2例AIDS相關(guān)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者自體造血干細(xì)胞移植后的療效觀察并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 聰，申婭媚，郭發(fā)慧，韓雪萍，李 倩，張玉霞，王曉琴，楊秀霞，趙 麗，張花花，趙海濤，楊子龍

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgins’s lymphoma,NHL）是造血系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。最新研究顯示，NHL是男性新發(fā)十大癌癥中的第七位，女性新發(fā)十大癌癥中的第六位，是威脅人類生命的十大癌癥之一[1]。彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是NHL中最常見(jiàn)的病理亞型，隨著對(duì)其研究的日趨深入，對(duì)于DLBCL的臨床表現(xiàn)、診斷和治療方面的認(rèn)識(shí)已經(jīng)日漸成熟。自利妥昔單抗時(shí)代以來(lái)，DLBCL患者的預(yù)后和生存期已經(jīng)有了極大改善。NHL的每個(gè)亞型都受到不同因素影響，例如放化療病史、肥胖和吸煙與DLBCL有關(guān)，HIV和人類皰疹病毒8是DLBCL幾種亞型的易感病毒[2]。HIV感染人體后，引起CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)性減少，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能嚴(yán)重受損，機(jī)體抵抗力極度下降，發(fā)生多種感染（如帶狀皰疹病毒感染，霉菌、念珠菌、肺孢子蟲等真菌感染），而且容易繼發(fā)卡波西肉瘤、淋巴瘤、鱗狀細(xì)胞癌等惡性腫瘤[3-5]。AIDS相關(guān)性淋巴瘤（acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma, ARL）因其起病急、臨床表現(xiàn)復(fù)雜、進(jìn)展迅速、治療時(shí)機(jī)難以把握等特點(diǎn)越來(lái)越受到臨床醫(yī)生的關(guān)注。ARL患者往往以NHL為主[6-7]，合并霍奇金淋巴瘤[8]、伯基特淋巴瘤[9]、漿細(xì)胞淋巴瘤者目前多見(jiàn)于個(gè)案報(bào)道[10]。近年來(lái)由于抗反轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合療法（combination antiretroviral therapy, cART）的臨床應(yīng)用，ARL患者的淋巴瘤病理類型發(fā)生變化，AIDS-DLBCL變得更加常見(jiàn)[11]。本文報(bào)告甘肅省武威腫瘤醫(yī)院2例自體造血干細(xì)胞移植（auto-hematopoietic stem cell transplantation, ASCT）治療AIDS-DLBCL患者的臨床特征、治療及預(yù)后，并復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，探討AIDS-DLBCL的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療現(xiàn)狀以及ASCT在AIDS-DLBCL治療中的意義。

1 病例報(bào)告

患者1，男性，29歲，于2020年1月發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸壁無(wú)痛性包塊，約2 cm×3 cm大小，質(zhì)硬，活動(dòng)度差，包塊呈進(jìn)行性增大至10 cm×8 cm大?。▓D1）。2020年2月4日在外院行“左側(cè)胸壁包塊切除術(shù)”，術(shù)后病理學(xué)檢查提示：DLBCL，生發(fā)中心型。免疫組織化學(xué)(免疫組化）結(jié)果顯示：瘤細(xì)胞Bcl-2（約20% +），Bcl-6（+），CD10（+），CD20（+），CD79a（+），CD31（-），CD3（-），CD4（-），CD5（-），CD8（-），Cyclin-D1（-），Mum-1（-），P53（約90% +），Ki67（約90% +）。2020年2月12日就診于我院，查HIV抗體陽(yáng)性；經(jīng)武威市疾病預(yù)防控制中心（疾控中心）采用免疫印跡法確診HIV抗體陽(yáng)性。腫瘤負(fù)荷指標(biāo)乳酸脫氫酶303 U/L，血沉45 mm/1 h，鐵蛋白124.7 ng/ml，β2微球蛋白 3.43 μg/ml。診斷為“AIDS-DLBCL III期 A組，KPS評(píng)分80分，ECOG評(píng)分2分，IPI評(píng)分2分，低中危組”。隨即給予“拉米夫定300 mg/d 口服，替諾福韋300 mg/d 口服”抗HIV治療（因家屬不愿患者知情HIV感染，故未在我市疾控中心領(lǐng)藥，僅此2聯(lián)藥物抗病毒持續(xù)治療），同時(shí)進(jìn)行R-CHOP方案化療6周期，2020年8月24日查高敏HIV RNA定量檢測(cè)病毒轉(zhuǎn)陰，評(píng)估病情完全緩解。2020年9月9日行環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）3.0 g +依托泊苷（etoposide, VP-16）500 mg方案動(dòng)員化療。2020年9月17—20日給予粒細(xì)胞刺激因子300 μg 2次/d，皮下注射動(dòng)員造血干細(xì)胞。9月21—22日進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞采集、凍存，采集CD34+T細(xì)胞計(jì)數(shù)共計(jì)11.89×106/kg。2020年10月9—13日行全身照射（6 Gy）聯(lián)合化療藥物（長(zhǎng)春新堿+表柔比星+阿糖胞苷+依托泊苷+環(huán)磷酰胺）方案預(yù)處理。2020年10月15日行外周血造血干細(xì)胞回輸，移植后未發(fā)生嚴(yán)重感染、肝靜脈閉塞征等癥狀，于移植后+12 d（2020年10月27日）順利出倉(cāng)。2021年2月1日復(fù)查高敏HIV RNA定量檢測(cè)為247 000 copies/ml，調(diào)整抗病毒藥物為“拉米夫定300 mg/d，替諾福韋300 mg/d，依非韋倫600 mg/d”三聯(lián)抗病毒治療。此后患者每3個(gè)月復(fù)查1次，病情穩(wěn)定，目前處于完全緩解狀態(tài)。

圖1 患者1左側(cè)胸壁包塊治療前（左圖）后（右圖）胸部CT圖片腫塊見(jiàn)紅色剪頭所示Figure 1 Chest CT image of patient 1 before and after treatment of left chest wall mass

患者2，男性，49歲，2020年9月右側(cè)腋窩出現(xiàn)1個(gè)2 cm×1 cm大小腫物，當(dāng)時(shí)無(wú)任何不適，后腫物進(jìn)行性增大至4 cm×5 cm大?。ㄒ?jiàn)圖2A），伴局部脹痛，外院檢查發(fā)現(xiàn)HIV陽(yáng)性（具體病毒載量不詳），未行特殊治療。2020年11月出現(xiàn)雙眼視物模糊、復(fù)視，以右側(cè)為著，右眼外展功能障礙。2020年11月24日就診于武威市涼州醫(yī)院感染科，口服“拉米夫定片300 mg/d，替諾福韋酯300 mg/d，依非韋倫片600 mg/d”三聯(lián)抗病毒治療。2020年12月7日前來(lái)我院就診，遂行右側(cè)腋窩腫物完整取檢術(shù)（見(jiàn)圖3），病理檢查示：（淋巴結(jié)）NHL，DLBCL，生發(fā)中心來(lái)源（高侵襲性）（見(jiàn)圖4）。免疫組化染色：瘤細(xì)胞示CD20（+），CD79（+），CK（-），CD3（+），CD10（+），Bcl-6（+），MUM-1（50% +），Bcl-2（+），MYC（40% +），Ki67（70% +），診斷為“AIDS-DLBCL Ⅲ期 B組，KPS評(píng)分70分，ECOG評(píng)分：2分，IPI評(píng)分3分 ，中高危組”。查CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為113 cells/μl，乳酸脫氫酶1711 U/L，血沉 102 mm/1 h，β2 微球蛋白 0.34 μg/ml，鐵蛋白476.4 ng/ml。2020年12月7日采用R-CHOP方案化療，化療后患者右側(cè)腋窩淋巴結(jié)明顯縮小，疼痛癥狀減輕。2021年1月5日以R-CHOP方案行第2周期化療，化療后行腰穿+鞘內(nèi)注射（甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松）治療中樞神經(jīng)受侵，治療后患者雙眼視物模糊癥狀好轉(zhuǎn)，右眼外展功能基本恢復(fù)。為進(jìn)一步強(qiáng)化鞏固治療，為ASCT做準(zhǔn)備，調(diào)整為R-MA方案化療，化療后患者視物模糊癥狀明顯好轉(zhuǎn)，右眼外展神經(jīng)功能恢復(fù)正常。2021年3月1日患者查CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)為206 cells/μl，高敏HIV RNA病毒載量檢測(cè)小于最低檢測(cè)下限（20 copies/ml），全面評(píng)估病情完全緩解（見(jiàn)圖2B）。2021年3月4日行CTX 2.6 g + VP-16 500 mg方案動(dòng)員化療，2021年3月12—15日給予粒細(xì)胞刺激因子300 μg，2次/d，皮下注射動(dòng)員造血干細(xì)胞，3月16—17日進(jìn)行外周血造血干細(xì)胞采集、凍存，采集CD34+T細(xì)胞計(jì)數(shù)共計(jì)6.8×106/kg。2021年4月10日起行全身照射（6 Gy）聯(lián)合化療藥物（長(zhǎng)春新堿+表柔比星+阿糖胞苷+依托泊苷+環(huán)磷酰胺）方案預(yù)處理，2021年4月16日進(jìn)行ASCT，過(guò)程順利，移植后+ 10 d白細(xì)胞植入成功，移植后+13 d血小板植入成功后出倉(cāng)。出院后患者按期來(lái)院復(fù)查，淋巴瘤病情處于完全緩解狀態(tài)，移植后繼續(xù)上述三聯(lián)抗HIV治療至今，2021年6月5日、2022年4月13日復(fù)查高敏HIV RNA載量均提示未檢測(cè)到。

圖2 患者2治療前后腹部CT圖片A.治療前， 脾臟結(jié)節(jié)影（綠色剪頭所示），考慮淋巴瘤；B. 治療后，脾臟結(jié)節(jié)影消失（綠色剪頭所示）Figure 2 Abdominal CT images of patient 2 before and after treatment

圖3 患者2右側(cè)腋窩腫物取檢后肉眼觀Figure 3 Macroscopic view of patient 2's right axillary

圖4 患者2右側(cè)腋窩腫物切片HE染色鏡下圖片F(xiàn)igure 4 HE stained microscopic image of patient 2's right axillary mass section

2 討 論

AIDS-DLBCL為ARL的獨(dú)特亞型之一，多發(fā)于中青年男性[12]，原發(fā)部位多為淋巴結(jié)內(nèi)[13-14]。cART的應(yīng)用延長(zhǎng)了AIDS患者的生存期，導(dǎo)致AIDS-DLBCL的發(fā)病率也較前升高，有研究顯示ARL的發(fā)病率約為非AIDS人群的60倍[15]，而未治療的AIDS患者DLBCL患病風(fēng)險(xiǎn)高于經(jīng)cART治療的AIDS患者[16]。

AIDS-DLBCL發(fā)病機(jī)制至今尚不明確，可能與基因突變、EB病毒感染、慢性免疫激活（B淋巴細(xì)胞系統(tǒng)的慢性抗原刺激及細(xì)胞因子的過(guò)度分泌）等相關(guān)[17]。有研究證實(shí)HIV也能通過(guò)直接或間接的機(jī)制對(duì)B淋巴細(xì)胞施加影響，引起B(yǎng)細(xì)胞的異常增殖與分化[18]。在基因表達(dá)層面，Maguire等[19]研究顯示，HIV相關(guān)生發(fā)中心亞型DLBCL當(dāng)中與細(xì)胞周期進(jìn)展相關(guān)的基因上調(diào)，與細(xì)胞周期抑制相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，DNA修復(fù)基因表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。Chao等[20]從免疫組化方面探索發(fā)現(xiàn)，AIDS-DLBCL患者的 c-MYC、BCL-6、PKC-b2、MUM-1和CD44蛋白水平顯著升高，而p27水平降低，其中c-MYC陽(yáng)性與AIDS-DLBCL患者較低的生存率相關(guān)。Thapa等[21]從細(xì)胞遺傳學(xué)角度研究發(fā)現(xiàn)miRNA的差異性表達(dá)也與AIDS-DLBCL表型存在相關(guān)性，與非腫瘤性B細(xì)胞相比，HIV相關(guān)淋巴瘤中檢測(cè)到miR-17、miR-106a、miR-106b、miR-18a和miR-19a的過(guò)度表達(dá)。

AIDS-DLBCL診斷時(shí)通常臨床分期較晚，B組癥狀、高IPI評(píng)分以及結(jié)外器官受累為其常見(jiàn)表現(xiàn)。與HIV陰性的DLBCL患者相比，AIDSDLBCL患者發(fā)病年齡更早，B組癥狀發(fā)生率極高，臨床癥狀重，分期以III-IV期居多，總生存期更短[18，22-23]。本文中2例AIDS-DLBCL患者在發(fā)病年齡、臨床分期、易結(jié)外受累等方面與上述研究相符合，因2例病例均處于隨訪階段，最終生存期如何有待于繼續(xù)觀察。

與HIV陰性淋巴瘤患者相比，ARL患者治療的最大問(wèn)題是嚴(yán)重的免疫抑制可能會(huì)導(dǎo)致化療產(chǎn)生較大的風(fēng)險(xiǎn)，而這種風(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)自于HIV相關(guān)并發(fā)癥而非淋巴瘤本身，如機(jī)會(huì)性感染等[4，24]。因此，在進(jìn)行淋巴瘤化療之前，有必要進(jìn)行有效的cART治療以重建機(jī)體免疫功能，從而減少機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生[25-26]。本文報(bào)告的2例患者一經(jīng)診斷為AIDS-DLBCL即開始了cART治療，在抗病毒、提升機(jī)體免疫功能的基礎(chǔ)上進(jìn)行淋巴瘤化療，保證了患者有足夠的免疫力耐受化療，同時(shí)在HIV載量轉(zhuǎn)陰、淋巴瘤緩解后進(jìn)行ASCT治療，整個(gè)治療過(guò)程中2例患者均未發(fā)生病毒、真菌感染等不良并發(fā)癥。

目前臨床對(duì)于AIDS-DLBCL還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案[27-28]?，F(xiàn)有研究顯示，R-CHOP方案與ARL患者的總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率改善相關(guān)，且R-CHOP與cART使用不會(huì)影響患者的生存或治療反應(yīng)[29]。在接受cART治療的AIDS-DLBCL患者中，R-CHOP方案顯著提高了生存率，并降低了因淋巴瘤而導(dǎo)致的死亡率[25]。此外，6個(gè)周期的R-EPOCH方案被認(rèn)為是AIDS-DLBCL、HHV8陽(yáng)性DLBCL、原發(fā)性滲出性淋巴瘤一線治療的首選方案，也是2019年NCCN指南中HIV相關(guān)伯基特淋巴瘤的首選方案之一[30-31]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，R-CHOP與R-EPOCH方案在改善AIDSDLBCL生存率方面無(wú)顯著差異，R-CHOP方案能取得更快的應(yīng)答率[32]。本文中2例AIDS-DLBCL患者初診時(shí)偏年輕化，為了使患者取得較快的應(yīng)答從而序貫ASCT治療，選擇R-CHOP方案作為首選治療方案。

CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)是AIDS患者cART療效評(píng)價(jià)的主要指標(biāo)之一，也是AIDS-DLBCL治療時(shí)機(jī)及方案選擇的重要依據(jù)。Kaplan[33]、Sparano等[28]報(bào)道CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50 cells/μl的患者因感染性并發(fā)癥而增加毒性和死亡風(fēng)險(xiǎn)，建議患者治療時(shí)須CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50 cells/μl，并且第一個(gè)周期的環(huán)磷酰胺劑量根據(jù)基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)設(shè)定（如果CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cells/μl，則為375 mg/m2，如果 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)≥ 200 cells/μl，則調(diào)整為＜750 mg/m2）。本文2例患者在進(jìn)行淋巴瘤治療時(shí)，無(wú)論是治療時(shí)機(jī)的選擇還是藥物劑量的應(yīng)用，都參照了患者的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV RNA病毒載量（2例患者在進(jìn)行淋巴瘤治療前HIV RNA病毒載量均已轉(zhuǎn)陰，且每周期化療之前CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)均＞200 cells/μl）。HIV相關(guān)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（HIV-associated primary central nervous system lymphoma, HIVPCNS）通常發(fā)生在CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50 cells/μl時(shí)，年發(fā)病率從cART時(shí)代前的1.7/1000下降到目前的0.7/1000[34]。在引入cART之前，HIV-PCNS的治療是基于緩和性全腦放療，反應(yīng)率較低，中位生存期為3個(gè)月[35]。隨著研究深入，大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合cART可用于治療HIV-PCNS，必要時(shí)可采用鞘內(nèi)注射[36]，大大提高了患者的總生存率，改善了生活質(zhì)量[37-38]。本文中的患者2采取了大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合阿糖胞苷和利妥昔單抗的鞏固療法，同時(shí)采用小劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、地塞米松鞘內(nèi)注射，顯著改善了患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵的癥狀，表明在cART治療后患者免疫功能得以修復(fù)，在此基礎(chǔ)上針對(duì)DLBCL使用利妥昔單抗聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤、阿糖胞苷治療的安全性和有效性，并且驗(yàn)證了鞘內(nèi)注射在治療AIDSDLBCL患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵中的作用。但此僅為個(gè)案報(bào)道，仍須大量臨床案例進(jìn)一步證實(shí)。

自從cART引入以來(lái)，高劑量強(qiáng)化治療（high dose-intensive therapy, HDT）后進(jìn)行外周血干細(xì)胞移植（peripheral stem cell transplantation, PBSCT）成為ARL患者的可行療法。在一項(xiàng)對(duì)50例ARL患者進(jìn)行的HDT和PBSCT的前瞻性研究中，中位總生存期為33個(gè)月，其中42%的患者在44個(gè)月后存活和無(wú)病生存[39]，當(dāng)ARL患者具備造血干細(xì)胞移植條件時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行ASCT[40-41]。Ambinder等[41]也對(duì)異基因造血干細(xì)胞移植ART患者的安全性和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)I級(jí)和IV級(jí)急性移植物抗宿主病的發(fā)生率及復(fù)發(fā)率高于ASCT。由此可見(jiàn)，HDT后進(jìn)行ASCT對(duì)于治療經(jīng)cART的AIDS-DLBCL患者具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，有助于AIDS-DLBCL患者獲得長(zhǎng)期存活和無(wú)病生存。本文中的2例患者的治療結(jié)果亦表明了上述治療方案的臨床可行性，為AIDS-DLBCL患者的治療提供了真實(shí)世界的參考依據(jù)。然而國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究報(bào)道病例有限，且均在各種治療的比較與探索階段，還不能形成AIDS-DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療指南，有待于深入研究分析。

因cART治療的應(yīng)用，AIDS-DLBCL近年發(fā)病有增高趨勢(shì)，其起病急、病情進(jìn)展迅速、臨床分期晚、治療時(shí)機(jī)及方案難以把握。AIDS-DLBCL的發(fā)病機(jī)制涉及細(xì)胞免疫學(xué)、分子遺傳學(xué)等諸多方面，有其獨(dú)特的表面抗原標(biāo)記、基因表達(dá)特征和miRNA水平的改變。目前，AIDS-DLBCL的治療尚無(wú)具體指南和標(biāo)準(zhǔn)，但對(duì)于這種特殊病例的治療探索已經(jīng)取得顯著成效，cART治療是前提，也是開啟DLBCL治療的重要保障，R-CHOP方案是取得短期緩解的關(guān)鍵，此后的高強(qiáng)度化療和ASCT已經(jīng)被證實(shí)具有安全性和有效性。本研究中的2例AIDS-DLBCL患者一經(jīng)確診便開始cART治療，通過(guò)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)判斷患者免疫功能恢復(fù)水平，選擇淋巴瘤治療時(shí)機(jī)，取得完全緩解后行ASCT，移植過(guò)程順利，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，2例患者隨訪至今一般狀況均良好，可為此類患者的治療提供重要的臨床資料支持。通過(guò)復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，闡述了AIDS-DLBCL的流行病學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制、臨床特點(diǎn)、治療薈萃分析等供臨床參考，希望讓更多的AIDS-DLBCL患者獲得更好的預(yù)后。