改良HIPEC對預(yù)防局部進(jìn)展期胃癌復(fù)發(fā)的作用及安全性評價*

錢可揚(yáng) 茆勇 陸庭勛 孫俊杰 高翔 蔡東焱

中國是胃癌高發(fā)病率國家，2020年中國胃癌新發(fā)病例高達(dá)47.9 萬例，死亡達(dá)37.4 萬例[1]。雖然早期胃癌可以通過手術(shù)達(dá)到完全治愈，但中晚期胃癌，特別是ⅡB 及Ⅲ期胃癌，即使術(shù)后進(jìn)行輔助化療仍有不小的復(fù)發(fā)風(fēng)險。而在復(fù)發(fā)的腫瘤中，多表現(xiàn)為腹膜轉(zhuǎn)移[2]。腹膜轉(zhuǎn)移是由漿膜浸潤性腫瘤的癌細(xì)胞直接傳播引起的[3]。因此，在游離癌細(xì)胞固定在腹膜上之前預(yù)防腹膜轉(zhuǎn)移治療較為重要[4]。

腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）是將化療藥物按一定濃度配置成灌注液，后加熱到一定的治療溫度，使用特定的儀器將其灌注到腫瘤患者的腹腔內(nèi)并維持一定的時間，從而達(dá)到預(yù)防和治療腹膜腫瘤 （peritoneal carcinoma，PC）目的的一種技術(shù)。國內(nèi)經(jīng)過多年的臨床研究與嘗試，開發(fā)了以大容量、高精度、恒溫持續(xù)循環(huán)灌注為特點(diǎn)的中國式腹腔熱灌注化療（China hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，C-HIPEC）技術(shù)。目前，臨床醫(yī)師對現(xiàn)有C-HIPEC 技術(shù)的優(yōu)勢、作用機(jī)制以及腫瘤治療相關(guān)模式的認(rèn)識仍不甚充分；盡管國內(nèi)外多個醫(yī)學(xué)中心已相繼開展以HIPEC 預(yù)防PC 為目的的臨床研究，但高質(zhì)量的多中心隨機(jī)對照研究仍較為缺乏[5]。

本文選取江南大學(xué)附屬醫(yī)院128 例中晚期胃癌術(shù)后患者分組研究，以探討HIPEC 對胃癌術(shù)后患者腫瘤無病生存期（disease-free survival，DFS）的影響，同時探討本院開展的三導(dǎo)管微創(chuàng)置管術(shù)的灌注療效和不良事件發(fā)生情況。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性選取2017年8月至 2020年11月就診于江南大學(xué)附屬醫(yī)院并行根術(shù)后HIPEC 的進(jìn)展期胃癌患者作為研究對象，將同時期胃癌根治術(shù)后僅接受靜脈化療的患者作為對照，共納入128 例，分為HIPEC組48 例，對照組80 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）年齡 18～80 歲，胃癌根治術(shù)后分期為ⅡB 期～ⅢC 期，ECOG 評分≤1 分；2）患者無其他嚴(yán)重臟器疾?。?）患者及家屬已充分了解本研究研究內(nèi)容，同意相關(guān)條款并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）伴有其他惡性腫瘤、心肺肝腎功能不全、免疫性疾病、藥物過敏等不適宜行HIPEC；2）有過其他腹部手術(shù)史；3）精神異?；蚧加行睦砑膊≈聼o法配合手術(shù)操作或隨訪。本研究獲本院倫理委員會批準(zhǔn)施行（LS2017048）和患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 HIPEC 組實(shí)施三導(dǎo)管HIPEC 序貫術(shù)后輔助化療，所有入組患者在手術(shù)后2～4 周內(nèi)，待胃腸功能恢復(fù)后開始進(jìn)行HIPEC。具體的操作方法是先常規(guī)腹腔穿刺置管灌注2 000～3 000 mL 溫?zé)岬纳睇}水構(gòu)建人工腹水，B 超確定腹水的量并避開重要臟器確定穿刺進(jìn)針點(diǎn)。于上腹部平肋弓位置水平置入進(jìn)水管1 根，于“麥?zhǔn)宵c(diǎn)”，“反麥?zhǔn)宵c(diǎn)”斜向下方分別置入1 根出水管，選擇一次性使用引流導(dǎo)管“邦特”豬尾型導(dǎo)管引流導(dǎo)管組（直接穿刺型）作為穿刺導(dǎo)管。配置好2 000 mL 生理鹽水灌注液預(yù)熱至43℃并使用熱化療灌注機(jī)（廣東省寶瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司）將其勻速灌注至腹腔內(nèi)，灌注速度為400～600 mL/min，灌注溫度43 ℃，持續(xù)灌注時間為1 h，灌注5 min 且患者無明顯不適時予以加入化療藥物，常用化療藥物為順鉑（30 mg/支，劑量：30 mg/m2），白蛋白紫杉醇（100 mg/支，劑量：60 mg/m2）或雷替曲塞（2 mg/支，劑量：3 mg/m2）。灌注過程中常規(guī)予心電監(jiān)護(hù)，結(jié)束后維持心電監(jiān)護(hù)2 h，灌注結(jié)束后囑患者變換體位，使腹腔內(nèi)藥物均勻分布。間隔1 天治療1 次，共3 次，患者HIPEC 后無明顯的不適，則予以聯(lián)合口服化療，替吉奧膠囊（20 mg）1 個周期，后期采用替吉奧+奧沙利鉑（SOX 方案）進(jìn)行輔助化療6～8 個周期。除此以外，需要護(hù)理人員對引流管做充分的護(hù)理，實(shí)時關(guān)注治療參數(shù)的變化、預(yù)防感染、保持治療過程中引流管通暢；HIPEC 時注意觀察患者的腹部主訴及腹部是否有陽性體征（如腹痛、腹脹、腹膜刺激征等）。同時注意化療期間相關(guān)反應(yīng)，取得患者及家屬的積極主動配合。最重要的是，需避免患者情緒的重大波動，其他治療和護(hù)理措施同對照組。

對照組患者給予標(biāo)準(zhǔn)輔助化療，手術(shù)后 2～4 周內(nèi)實(shí)施化療，治療使用SOX 方案（50 mg/支，劑量：130 mg/m2），21 天為1 個化療周期，治療持續(xù)6～8 個周期，期間應(yīng)密切關(guān)注患者基本病情的變化，同時監(jiān)測患者的局部和全身不良反應(yīng)，并做好心理疏導(dǎo)。

1.2.2 觀察指標(biāo) 開始抗腫瘤治療后，按照每（42±7）天1 次的頻率進(jìn)行療效評價，直至患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡，記錄確診日期至腫瘤進(jìn)展或患者死亡日期間的時間間隔為DFS。比較兩組患者的治療后復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡情況。觀察終點(diǎn)：腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者患者死亡。同時，觀察兩組治療方法的不良事件發(fā)生情況，以評估該手術(shù)操作方法的安全性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用 SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。采用Kaplan-Meier 法分析兩組患者的DFS 差異，LogRank 法進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，Reverse Kaplan-Meier 法計算中位隨訪時間。單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險回歸分析HIPEC 是否是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。二元Logistic 回歸及有序Logistic 回歸分析HIPEC 的相關(guān)不良反應(yīng)。計量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

HIPEC 組男女比30∶18；平均年齡59.54（37～76）歲；臨床分期的ⅡB 期4 例，ⅢA 期12 例，ⅢB 期12 例，ⅢC 期20 例；Ⅰ°骨髓抑制8 例，Ⅱ°24 例，Ⅲ°14 例，Ⅳ°2 例；肝功能異常：38 例。對照組男女比53∶27；平均年齡62.58（40～79）歲；臨床分期的ⅡB期4 例，ⅢA 期28 例，ⅢB 期34 例，ⅢC 期14 例；Ⅰ°骨髓抑制2 例，Ⅱ°32 例，Ⅲ°34 例，Ⅳ°12 例；肝功能異常：50 例。兩組患者之間性別、年齡、臨床分期、腫瘤T 分期等臨床資料均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），兩組患者臨床資料具有可比性。

2.2 兩組患者DFS 差異

研究HIPEC 組與對照組的腫瘤復(fù)發(fā)進(jìn)展情況，繪制Kaplan-Meier 曲線（圖1）。對照組復(fù)發(fā)率72.5%（58/80），灌注組復(fù)發(fā)率37.5% （18/48），中位隨訪時間為29.4 個月（95%CI：24.3～34.4）；刪失后空白對照組平均DFS 為18.2 個月（95%CI：15.3～21.1），中位DFS 為17.2 個月（95%CI：11.2～23.1）；灌注組平均DFS 為23.0 個月（95%CI：19.5～26.6），中位值為25.4 個月（95%CI：19.9～30.9）。采用LogRank 對所得結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，兩組患者的DFS 差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 單因素及多因素Cox 回歸分析

為探討兩組患者DFS 差異的影響因素，將患者年齡分為低齡組（<60 歲）和高齡組（≥60 歲）。對兩組患者的年齡、性別、分期及后續(xù)治療方式進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示分組、性別、臨床分期、T 分期、N分期及熱灌注藥物為DFS 的影響因素（P分組= 0.015，P性別=0.035，P分期<0.001，PT分期=0.03，PN分期=0.026，P灌注藥物= 0.045），腫瘤是否侵犯漿膜全層可能影響患者DFS（P漿膜穿透=0.062），年齡對腫瘤復(fù)發(fā)并無影響（P年齡=0.24）。將分組、性別、臨床分期、腫瘤侵犯深度、N 分期等因素納入多因素Cox 分析并建立模型，結(jié)果顯示在控制混雜因素后，術(shù)后熱灌注化療較對照組可顯著預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)；男性較女性更易復(fù)發(fā)；臨床分期是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。而腫瘤是否穿透漿膜，腫瘤N 分期對腫瘤復(fù)發(fā)無明顯影響（表1，2）。將熱灌注藥物以空白對照組作為參照設(shè)置啞變量，將熱灌注藥物、性別、臨床分期、N 分期、是否穿透漿膜納入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示灌注白蛋白紫杉醇對預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)較空白對照組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（HR=0.385，95%CI：0.178～0.831；P=0.015）。而灌注雷替曲塞或順鉑對預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)較對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR雷替曲塞=0.423，95%CI：0.151～1.185，P=0.102 ；HR順鉑=0.727，95%CI：0.298～1.775，P=0.484）。見表3。

表1 128 例胃癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的單因素分析

表2 128 例胃癌患者腫瘤復(fù)發(fā)的多因素分析

表3 不同熱灌注藥物對腫瘤復(fù)發(fā)影響的多因素分析

2.4 治療后相關(guān)不良反應(yīng)

2.4.1 有序Logistic 回歸分析HIPEC 對血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng) HIPEC 是骨髓抑制的影響因素（P=0.001），為控制混雜因素對該結(jié)果的影響，將年齡分組、性別、臨床分期、T 分期等因素納入建立多因子有序Logistic 回歸模型，結(jié)果顯示HIPEC 較靜脈不易出現(xiàn)骨髓抑制（HR=0.305，95%CI：0.136～0.682)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.004，表4）。

表4 多因子有序Logistics 回歸分析

2.4.2 二元Logistic 回歸分析HIPEC 對肝功能的影響 將分組、性別、年齡分組及臨床分期等因素納入模型進(jìn)行多因子二元logistics 回歸分析，結(jié)果顯示HIPEC 的患者有出現(xiàn)肝功能異常的趨勢（HR=2.128，95%CI：0.914～4.952），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.08，表5）。

表5 多因子二元logistics 回歸分析

2.5 三導(dǎo)管HIPEC 的治療參數(shù)評估和安全性

常規(guī)的操作方法腹腔鏡輔助置入進(jìn)水和出水管各2 根。因需要腹壁局部切開，患者術(shù)后穿刺點(diǎn)局部滲液的情況較普遍，需長時間臥床減少滲液。三導(dǎo)管HIPEC 選用的是一次性使用引流導(dǎo)管“邦特”豬尾型導(dǎo)管。構(gòu)建好人工腹水后通過B 超引導(dǎo)即可完成穿刺置管，治療期間無患者出現(xiàn)腹壁滲液情況，雖然減少了1 根進(jìn)水管，但治療過程中基本可以滿足400～600 mL/min 的灌注速度，且患者在治療間期可以自由活動。所有的48 例患者術(shù)后平均住院時間為（1.20±0.45）天，平均總住院時間為（9.24±2.42）天。多數(shù)患者可以在拔管當(dāng)天出院，明顯減少了患者術(shù)后傷口護(hù)理的住院時間。HIPEC 組共出現(xiàn)無菌性腹膜炎2 例，所有患者中未出現(xiàn)腹腔膿腫、吻合口瘺、膽瘺、腸瘺、腸梗阻、切口崩裂、肺部感染或是Ⅲ°以上的血液毒性反應(yīng)。

3 討論

中晚期胃癌患者在根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的現(xiàn)象非常普遍，有30%～50%會出現(xiàn)復(fù)發(fā)[6-8]，進(jìn)展期胃癌復(fù)發(fā)的危險因素有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、女性、病理為印戒細(xì)胞癌和組織學(xué)為彌漫浸潤型胃癌[9]。這與本研究多因素分析Cox 分析結(jié)果中腫瘤分期結(jié)果是影響復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素一致。而受限于樣本量，本研究對象的性別比不符合真實(shí)世界的性別比例，這可能是導(dǎo)致未獲得性別相關(guān)一致性結(jié)果的原因。

研究表明HIPEC 能夠防止腫瘤復(fù)發(fā)，Koga 等[10]最早于1988年為患者進(jìn)行HIPEC 的術(shù)后輔助治療，包括一項(xiàng)回顧性研究和一項(xiàng)隨機(jī)研究。在其回顧性研究中發(fā)現(xiàn)HIPEC 組患者3年生存率顯著增高（74%vs.53%，P<0.05），雖然前瞻性研究結(jié)果無顯著性差異，但接受HIPEC 的患者相較于對照組生存率更高（83%vs.67%）。Bonnot 等[11]對細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合HIPEC 的治療方案在腹膜轉(zhuǎn)移胃癌中的療效進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)其改善了總生存期（overall survival，OS）和DFS，且不良反應(yīng)和死亡率并未增加。Rosa 等[12]探索了手術(shù)聯(lián)合HIPEC 在進(jìn)展期胃癌患者中的優(yōu)勢，該研究得出接受手術(shù)+HIPEC 的患者獲得更好的DFS 和OS。國內(nèi)研究者也對HIPEC 進(jìn)行了進(jìn)一步嘗試。張群等[13]探討了HIPEC 對免疫功能的影響，該研究中接受HIPEC的患者化療有效率顯著高于對照組，且研究組的免疫細(xì)胞計數(shù)明顯增高。詹宏杰等[14]對不同病理類型的進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行HIPEC，結(jié)果提示研究組中病理類型為印戒細(xì)胞癌及Borrmann 分型的Ⅲ、Ⅳ型，患者的5年生存率顯著高于對照組。在丁平安等[15]研究中，將HIPEC作為腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌的轉(zhuǎn)化治療手段，提高了患者的R0 切除率及疾病控制率，同時，化療不良反應(yīng)可控，顯示出HIPEC 在轉(zhuǎn)化治療中的優(yōu)勢。盡管這些試驗(yàn)在使用的藥物、劑量、HIPEC 持續(xù)時間、達(dá)到的溫度等方面存在一些異質(zhì)性，但這些研究為術(shù)后輔助性HIPEC 減少腹膜復(fù)發(fā)和提高生存率提供了Ⅰ級證據(jù)。

HIPEC 有兩個特點(diǎn)：1）能夠增加化療的局部劑量，減少血漿的藥物濃度[16]，這種藥物的梯度由血漿-腹膜屏障維持；2）腹腔給藥的藥物最終通過門靜脈吸收進(jìn)入肝臟，對肝臟微小轉(zhuǎn)移病灶也可能具有抗腫瘤作用[17]。而HIPEC 則以直接和間接的方式增強(qiáng)其療效：1）熱療在腫瘤細(xì)胞中直接發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，其可能機(jī)制包括破壞DNA 修復(fù)、使蛋白質(zhì)失活、抑制氧化代謝及增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞內(nèi)溶酶體活性；2）熱療通過協(xié)同作用增加化療的細(xì)胞毒性作用間接達(dá)到抗腫瘤目的，包括增加腫瘤區(qū)域的藥物滲透，增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的攝取及增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性等[18]；3）HIPEC 的水流沖刷作用也可以將那些未完全和腹膜黏附的腫瘤細(xì)胞沖刷下來。

本研究中選用一次性使用引流豬尾型導(dǎo)管進(jìn)行常規(guī)穿刺置管，減輕手術(shù)創(chuàng)傷，同時僅使用1 根進(jìn)水管和2 根出水管即達(dá)到常規(guī)灌注循環(huán)量的要求，患者生活質(zhì)量明顯提高，依從性良好，術(shù)后平均住院時間僅為（1.20±0.45）天，平均總住院時間為（9.24±2.42）天，術(shù)中也未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。本研究結(jié)果顯示，HIPEC組患者的DFS 明顯優(yōu)于對照組，（P<0.05），這一結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了HIPEC 治療有望延長局部晚期胃癌術(shù)后患者的DFS，改良的三導(dǎo)管腹腔熱灌注技術(shù)是安全且有效的，相較于全程靜脈化療，HIPEC 能夠減少全身血液毒性，但部分患者后期會出現(xiàn)肝功能異常，預(yù)示在熱灌注化療后需要及時監(jiān)測患者的肝功能。且本研究發(fā)現(xiàn)，雖然雷替曲塞或順鉑作為熱灌注藥物均有降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險的趨勢，但白蛋白紫杉醇灌注組的復(fù)發(fā)情況明顯低于對照組，這一結(jié)果提示選擇白蛋白紫杉醇作為熱灌注化療藥物能夠獲得更好的療效。

本研究因入組樣本量有限，建立模型的廣泛性和推廣性有限，需要更多樣本，甚至是前瞻性研究繼續(xù)驗(yàn)證結(jié)論的穩(wěn)定性。且本項(xiàng)研究僅針對HIPEC 的有無進(jìn)行驗(yàn)證，對熱灌注所使用的化療藥物的種類和不同的循環(huán)時間并未行充分的驗(yàn)證。因此，更加期待大樣本、多中心的前瞻性研究，來進(jìn)一步論證或是探索三導(dǎo)管熱灌注化療在局部晚期胃癌腫瘤中應(yīng)用價值。