卵巢功能抑制治療雌激素受體陽性早期乳腺癌的短期效應(yīng)和長期生存的影響因素分析

劉燚銘，范 蕾，莫 淼，邵志敏，余科達(dá)

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤預(yù)防部，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，約占女性癌癥病例的1/4和癌癥死亡的1/6［1］。乳腺癌是一類異質(zhì)性疾病，分為多種亞型，其中激素受體陽性亞型約占76%［2］。內(nèi)分泌治療已經(jīng)是激素受體陽性乳腺癌患者手術(shù)后輔助治療的常規(guī)手段之一，主要包括他莫昔芬（tamoxifen，TAM）、卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯(lián)合TAM以及OFS聯(lián)合第三代芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）［3］。

OFS是指通過手術(shù)、放療或藥物等手段抑制卵巢產(chǎn)生雌激素。其常用藥物為促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa），包括戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。此類藥物作為促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）的類似物，能夠競爭性地結(jié)合于垂體細(xì)胞表面的GnRH受體，長期使用后可導(dǎo)致垂體細(xì)胞GnRH受體的下調(diào)和脫敏，從而達(dá)到抑制卵巢功能和降低雌激素分泌的目的，減緩雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性腫瘤的生長［4］。

OFS在乳腺癌治療中作用的研究已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)十年。早期研究［5］發(fā)現(xiàn)，通過手術(shù)、放療等手段切除卵巢能明顯降低乳腺癌的風(fēng)險，改善早期乳腺癌患者的預(yù)后。由于OFS藥物僅引起卵巢功能的可逆性改變，因此臨床上多以藥物作為卵巢去勢的首選手段。既往研究［6-8］發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)的OFS治療（ECOG 5188試驗(yàn)）或單獨(dú)的TAM治療（SOFT/TEXT試驗(yàn)和ASTRRA試驗(yàn)）相比，OFS聯(lián)合TAM（OFS+TAM）治療均能夠顯著改善患者的生存情況。因此，近年來相關(guān)研究逐漸聚焦于OFS聯(lián)合AI（OFS+AI）與OFS+TAM二者間療效的差異。SOFT/TEXT和STAGE兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，與OFS+TAM相比，OFS+AI在輔助治療和新輔助治療中均能夠給絕經(jīng)前激素受體陽性乳腺癌患者帶來更好的獲益［7，9］。然而ABCSG-12和HOBOE等研究則顯示出兩種方案的無病生存率（disease-free survival，DFS）差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且ABCSG-12研究顯示接受OFS+AI治療的患者相對于OFS+TAM擁有更短的總生存期（overall survival，OS）［10-11］。由此可見，OFS聯(lián)合TAM或AI用于治療激素受體陽性乳腺癌患者雖已獲得大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持，但關(guān)于治療方案的選擇仍存在一定的爭議。

為了探究OFS對可手術(shù)的ER陽性乳腺癌患者短期效應(yīng)（雌激素抑制效果）和長期生存（如DFS）的影響，本研究通過收集患者的臨床資料，分析相關(guān)的影響因素，為后續(xù)大樣本、多中心前瞻性研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 研究對象

本文研究對象是2017年6月—2019年6月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的435例可手術(shù)ER陽性乳腺癌患者，患者年齡限制在≤40歲，中位數(shù)年齡35歲，四分位數(shù)范圍為31～ 38歲。本次研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)為：①已經(jīng)手術(shù)且接受術(shù)后輔助化療和內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者；② 全部患者均已知一定風(fēng)險因素，按照St.Gallen標(biāo)準(zhǔn)為中高風(fēng)險，接受紫杉類藥物±蒽環(huán)類藥物化療，如表柔比星+環(huán)磷酰胺（EC）×4-多西他賽（T）×4或環(huán)磷酰胺+表柔比星+5-氟尿嘧啶（CEF）×3-T×3或TC×4或TC×6或EC×4；③為了排除抗人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）治療的干擾因素（由于有患者因?yàn)榻?jīng)濟(jì)因素未能使用抗HER2治療導(dǎo)致治療不規(guī)范而影響分析），本研究僅限定HER2陰性；④ ER或孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)在10%以上，排除了1%～ 10%的患者；⑤ 為比較不同OFS藥物的差異，本研究限定戈舍瑞林和亮丙瑞林。由于亮丙瑞林有不同公司產(chǎn)品，為減少產(chǎn)品異質(zhì)性，增加可比性，本研究采用固定公司的藥物：戈舍瑞林（諾雷得，阿斯利康制藥有限公司）和亮丙瑞林（貝依，上海麗珠制藥有限公司），并采用單月劑型。由于激素受體陽性乳腺癌尚未納入曲普瑞林的適應(yīng)證，故本研究未用曲普瑞林。

1.2 OFS雌激素抑制效應(yīng)定義

本研究中患者開始內(nèi)分泌治療后3～ 12個月檢測血清雌激素水平。每次測定均于清晨抽取患者外周血，使用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）。OFS雌激素抑制成功定義為患者使用OFS后12個月內(nèi)閉經(jīng)且每次檢測均顯示E2濃度＜37 pmol/L（或＜10 pg/mL）［12］，并參考FSH和LH的水平以輔助判斷雌激素抑制是否充分，反之則定義為OFS雌激素抑制失敗。

1.3 DFS定義

本研究中將DFS定義為自手術(shù)后開始，直至患者出現(xiàn)乳腺癌浸潤性復(fù)發(fā)（局部、區(qū)域或遠(yuǎn)處）、對側(cè)浸潤性乳腺癌、第二非乳腺癌浸潤性癌癥或任何非乳腺癌復(fù)發(fā)和第二癌癥的原因而導(dǎo)致死亡的時間。

1.4 ER、PR和HER2檢測

本研究中乳腺癌患者的手術(shù)標(biāo)本均按照美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美國病理學(xué)家協(xié)會（College of American Pathologists，CAP）標(biāo)準(zhǔn)對ER、PR、HER2的免疫組織化學(xué)和HER2的原位雜交（insituhybridization，ISH）結(jié)果進(jìn)行判斷［13-14］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用SPSS 23.0和R軟件4.1.1版本進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用logistic回歸對雌激素抑制效果的影響因素進(jìn)行單因素分析，計(jì)算各因素的粗優(yōu)勢比（crude odds ratio，crude OR）。為了降低與結(jié)果相關(guān)性較弱的單個因素在組合時可能會產(chǎn)生顯著影響的可能，本研究以α=0.2為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，允許納入更多因素進(jìn)行多因素logistic回歸分析［15-16］，進(jìn)一步計(jì)算出各因素的校正優(yōu)勢比（adjusted odds ratio，adjusted OR）。運(yùn)用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線，并用log-rank檢驗(yàn)對生存曲線組間進(jìn)行單因素分析。運(yùn)用Cox回歸模型對所有因素進(jìn)行多因素分析，按照Enter法納入變量，計(jì)算出各因素的風(fēng)險比（hazard ratio，HR）。運(yùn)用χ2檢驗(yàn)分析不同OFS藥物（戈舍瑞林或亮丙瑞林）對雌激素抑制效果的影響。所有數(shù)據(jù)均計(jì)算OR值和HR值以及二者在置信水平95%下的置信區(qū)間（confidence interval，CI）。本研究除特殊說明外，均采用雙側(cè)顯著性檢驗(yàn)且檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究對象基本信息

本研究共納入435例接受OFS治療的可手術(shù)乳腺癌患者，其年齡、腫瘤組織學(xué)級別、腫瘤直徑、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、PR狀態(tài)、Ki-67增殖指數(shù)、乳房手術(shù)方式、內(nèi)分泌治療方案、OFS藥物等見表1。以年齡中位數(shù)為分界值進(jìn)行分組，≤35歲的患者235例，36～ 40歲的患者200例。隨訪患者中74例患者出現(xiàn)DFS事件（占患者總數(shù)17.0%），24例患者出現(xiàn)雌激素抑制失敗事件（占患者總數(shù)5.5%）。所有患者平均DFS時間為55個月，標(biāo)準(zhǔn)差為13個月。

表1 本研究中乳腺癌患者人群的臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathological characteristics of breast cancer patients

2.2 單因素和多因素分析OFS短期效應(yīng)的影響因素

本研究中OFS短期效應(yīng)即患者使用OFS后12個月內(nèi)閉經(jīng)且每次檢測均顯示E2＜37 pmol/L（或 ＜10 pg/mL），表現(xiàn)為卵巢功能的抑制和雌激素水平降低［12］。對OFS進(jìn)行單因素logistic分析表明，年齡、腫瘤組織學(xué)級別和PR狀態(tài)均可能是導(dǎo)致可手術(shù)ER陽性乳腺癌患者使用OFS后雌激素抑制失敗的危險因素（P＜0.20）；而無論戈舍瑞林還是亮丙瑞林并不影響雌激素下降水平（P＞0.05）。將單因素logistic分析中P＜0.20的因素納入多因素logistic分析。結(jié)果顯示，年齡是可手術(shù)ER陽性乳腺癌患者使用OFS后雌激素抑制失敗的獨(dú)立危險因素（P＜0.05，表2）。

表2 OFS人群雌激素抑制失敗的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and Multivariate Analysis of Failure of Estrogen Suppression in OFS population

2.3 單因素和多因素分析OFS人群長期生存的影響因素

采用log-rank檢驗(yàn)分析各因素對與OFS人群DFS的影響。結(jié)果顯示，腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤直徑對患者DFS的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。隨后將所有變量納入Cox回歸模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，內(nèi)分泌治療方案、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤直徑對患者DFS的影響差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），內(nèi)分泌治療方案OFS+AI（HR=0.49）、腋窩淋巴結(jié)陽性（HR=4.21）和腫瘤直徑＞2 cm（HR=2.00）是DFS的影響因素。雖然雌激素抑制失敗患者傾向預(yù)后較差，但與抑制成功患者相比差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10）。戈舍瑞林和亮丙瑞林降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的效果一致（P＞0.05，圖1）。

2.4 不同OFS藥物的短期效應(yīng)和長期生存分析

針對不同OFS藥物對OFS雌激素抑制效果的影響進(jìn)行χ2分析，結(jié)果顯示，該變量對于OFS的雌激素抑制效應(yīng)無顯著影響（P＞0.05），與單因素logistic回歸分析的結(jié)果一致（P＞0.05）。針對OFS藥物分組采用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線圖，并通過log-rank檢驗(yàn)顯示戈舍瑞林和亮丙瑞林對于患者DFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05，表3）。

表3 不同OFS藥物的短期效應(yīng)和長期生存分析Tab.3 Short-term effect and long-term survival analysis of different OFS regimens

3 討 論

本研究聚焦于OFS治療對于可手術(shù)乳腺癌患者的雌激素抑制效應(yīng)和DFS的影響，同時納入了患者其他臨床病理學(xué)特征進(jìn)行分析。通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡是可手術(shù)ER陽性乳腺癌患者使用OFS后雌激素抑制失敗的獨(dú)立危險因素，其中年輕患者雌激素抑制失敗的風(fēng)險明顯高于年老患者。目前指南認(rèn)為絕經(jīng)前患者在使用OFS期間無需定期進(jìn)行雌激素水平的檢測［3］。但是本研究發(fā)現(xiàn)年輕患者有著更高的雌激素抑制失敗風(fēng)險，因此需要考慮患者是否需要進(jìn)行定期激素水平的檢測，以早期識別雌激素抑制失敗的發(fā)生。

對患者DFS的影響因素進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)和腫瘤直徑對其有顯著影響。但是在進(jìn)行多因素分析，排除其他因素的影響之后，內(nèi)分泌治療方案也是顯著影響患者生存的因素之一。與采用OFS+TAM方案的患者相比，使用OFS+AI的患者具有更低的死亡風(fēng)險。值得注意的是，本研究針對內(nèi)分泌治療方案的單因素分析和多因素分析的結(jié)果不一致。我們認(rèn)為在滿足比例風(fēng)險假定的前提下，Cox回歸分析作為半?yún)?shù)檢驗(yàn)，相對于屬于非參數(shù)檢驗(yàn)的log-rank分析，在統(tǒng)計(jì)學(xué)上具有更高的效能。此外，根據(jù)TEXT&SOFT研究8年隨訪的STEPP分析結(jié)果顯示，中危患者接受OFS+AI的8年獲益顯著優(yōu)于OFS+TAM［7］，與本研究的結(jié)果相一致。故認(rèn)為內(nèi)分泌治療方案也是影響患者長期生存的顯著因素之一。

最后我們針對不同OFS藥物如戈舍瑞林和亮丙瑞林對雌激素抑制效應(yīng)和DFS的影響進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，該因素未對二者產(chǎn)生明顯的影響，表明戈舍瑞林和亮丙瑞林的藥物療效相似。

本研究揭示了雌激素抑制治療在乳腺癌患者治療中的特點(diǎn)，但是由于本研究工作條件的限制，仍存在以下的局限性：①本研究屬于回顧性研究，在臨床資料積累時未受到研究者控制，記錄的完整性和真實(shí)性易受到各種因素的影響，從而直接影響數(shù)據(jù)的可靠性，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的變化。② 本研究收集了患者年齡、腫瘤直徑、內(nèi)分泌治療方案等臨床病理學(xué)資料，但收集的資料有限，納入分析的變量較少，未能完全反映OFS對于乳腺癌患者治療效果的影響。也可能由于未能納入其他變量進(jìn)行分析，導(dǎo)致無法在分析中排除其影響，從而未能發(fā)現(xiàn)其他潛在的影響因素。③本研究對象為ER陽性、HER2陰性的乳腺癌患者，其腫瘤細(xì)胞ER陽性率為10%～ 100%。而本研究在進(jìn)行資料收集和分析中，未能根據(jù)ER表達(dá)程度進(jìn)行進(jìn)一步的分層，從而無法說明ER等級梯度提升對雌激素抑制效應(yīng)和DFS的影響。④ 乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療時間為5～ 10年，本研究的隨訪時間有限，因此為了能夠觀察到OFS對于可手術(shù)乳腺癌患者生存獲益的影響，需要持續(xù)隨訪以收集更多的相關(guān)資料進(jìn)行進(jìn)一步分析。

年齡是乳腺癌患者采用OFS治療后短期雌激素抑制失敗的獨(dú)立危險因素。內(nèi)分泌治療方案、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)以及腫瘤直徑會影響可手術(shù)激素受體陽性乳腺癌患者的長期預(yù)后。而無論是戈舍瑞林還是亮丙瑞林對患者降低雌激素水平和長期無病生存差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。作者與本文內(nèi)提到的藥品、試劑等公司，無相關(guān)利益沖突。