維生素D對多囊卵巢綜合征女性生育能力的影響

李 燕 吳景麗 曹 丹 李月 李婕娜

山東省菏澤市立醫(yī)院婦科，山東菏澤 274000

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是最常見的內(nèi)分泌失調(diào)疾病，發(fā)病率高達(dá)10%，患者出現(xiàn)內(nèi)分泌失調(diào)、排卵障礙、肥胖及胰島素抵抗等代謝綜合征等。維生素D 是一種類固醇激素，對鈣和骨代謝有影響，25-羥基維生素D 下降與多種疾病相關(guān)，包括肥胖、代謝紊亂、性腺功能減退、PCOS 和女性生育能力下降。最近的一項(xiàng)薈萃分析評估了2700 名不孕婦女的生育結(jié)局，發(fā)現(xiàn)良好的妊娠結(jié)局與充足的維生素D 狀況有顯著的相關(guān)性。據(jù)推測，維生素D作用于卵泡，可能改善卵母細(xì)胞質(zhì)量，具體機(jī)制尚不清楚。本研究旨在分析維生素D 對PCOS 不孕女性生育結(jié)局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年12月至2021年5月菏澤市立醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的25-羥基維生素D 水平＜20 ng/L 的270例不孕女性為研究對象，其中PCOS 患者150 例，非PCOS 女性120 例，按隨機(jī)數(shù)字表法將其分為維生素D 組與安慰劑組，各135 例。維生素D 組研究對象根據(jù)是否患有PCOS 分為A 組（是，n=75）與B 組（否，n=60），安慰劑組研究對象根據(jù)是否患有PCOS 分為C 組（是，n=75）與D 組（否，n=60）。A 組與C 組研究對象的年齡、體重指數(shù)及25-羥基維生素D 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。B 組與D 組研究對象的年齡、體重指數(shù)及25-羥基維生素D比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表2），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①PCOS 患者符合鹿特丹PCOS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：必須有月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)，合并高雄激素血癥或排卵障礙；②非PCOS 女性選取標(biāo)準(zhǔn)：不明原因不孕的健康女性；③均未行卵巢手術(shù)或放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢早衰及內(nèi)分泌疾??；②3 個(gè)月內(nèi)行促排卵及激素治療；③合并嚴(yán)重心、肺、腎功能障礙者。本研究中所有患者均通過菏澤市立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并征求所有研究參與者的知情同意。

表1 A 組與C 組研究對象一般資料的比較（±s）

表2 B 組與D 組研究對象一般資料的比較（±s）

1.2 方法

維生素D 組研究對象口服維生素D滴劑（青島雙鯨藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號：2012293，規(guī)格：400 U/粒，60 粒/瓶）2000 U/d；安慰劑組研究對象口服無維生素D 的油性滴劑 （菏澤市立醫(yī)院自制，性味、外觀、質(zhì)地與維生素D 油滴相近）50 滴/d，均治療12 周。治療后月經(jīng)周期第3 天開始促排卵治療，連續(xù)3 個(gè)促排卵周期，方法為口服枸櫞酸氯米芬（上海衡山藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：180801，規(guī)格：50 mg/粒，20粒/盒）50 mg/d，連用5 d，卵泡發(fā)育至18 mm 時(shí)給予人絨毛膜促性腺激素（麗珠集團(tuán)麗珠制藥廠，生產(chǎn)批號：201904，規(guī)格：2000 U）10 000 U 肌內(nèi)注射，并指導(dǎo)同房，排卵后均口服地屈孕酮（Abbott Biologicals BV，生產(chǎn)批號：362711，規(guī)格：10 mg/粒，20 粒/盒）10 mg/次，2 次/d，連用14 d 進(jìn)行黃體支持，排卵后14 d 隨訪了解是否妊娠及其最終的妊娠結(jié)局。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

收集PCOS 和非PCOS 研究對象的基礎(chǔ)血液樣本，于空腹上午8：00 至9：00 測量25-羥基維生素D、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、抗苗勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）、硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）及雌二醇水平。觀察A 組與C 組研究對象治療后內(nèi)分泌激素水平變化，觀察B 組與D 組研究對象內(nèi)分泌激素水平變化。比較A 組和C 組研究對象的月經(jīng)恢復(fù)、排卵及妊娠情況。指標(biāo)均采用邁瑞6000 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光法測定。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 A 組與C 組研究對象內(nèi)分泌激素水平的比較

A 組研究對象的25-羥基維生素D、FSH、DHEAS水平均高于C 組，LH/FSH 低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組研究對象的LH、AMH、雌二醇水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 A 組與C 組研究對象內(nèi)分泌激素水平的比較（±s）

2.2 B 組與D 組研究對象內(nèi)分泌激素水平的比較

B 組研究對象的25-羥基維生素D 水平高于D 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組研究對象的FSH、LH、LH/FSH、AMH、雌二醇、DHEAS 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表4）。

表4 B 組與D 組研究對象內(nèi)分泌激素水平的比較（±s）

2.3 A 組與C 組研究對象月經(jīng)恢復(fù)、排卵及妊娠情況的比較

A 組研究對象的月經(jīng)恢復(fù)率、排卵率均高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組研究對象的妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表5）。

表5 A 組與C 組研究對象月經(jīng)恢復(fù)、排卵及妊娠情況的比較[n（%）]

3 討論

盡管多數(shù)研究指出維生素D 缺乏與肥胖、代謝紊亂和排卵障礙有關(guān)，但目前支持女性生育能力指標(biāo)的研究較少，本研究旨在研究PCOS 女性中維生素D 對AMH 水平以及生殖相關(guān)的其他內(nèi)分泌參數(shù)對生育能力的影響。

本研究顯示，A 組研究對象的25-羥基維生素D、FSH 水平均高于C 組，LH/FSH 低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B 組與D 組研究對象的FSH、LH、LH/FSH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。PCOS患者下丘腦-垂體-卵巢軸起著重要作用，LH 相對于FSH 釋放的增加是由促性腺激素釋放激素分泌模式的紊亂引起。因此，許多PCOS 患者出現(xiàn)排卵障礙。據(jù)報(bào)道，維生素D 會(huì)改變卵泡刺激素的敏感性，這表明維生素D 在卵泡發(fā)育和黃素化中可能具有生理作用。在PCOS 模型大鼠中，維生素D 治療后FSH 升高及LH 減少來增加正常卵泡數(shù)量，調(diào)節(jié)LH/FSH 比率來促進(jìn)卵泡生成和卵泡發(fā)育。本研究的結(jié)果證明，PCOS 女性服用維生素D 可能對女性內(nèi)分泌激素有改善，考慮維生素D 作用于卵泡，可能會(huì)提高卵母細(xì)胞質(zhì)量。

本研究顯示，A 組與C 組研究對象的AMH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；B 組與D 組研究對象的AMH 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。多數(shù)研究表示PCOS 女性的AMH 水平更高，AMH 被認(rèn)為是PCOS 重要的診斷和預(yù)后指標(biāo)。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)維生素D 對AMH 水平有積極影響。與本研究相反，本臨床數(shù)據(jù)顯示維生素D 對AMH 水平?jīng)]有顯著影響，考慮維生素D 可能會(huì)增加健康女性的AMH 水平，但會(huì)降低PCOS 女性的AMH 水平。

本研究還顯示，A 組研究對象的月經(jīng)恢復(fù)率、排卵率均高于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組與C 組研究對象的妊娠率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示維生素D 充足的女性有更多陽性妊娠試驗(yàn)及臨床妊娠，與本研究一致，生理水平的維生素D 可能對PCOS 女性月經(jīng)恢復(fù)及排卵有益。

綜上所述，本臨床試驗(yàn)研究維生素D 與生育力相關(guān)的替代參數(shù)，結(jié)果支持維生素D 可能對PCOS 女性的生育能力產(chǎn)生潛在積極的影響，為臨床實(shí)踐提供重要的理論依據(jù)。