制鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄。SMAD4存在于肝臟中,當(dāng)其活性受抑制時(shí),可導(dǎo)致肝臟中鐵調(diào)素水平降低,導(dǎo)致多個(gè)器官鐵過(guò)載,而SMAD7通過(guò)對(duì)TGF-β和BMP/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控作用,可有效抑制鐵調(diào)素mRNA表達(dá)[43]。

    STAT、SMAD等信號(hào)通路共同調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá),假設(shè)在地中海貧血患者可出現(xiàn)如下機(jī)制:STAT和SMAD在此類患者體內(nèi)被去磷酸化,導(dǎo)致鐵調(diào)素水平隨著鐵的積累而下調(diào)[40-41]。

    6 結(jié)語(yǔ)

    鐵調(diào)素是肝臟合成的調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的重要激素,其可降低腸道對(duì)膳食中鐵的吸收及肝細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放,以降低血清鐵的含量[44]。缺鐵可促進(jìn)鐵調(diào)素的釋放,與之相反,鐵過(guò)載則反饋性抑制鐵調(diào)素的釋放。在β地中海貧血患者中,由于輸血、無(wú)效造血等原因?qū)е妈F過(guò)載,過(guò)多的鐵導(dǎo)致鐵調(diào)素含量下降[45]。在對(duì)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄水平的研究中,通過(guò)激活SMAD1/5/8和SMAD4信號(hào)可在轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá),進(jìn)而降低鐵過(guò)載患者體內(nèi)的鐵[44-47]。因此,SMAD1/5/8和SMAD4信號(hào)可能是鐵超載的潛在治療靶點(diǎn)(見圖1)。建議在未來(lái)對(duì)β地貧患者鐵過(guò)載的治療中,充分考慮鐵調(diào)素靶向治療方法并評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

    圖1 STAT和SMAD信號(hào)通路對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)的調(diào)控

    猜你喜歡
    鐵調(diào)素貧血調(diào)節(jié)
    方便調(diào)節(jié)的課桌
    蹲久了站起來(lái)眼前發(fā)黑就是貧血?
    中醫(yī)怎么防治貧血
    春困需防貧血因
    2016年奔馳E260L主駕駛座椅不能調(diào)節(jié)
    你對(duì)貧血知多少
    鐵 調(diào) 素 與 腎 性 貧 血
    可調(diào)節(jié)、可替換的takumi鋼筆
    鐵調(diào)素與慢性心力衰竭合并貧血關(guān)系的研究進(jìn)展
    川崎病患兒鐵調(diào)素與血紅蛋白檢測(cè)相關(guān)分析
    午夜福利视频1000在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲久久久久久中文字幕| 人人妻人人看人人澡| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产精品久久久久久精品电影| 最近视频中文字幕2019在线8| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 欧美97在线视频| 亚洲色图av天堂| 中文欧美无线码| a级毛片免费高清观看在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 日本三级黄在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| 日韩人妻高清精品专区| 夫妻午夜视频| 国产人妻一区二区三区在| 国产色爽女视频免费观看| 久久久久久久久久成人| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产精品女同一区二区软件| 又爽又黄无遮挡网站| 看黄色毛片网站| 日韩欧美 国产精品| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久久国产电影| 久久久久久久久久久免费av| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲精品国产av成人精品| 直男gayav资源| 岛国毛片在线播放| 99久久精品热视频| 色吧在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 亚洲真实伦在线观看| 国产极品天堂在线| 国国产精品蜜臀av免费| 韩国av在线不卡| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 成人毛片60女人毛片免费| 777米奇影视久久| 免费观看的影片在线观看| 午夜久久久久精精品| 亚洲经典国产精华液单| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久久久久久久久久丰满| 欧美激情久久久久久爽电影| 最新中文字幕久久久久| 性色avwww在线观看| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 不卡视频在线观看欧美| 亚洲熟女精品中文字幕| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 成人av在线播放网站| 国产乱来视频区| 熟妇人妻不卡中文字幕| 欧美成人精品欧美一级黄| 亚洲天堂国产精品一区在线| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 国产成人精品一,二区| 国产一区有黄有色的免费视频 | 欧美性感艳星| 中文字幕亚洲精品专区| av天堂中文字幕网| 国产成人91sexporn| 插阴视频在线观看视频| 老女人水多毛片| 国产午夜福利久久久久久| 爱豆传媒免费全集在线观看| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久99蜜桃精品久久| 午夜亚洲福利在线播放| 国产乱人偷精品视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 精品午夜福利在线看| 大香蕉97超碰在线| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 亚洲av日韩在线播放| 欧美精品国产亚洲| 国产乱来视频区| 国产伦在线观看视频一区| av播播在线观看一区| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲图色成人| 人妻夜夜爽99麻豆av| 麻豆国产97在线/欧美| 国产黄色视频一区二区在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 精品一区二区免费观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 国产探花在线观看一区二区| 日韩av不卡免费在线播放| 嫩草影院精品99| 一级av片app| 看免费成人av毛片| 一级毛片 在线播放| 大香蕉97超碰在线| 国产精品不卡视频一区二区| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 日韩电影二区| 国产黄色免费在线视频| 久久99热这里只频精品6学生| 如何舔出高潮| 波野结衣二区三区在线| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 三级国产精品片| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲成人中文字幕在线播放| 婷婷色综合www| 成人一区二区视频在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 91在线精品国自产拍蜜月| 色尼玛亚洲综合影院| 全区人妻精品视频| 91久久精品国产一区二区三区| 国产视频内射| 最近中文字幕2019免费版| 黑人高潮一二区| 亚洲人与动物交配视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 中文欧美无线码| 久久韩国三级中文字幕| 成人午夜精彩视频在线观看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 看黄色毛片网站| 免费看a级黄色片| 久久97久久精品| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 神马国产精品三级电影在线观看| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 久久久久久久久久久丰满| 国产成人精品久久久久久| 国产精品日韩av在线免费观看| 99热这里只有是精品在线观看| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产成人免费观看mmmm| 国产人妻一区二区三区在| av在线亚洲专区| 欧美bdsm另类| 精品一区二区三区视频在线| 国产成人精品福利久久| 国产成人福利小说| 精品久久久久久成人av| 国产亚洲精品av在线| 免费av不卡在线播放| 精品一区在线观看国产| 最新中文字幕久久久久| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 晚上一个人看的免费电影| 赤兔流量卡办理| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲综合色惰| 国产在视频线精品| 亚洲在线观看片| 我的老师免费观看完整版| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产高清有码在线观看视频| 午夜激情欧美在线| 国产精品伦人一区二区| 老女人水多毛片| 国产伦理片在线播放av一区| 免费电影在线观看免费观看| 免费看av在线观看网站| 永久网站在线| 免费观看性生交大片5| videos熟女内射| 午夜福利高清视频| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 人妻一区二区av| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲精品国产av成人精品| 午夜免费男女啪啪视频观看| 最近最新中文字幕免费大全7| 在线 av 中文字幕| 看十八女毛片水多多多| 亚洲精品国产成人久久av| 欧美高清性xxxxhd video| 国产免费一级a男人的天堂| 免费看美女性在线毛片视频| 天堂影院成人在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 免费观看a级毛片全部| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲av免费在线观看| 国产视频内射| 精品国产露脸久久av麻豆 | 天堂俺去俺来也www色官网 | 免费观看性生交大片5| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | 久久精品国产亚洲av天美| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 亚洲欧美成人精品一区二区| 精品午夜福利在线看| 国产单亲对白刺激| 亚洲欧美精品自产自拍| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产一区有黄有色的免费视频 | 亚洲国产色片| 波野结衣二区三区在线| 搡老妇女老女人老熟妇| 成人欧美大片| 26uuu在线亚洲综合色| 老司机影院成人| 国产成人一区二区在线| 2018国产大陆天天弄谢| 中文字幕免费在线视频6| av网站免费在线观看视频 | a级一级毛片免费在线观看| 国产av在哪里看| 亚洲国产最新在线播放| 欧美+日韩+精品| 欧美日韩精品成人综合77777| 老司机影院成人| 免费看光身美女| 国产精品人妻久久久影院| 97精品久久久久久久久久精品| 白带黄色成豆腐渣| 国产成人精品婷婷| 超碰97精品在线观看| av.在线天堂| 最近视频中文字幕2019在线8| 天堂影院成人在线观看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 成人av在线播放网站| 国产黄片美女视频| 观看美女的网站| 成人综合一区亚洲| 国产精品久久久久久精品电影| 久久久久性生活片| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 99九九线精品视频在线观看视频| 天堂网av新在线| 亚洲成人中文字幕在线播放| 青春草国产在线视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 97在线视频观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产成人精品久久久久久| 最近中文字幕高清免费大全6| 成人欧美大片| www.色视频.com| 欧美xxxx性猛交bbbb| av福利片在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 国产欧美日韩精品一区二区| 亚洲av男天堂| 亚洲av电影不卡..在线观看| 男人舔奶头视频| 国产成人a∨麻豆精品| 日韩一区二区视频免费看| 五月伊人婷婷丁香| 日韩一区二区三区影片| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久精品久久精品一区二区三区| 中文字幕久久专区| 久久久久久久久大av| 91精品国产九色| 1000部很黄的大片| 美女内射精品一级片tv| 亚洲性久久影院| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品一区二区在线观看99 | 久久精品国产鲁丝片午夜精品| ponron亚洲| 亚洲国产精品成人综合色| 国产高清三级在线| 亚洲真实伦在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 中文字幕av在线有码专区| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲av日韩在线播放| 欧美zozozo另类| 中文字幕av在线有码专区| 色吧在线观看| 99热这里只有精品一区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 超碰av人人做人人爽久久| 国产色婷婷99| 国产成年人精品一区二区| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲精品视频女| 亚洲综合精品二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 成人漫画全彩无遮挡| 国产综合懂色| 国产精品av视频在线免费观看| 婷婷色av中文字幕| 久久精品人妻少妇| 在现免费观看毛片| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 久久人人爽人人爽人人片va| 十八禁国产超污无遮挡网站| 久久久久精品久久久久真实原创| 天堂俺去俺来也www色官网 | 男人和女人高潮做爰伦理| 国产精品.久久久| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日韩视频在线欧美| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲成人精品中文字幕电影| 国产精品嫩草影院av在线观看| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲高清免费不卡视频| 国产黄片美女视频| 91久久精品国产一区二区成人| 亚洲在线观看片| 一区二区三区高清视频在线| 日韩视频在线欧美| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美日韩在线观看h| 精品一区在线观看国产| 亚洲欧美一区二区三区国产| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 久久鲁丝午夜福利片| 美女大奶头视频| 久久综合国产亚洲精品| 99热全是精品| 中文字幕av在线有码专区| 日本黄大片高清| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 日韩 亚洲 欧美在线| 国产日韩欧美在线精品| 国产成人精品久久久久久| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 亚洲人与动物交配视频| av专区在线播放| 麻豆成人av视频| 精品久久久久久成人av| 日本熟妇午夜| 亚洲欧美精品专区久久| 青春草亚洲视频在线观看| 亚洲精品456在线播放app| 一个人看的www免费观看视频| 一级毛片 在线播放| 禁无遮挡网站| 日韩视频在线欧美| 婷婷色麻豆天堂久久| 视频中文字幕在线观看| 久久草成人影院| 亚洲色图av天堂| 国产精品一及| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国内精品一区二区在线观看| 一级毛片 在线播放| 成年av动漫网址| av免费观看日本| 免费看av在线观看网站| 少妇人妻一区二区三区视频| 99久国产av精品| 91av网一区二区| 最近2019中文字幕mv第一页| 久久久午夜欧美精品| 午夜爱爱视频在线播放| 日韩av不卡免费在线播放| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲精品视频女| 99热6这里只有精品| 久久久亚洲精品成人影院| 日韩 亚洲 欧美在线| 男的添女的下面高潮视频| 国产片特级美女逼逼视频| 精品一区二区三区人妻视频| 亚洲国产色片| 中文字幕av成人在线电影| 免费黄色在线免费观看| 亚洲av中文av极速乱| 最近2019中文字幕mv第一页| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国产片特级美女逼逼视频| 免费观看av网站的网址| 国产精品熟女久久久久浪| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | www.av在线官网国产| 在线观看美女被高潮喷水网站| 中文资源天堂在线| 国产高清有码在线观看视频| 人妻制服诱惑在线中文字幕| av在线播放精品| 日韩视频在线欧美| 中文字幕av成人在线电影| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| av一本久久久久| 99久国产av精品| 精品一区二区三区人妻视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 亚洲av不卡在线观看| 国产免费福利视频在线观看| 国产视频首页在线观看| 精品久久久久久久久久久久久| 久久精品人妻少妇| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产成人午夜福利电影在线观看| 亚洲国产av新网站| 午夜激情福利司机影院| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 久久国产乱子免费精品| 中文字幕制服av| 久久99热这里只有精品18| 别揉我奶头 嗯啊视频| av免费在线看不卡| 中文字幕久久专区| 91久久精品国产一区二区三区| av在线亚洲专区| 午夜亚洲福利在线播放| .国产精品久久| 最后的刺客免费高清国语| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产男人的电影天堂91| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲av成人av| 午夜免费男女啪啪视频观看| 中国国产av一级| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 一个人免费在线观看电影| 天天一区二区日本电影三级| 日日干狠狠操夜夜爽| 十八禁网站网址无遮挡 | 全区人妻精品视频| 麻豆成人午夜福利视频| 亚洲真实伦在线观看| 色视频www国产| 深夜a级毛片| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲成人中文字幕在线播放| 九九爱精品视频在线观看| 欧美日韩亚洲高清精品| 日本色播在线视频| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产伦精品一区二区三区视频9| av在线老鸭窝| 国产男人的电影天堂91| 久久久精品免费免费高清| 超碰av人人做人人爽久久| 九草在线视频观看| 天美传媒精品一区二区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 九色成人免费人妻av| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 国产精品精品国产色婷婷| 国产成人a区在线观看| 午夜福利在线在线| 最近手机中文字幕大全| 看免费成人av毛片| 在线观看美女被高潮喷水网站| 日韩一区二区视频免费看| 国产 亚洲一区二区三区 | 久久精品夜色国产| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 久久鲁丝午夜福利片| 中国国产av一级| 中文字幕av在线有码专区| 777米奇影视久久| 国产在视频线在精品| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲精品中文字幕在线视频 | eeuss影院久久| 久久久久久久大尺度免费视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 精品欧美国产一区二区三| 熟女电影av网| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 伦理电影大哥的女人| 哪个播放器可以免费观看大片| 又爽又黄无遮挡网站| 亚洲真实伦在线观看| 亚洲成人一二三区av| 亚洲精品aⅴ在线观看| 一区二区三区免费毛片| 国产伦在线观看视频一区| 久久久国产一区二区| 日本一本二区三区精品| 亚洲美女视频黄频| 亚洲久久久久久中文字幕| 亚洲精品日韩av片在线观看| 日韩一区二区三区影片| 成人毛片a级毛片在线播放| 午夜老司机福利剧场| 伦精品一区二区三区| 91久久精品国产一区二区三区| 久久久久久久久中文| 色综合站精品国产| 精品久久久久久久久久久久久| 亚洲欧美精品专区久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 黄色日韩在线| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日本一本二区三区精品| 日韩欧美三级三区| 国产色婷婷99| 日韩av免费高清视频| 99热这里只有精品一区| av国产免费在线观看| 国产成人a∨麻豆精品| 三级经典国产精品| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 伊人久久精品亚洲午夜| 18禁在线播放成人免费| 日韩一区二区视频免费看| 少妇的逼好多水| 国产人妻一区二区三区在| av在线蜜桃| 久久久久网色| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 能在线免费看毛片的网站| 免费av不卡在线播放| 免费观看无遮挡的男女| 国产成人freesex在线| 欧美性感艳星| 人妻一区二区av| 搡老乐熟女国产| 亚洲精品一二三| 国产综合精华液| 久久久久久久久久成人| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 高清av免费在线| 国产淫语在线视频| 亚洲精品色激情综合| 老女人水多毛片| 99热网站在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产成人91sexporn| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产不卡一卡二| 午夜久久久久精精品| 国产精品爽爽va在线观看网站| 夫妻性生交免费视频一级片| 乱系列少妇在线播放| 婷婷色综合大香蕉| 日韩电影二区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 中文天堂在线官网| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 国精品久久久久久国模美| 男的添女的下面高潮视频| 欧美极品一区二区三区四区| 一级毛片电影观看| 人体艺术视频欧美日本| 色视频www国产| 国产精品人妻久久久影院| 99re6热这里在线精品视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 婷婷色综合大香蕉| a级一级毛片免费在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产黄色免费在线视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 亚洲av一区综合| 成年女人看的毛片在线观看| 久热久热在线精品观看| 国产av不卡久久| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 婷婷六月久久综合丁香| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 神马国产精品三级电影在线观看| 真实男女啪啪啪动态图| 校园人妻丝袜中文字幕| 1000部很黄的大片| 色尼玛亚洲综合影院| 嫩草影院精品99| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩av免费高清视频| 国产男女超爽视频在线观看| 国产视频内射| 一级片'在线观看视频| 女人久久www免费人成看片| 久久人人爽人人片av| 最近最新中文字幕免费大全7| 久久久久久久久久成人| 午夜爱爱视频在线播放| 国产伦精品一区二区三区视频9| 尾随美女入室| 国产精品嫩草影院av在线观看| 看非洲黑人一级黄片| 国产在线男女| 久久久久九九精品影院| 亚洲国产精品sss在线观看| 99久久精品一区二区三区| 午夜福利在线观看吧| 亚洲欧美日韩无卡精品| 啦啦啦韩国在线观看视频| 欧美成人a在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 精品国内亚洲2022精品成人| 男女视频在线观看网站免费| 欧美精品一区二区大全| 日韩欧美国产在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 久久久午夜欧美精品| 夜夜爽夜夜爽视频| 好男人视频免费观看在线|