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    β地中海貧血患者體內(nèi)鐵代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制及鐵過(guò)載治療靶點(diǎn)的研究進(jìn)展

    2022-09-20 09:18:08黃楠
    生物化工 2022年4期
    關(guān)鍵詞:鐵調(diào)素貧血調(diào)節(jié)

    黃楠

    (泉州醫(yī)學(xué)高等??茖W(xué)校 健康學(xué)院,福建泉州 362000)

    β地中海貧血(簡(jiǎn)稱β地貧)以鐵調(diào)素抑制、貧血、鐵過(guò)載和無(wú)效造血(IE)為主要表現(xiàn),根據(jù)是否需要輸血可分為輸血依賴型和非輸血依賴型[1]。輸血是重型β地貧(輸血依賴型β地貧)鐵過(guò)載的主要原因,而鐵調(diào)素(Hepcidin)的缺乏和膳食中鐵吸收障礙則是非輸血依賴型β地貧發(fā)生鐵過(guò)載的原因。

    鐵調(diào)素是由肝臟合成的控制飲食中鐵的吸收、血漿鐵濃度以維持機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)的主要激素。鐵調(diào)素與鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Ferroportin,FPN)結(jié)合以調(diào)節(jié)后者的表達(dá),F(xiàn)PN是目前已知的體內(nèi)唯一的將鐵由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至血漿的物質(zhì)[2]。體內(nèi)鐵儲(chǔ)存量變化、缺氧、炎癥和紅細(xì)胞生成時(shí),可刺激鐵調(diào)素的生成,發(fā)揮調(diào)節(jié)鐵穩(wěn)態(tài)的作用。當(dāng)無(wú)效造血發(fā)生時(shí),由于紅細(xì)胞生成被抑制而使鐵調(diào)素的表達(dá)減少,導(dǎo)致鐵過(guò)載。

    本文重點(diǎn)闡述β地貧患者體內(nèi)JAK/STAT信號(hào)通路、SMAD(TGF-β細(xì)胞因子超家族的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)通路對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)機(jī)制,以及二者作為β地貧治療靶點(diǎn)的理論依據(jù)。

    1 地中海貧血

    編碼珠蛋白的基因突變導(dǎo)致珠蛋白肽鏈生成障礙,而珠蛋白作為合成血紅蛋白原料,其生成異常導(dǎo)致地中海貧血。地中海貧血為常染色體隱性遺傳病,根據(jù)受影響的珠蛋白肽鏈種類,可分為α地中海貧血和β地中海貧血。成人血紅蛋白A(Hemoglobin A,HbA)每分子含有兩個(gè)α鏈和兩個(gè)β鏈(α2β2)[2-3]。α地貧由編碼α珠蛋白的4個(gè)等位基因中的一個(gè)或多個(gè)缺失或缺陷引起[4],而β地貧由編碼β珠蛋白肽鏈的基因突變致β珠蛋白合成減少或異常血紅蛋白生成引起。β地中海貧血因其在東南亞國(guó)家和地中海地區(qū)的高發(fā)病率而得到廣泛關(guān)注[5]。該病可分為輕型、中間型、重型三種,突變基因以點(diǎn)突變?yōu)橹鱗6]。

    2 鐵過(guò)載的危害

    因鐵吸收增加導(dǎo)致過(guò)多的鐵在器官上沉積,會(huì)損害心臟、肝臟的功能[7]。鐵是一種促氧化劑,可引起脂質(zhì)過(guò)氧化、動(dòng)脈粥樣硬化、細(xì)胞癌變、DNA損傷和神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[8]。體內(nèi)鐵過(guò)高還可加重感染,促進(jìn)病原菌增長(zhǎng)并增加其細(xì)胞毒作用[9]。治療性鐵螯合劑可降低鐵水平,但鐵螯合劑會(huì)引起惡心、腹瀉、頭暈、轉(zhuǎn)氨酶升高、胃腸功能紊亂和關(guān)節(jié)痛等副作用[10]。

    3 β地中海貧血并發(fā)鐵過(guò)載的病理生理學(xué)

    β地貧患者體內(nèi)的轉(zhuǎn)鐵蛋白處于飽和狀態(tài),其體內(nèi)非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵(Non-Transferrin Bound Iron,NTBI)和血漿游離鐵(Labile Plasma Iron,LPI)在血液中運(yùn)輸并產(chǎn)生細(xì)胞毒性[11]。NTBI可通過(guò)不同的細(xì)胞通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),如L型電壓門控Ca2+通道(L Type Voltage Gated Calcium Channels,LVDCC)、混合二價(jià)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體[12]、鋅鐵調(diào)控蛋白14(Zip14)等[13]。由于NTBI和LPI的長(zhǎng)期儲(chǔ)存和積累,導(dǎo)致總鐵含量和細(xì)胞內(nèi)鐵增加,可危害心臟、肝臟和內(nèi)分泌系統(tǒng)[14]。當(dāng)細(xì)胞中不穩(wěn)定的鐵超過(guò)了其合成鐵蛋白的能力時(shí),就會(huì)達(dá)到一個(gè)活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)的臨界濃度。NTBI代謝產(chǎn)生的ROS在細(xì)胞功能障礙、凋亡和壞死中起著至關(guān)重要的作用[15]。各種ROS,特別是羥基自由基(·OH),會(huì)增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞器損傷,導(dǎo)致細(xì)胞死亡以及通過(guò)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(Transforming Growth Factor beta 1,TGF-β1)介導(dǎo)的纖維生成[16]。除此之外,鐵過(guò)載還會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn),這是β地中海貧血患者死亡的主要原因[15]。

    4 鐵調(diào)素對(duì)鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)

    體內(nèi)大約70%的鐵儲(chǔ)存在肝臟,故肝在鐵過(guò)載發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[17]。鐵調(diào)素是一種由肝抗菌肽基因(Hamp)編碼的肽類激素,2001年由Park等首次從人尿液中分離出來(lái)[18]。鐵調(diào)素是維持鐵穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵激素,在研究β地貧患者鐵過(guò)載發(fā)生機(jī)制中具有較高的研究?jī)r(jià)值[19]。當(dāng)體內(nèi)鐵含量增加時(shí),刺激肝細(xì)胞合成鐵調(diào)素釋放入血[20];鐵調(diào)素也是體內(nèi)鐵吸收的負(fù)性調(diào)節(jié)劑,與十二指腸表面的FPN結(jié)合后可抑制后者將細(xì)胞內(nèi)的鐵向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程[21];鐵調(diào)素還可阻止鐵從鐵儲(chǔ)存的細(xì)胞釋放入血及進(jìn)入巨噬細(xì)胞內(nèi)循環(huán)[22]。因此,鐵調(diào)素在維持人體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著重要作用。

    4.1 鐵調(diào)素在β地中海貧血患者體內(nèi)的表達(dá)

    β地貧患者由于組織缺氧、促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)增加等因素而使鐵的需求量增加,故體內(nèi)鐵調(diào)素的表達(dá)受抑制。β地貧患者血清鐵調(diào)素水平下降,導(dǎo)致膳食鐵的持續(xù)吸收,引起鐵過(guò)載[23]。在中度、重度β地貧患者中,肝臟鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)與可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(soluble Transferrin Receptor,sTfR)和EPO 呈負(fù)相關(guān)[24],但與儲(chǔ)存鐵無(wú)關(guān)。在病情進(jìn)展過(guò)程中,成熟紅細(xì)胞會(huì)釋放一些鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)因子來(lái)抑制鐵調(diào)素的表達(dá)。

    紅鐵蛋白(Erythroferrone,ERFE)是一種鐵調(diào)素的負(fù)性調(diào)節(jié)激素。EPO增加和鐵調(diào)素抑制可促進(jìn)ERFE表達(dá),ERFE缺陷小鼠在出血和EPO治療后鐵調(diào)素不增加。因此,β地貧患者鐵吸收增加的原因可能跟ERFE表達(dá)增加、缺氧相關(guān)因子使EPO合成增加而抑制鐵調(diào)素的表達(dá)有關(guān)[25-26]。

    4.2 鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控

    炎癥、血漿鐵、貧血和缺氧等多種因素可調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá),其表達(dá)與血清鐵蛋白呈負(fù)相關(guān),受鐵負(fù)荷和炎癥誘導(dǎo)。鐵調(diào)素失調(diào)與一些導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)失衡的因素有關(guān)。紅細(xì)胞生成是鐵調(diào)素的主要調(diào)節(jié)因子,造血可通過(guò)抑制鐵調(diào)素的表達(dá)而增加鐵的吸收。染色質(zhì)免疫共沉淀分析顯示,添加EPO后,CCAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α(CCAAT enhancer binding protein α,C/EBPα)與鐵調(diào)素啟動(dòng)子的結(jié)合減少,這表明C/EBPα在紅細(xì)胞生成刺激下影響鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄[27]。此外,缺氧時(shí)EPO生成增加,還涉及缺氧誘導(dǎo)因子(Hypoxia Inducible Factor,HIF)的鐵調(diào)素調(diào)節(jié)。而鐵調(diào)素水平降低是由于紅細(xì)胞生成和生長(zhǎng)分化因子15(Growth Differentiation Factor 15,GDF15)的刺激,并非 EPO[28]。

    GDF15、扭轉(zhuǎn)原腸胚形成同系物1(Twisted Gastrulation BMP Signaling Modulator 1,TWSG1) 和ERFE是目前報(bào)道的β-地中海貧血和其他鐵代謝相關(guān)性貧血中鐵調(diào)素的抑制因子[29]。GDF15曾被認(rèn)為是一種巨噬細(xì)胞抑制因子,但后來(lái)證實(shí)其通過(guò)下調(diào)鐵調(diào)素表達(dá)和增加鐵吸收,間接導(dǎo)致缺鐵性貧血的腫瘤患者的鐵過(guò)載。抑癌基因p53可驅(qū)動(dòng)GDF15,使后者在人體缺氧、癌癥和組織損傷等應(yīng)激狀態(tài)下高表達(dá)[30]。此外,在人類和動(dòng)物模型中,妊娠時(shí)血清鐵調(diào)素水平較低,而GDF15升高,因此鐵調(diào)素在妊娠期與EPO呈負(fù)相關(guān)。在Th3/+β地中海貧血小鼠模型中,突變的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體2(Transferrin Receptor 2,TFR2)和鐵調(diào)素調(diào)節(jié)蛋白(Hemojuvelin,HJV)與出血后的肝素抑制和高水平的ERFE的mRNA相關(guān),ERFE在缺鐵和鐵過(guò)載性貧血中的作用有待進(jìn)一步研究[31]。TWSG1在未成熟的紅細(xì)胞和β地中海貧血小鼠中更高,該紅細(xì)胞因子通過(guò)抑制BMP2/4通路中的SMAD 1/5/8磷酸化來(lái)抑制鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄。

    4.3 鐵調(diào)素治療β地中海貧血的應(yīng)用研究

    目前對(duì)β地中海貧血患者鐵過(guò)載的治療一般選擇使用鐵螯合劑,如去鐵酮等。對(duì)于血清鐵蛋白大于1 000 ng/mL的患者,建議采用螯合治療[32]。當(dāng)輸血需求增加和貧血加重時(shí),建議進(jìn)行脾切除術(shù)。異體造血干細(xì)胞移植也是遺傳性β地中海貧血的一種治療選擇,但60%的患者缺乏合適的供體,從而增加了發(fā)生移植相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外,地中海貧血患者體內(nèi)的鐵調(diào)素水平降低,是其體內(nèi)鐵過(guò)載的重要原因,故在轉(zhuǎn)錄水平上對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié),可以作為治療因地中海貧血而引起的鐵過(guò)載的重要靶點(diǎn),為該病的治療提供了新的研究方向。

    5 信號(hào)通路對(duì)鐵調(diào)素的調(diào)節(jié)

    缺氧、骨髓造血增強(qiáng)可抑制鐵調(diào)素的表達(dá),而鐵儲(chǔ)備水平增加及炎癥可促進(jìn)其表達(dá)。在眾多調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá)的因素中,白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)及骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone Morphogenetic Protein,BMP)作用最為突出。二者分別通過(guò)激活信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(Signal Transducer And Activator of Transcription 3,STAT3)及SMAD在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)節(jié)鐵調(diào)素表達(dá),被認(rèn)為是鐵調(diào)素調(diào)節(jié)作用中的關(guān)鍵因子[34]。

    5.1 JAK/STAT信號(hào)通路

    JAK/STAT信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和造血等多種生物活動(dòng)的最重要的信號(hào)通路[33,35]。JAK家族有4個(gè)成員:JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶 2(Tyrosine Kinase 2,TYK2)[36]。JAKs 激活其下游靶點(diǎn)STATs,通過(guò)JAK激酶磷酸化以增強(qiáng)其下游靶基因轉(zhuǎn)錄。炎癥等因素可刺激由漿細(xì)胞自分泌及骨髓基質(zhì)細(xì)胞旁分泌產(chǎn)生的IL-6分泌,后者與細(xì)胞膜上的IL-6受體結(jié)合后,可啟動(dòng)STAT信號(hào)通路,促使STAT3、STAT5結(jié)合鐵調(diào)素啟動(dòng)子,激活鐵調(diào)素基因轉(zhuǎn)錄,從而上調(diào)鐵調(diào)素水平[37]。

    5.2 BMP-SMAD信號(hào)通路

    BMP在骨骼生長(zhǎng)、胚胎發(fā)育、組織再生以及鐵代謝等生理過(guò)程中發(fā)揮重要作用,BMPs通過(guò)激活細(xì)胞內(nèi)的SMAD信號(hào)通路調(diào)節(jié)上述生理過(guò)程。參與該通路的受體被稱為激活素受體樣激酶(Activin Receptor-Like Kinase,ALK),是絲氨酸-蘇氨酸激酶受體,分為I型(BMP RI)和Ⅱ型(BMP RⅡ)受體,BMP RI型受體有4種(ALK1、ALK2、ALK3和ALK6),BMP RⅡ型受體有3種(ACVR2A、ACVR2B和BMPR2),二者主要區(qū)別在于后者具有結(jié)構(gòu)活性,而前者需磷酸化后才能激活。SMADs(TGF-β細(xì)胞因子超家族的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子)是一種被TGF-β和BMP信號(hào)激活,介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分化的一組蛋白質(zhì)。其家族成員SMAD1/5/8的磷酸化可促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá)[38],而SMAD7通過(guò)負(fù)調(diào)控TGF-β和BMP/SMAD信號(hào)通路,有效抑制鐵調(diào)素mRNA的表達(dá)[39]。TGF-β超家族又分為TGF-β激活素分支和BMP/GDF分支。TGF-β在大多數(shù)細(xì)胞中表達(dá),其到達(dá)靶細(xì)胞表面后與TGF-βⅡ型受體的同源二聚體(TβRⅡ)結(jié)合[40]。TGF-β與TβRⅡ二聚體結(jié)合后允許配體與TβRⅠ二聚體結(jié)合并刺激TβRⅠ激酶活性[41]。在SMAD介導(dǎo)的TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)中,TβRⅠ磷酸化胞質(zhì)中的SMAD2和SMAD3,后兩者與TβRⅠ分離后與SMAD4共同進(jìn)入細(xì)胞核,此后SMAD2、SMAD3、SMAD4與目標(biāo)基因的DNA轉(zhuǎn)錄因子(Transcription Factors,TF)和協(xié)同調(diào)控因子相互作用,調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄。與此相似,BMP信號(hào)與TGF-β信號(hào)同時(shí)進(jìn)行[42]。當(dāng)BMP配體與BMP RⅡ受體復(fù)合物和BMP RⅠ跨膜激酶結(jié)合時(shí),受體激活的SMAD1和SMAD5與SMAD4結(jié)合,并被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核,激活或抑制鐵調(diào)素轉(zhuǎn)錄。SMAD4存在于肝臟中,當(dāng)其活性受抑制時(shí),可導(dǎo)致肝臟中鐵調(diào)素水平降低,導(dǎo)致多個(gè)器官鐵過(guò)載,而SMAD7通過(guò)對(duì)TGF-β和BMP/SMAD信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)控作用,可有效抑制鐵調(diào)素mRNA表達(dá)[43]。

    STAT、SMAD等信號(hào)通路共同調(diào)控鐵調(diào)素的表達(dá),假設(shè)在地中海貧血患者可出現(xiàn)如下機(jī)制:STAT和SMAD在此類患者體內(nèi)被去磷酸化,導(dǎo)致鐵調(diào)素水平隨著鐵的積累而下調(diào)[40-41]。

    6 結(jié)語(yǔ)

    鐵調(diào)素是肝臟合成的調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)的重要激素,其可降低腸道對(duì)膳食中鐵的吸收及肝細(xì)胞中儲(chǔ)存鐵的釋放,以降低血清鐵的含量[44]。缺鐵可促進(jìn)鐵調(diào)素的釋放,與之相反,鐵過(guò)載則反饋性抑制鐵調(diào)素的釋放。在β地中海貧血患者中,由于輸血、無(wú)效造血等原因?qū)е妈F過(guò)載,過(guò)多的鐵導(dǎo)致鐵調(diào)素含量下降[45]。在對(duì)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄水平的研究中,通過(guò)激活SMAD1/5/8和SMAD4信號(hào)可在轉(zhuǎn)錄水平促進(jìn)鐵調(diào)素的表達(dá),進(jìn)而降低鐵過(guò)載患者體內(nèi)的鐵[44-47]。因此,SMAD1/5/8和SMAD4信號(hào)可能是鐵超載的潛在治療靶點(diǎn)(見圖1)。建議在未來(lái)對(duì)β地貧患者鐵過(guò)載的治療中,充分考慮鐵調(diào)素靶向治療方法并評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

    圖1 STAT和SMAD信號(hào)通路對(duì)鐵調(diào)素表達(dá)的調(diào)控

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