痛寧凝膠外用治療輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心臨床研究

鄭昱新，葛繼榮，劉文剛，楊俊興，何承建，盧敏，沈霖，尹宏，陳永強，李智斌0，孫慶，謝利民，詹紅生

（1．上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203；2．福建省中醫(yī)藥研究院，福建 福州 350003；3．廣東省第二中醫(yī)院，廣東 廣州 510095；4．廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405；5．湖北省中醫(yī)院，湖北 武漢 430061；6．湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410007；7．華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院，湖北 武漢 430022；8．南京市中醫(yī)院，江蘇 南京 210022；9．上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071；10．陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000；11．天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，天津 300193；12．中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院，北京 100053）

膝骨關節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）可引起關節(jié)疼痛和功能障礙，主要病理改變?yōu)殛P節(jié)軟骨退變或消失，骨贅形成，病變常累及整個關節(jié)和周圍組織。該病是一種常見的慢性筋骨病，女性多于男性，其發(fā)病與年齡、體重、遺傳、創(chuàng)傷等因素有關。隨著人口老齡化的加劇，KOA的患病率呈逐年上升的趨勢，嚴重影響中老年患者的生活質(zhì)量與健康水平。

目前，中醫(yī)藥療法在KOA的臨床治療中發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)外治法治療該病具有療效確切、不良反應少、易于操作等優(yōu)勢。外敷中藥多選用散寒止痛藥、活血化瘀藥，劑型多以膏劑及散劑為主。前期研究顯示，痛寧凝膠外用治療KOA腎虛筋脈瘀滯證，具有較好的臨床療效，其總有效率可達93．33%。但目前缺乏痛寧凝膠外用治療輕中度KOA腎虛筋脈瘀滯證的有效性和安全性的循證證據(jù)。因此，為了進一步研究痛寧凝膠外用治療輕中度KOA腎虛筋脈瘀滯證的有效性和安全性，我們開展了一項前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的Ⅲ期臨床試驗，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

1．1 一般資料

納入研究的患者共576例，為2012年7—11月在上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院、福建省中醫(yī)藥研究院、廣東省第二中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院、南京市中醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院及中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院就診的門診患者。試驗方案經(jīng)各家醫(yī)院倫理委員會審查通過。

1．2 診斷標準

1．2．1 KOA診斷標準 采用《骨關節(jié)炎診治指南（2007年版）》中的KOA診斷標準：①近1個月內(nèi)反復膝關節(jié)疼痛；②站立位X線片顯示關節(jié)間隙變窄、軟骨下骨硬化和（或）囊性變、關節(jié)緣骨贅形成；③關節(jié)液（至少2次）清亮、黏稠，白細胞＜2000個·mL；④年齡≥40歲；⑤晨僵時間≤30 min；⑥活動時有骨摩擦音（感）。綜合臨床、實驗室及X線檢查，符合①②條或①③⑤⑥條或①④⑤⑥條可診斷KOA。

1．2．2 腎虛筋脈瘀滯證診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中骨關節(jié)炎肝腎不足、筋脈瘀滯證診斷標準：主癥為關節(jié)疼痛，腰膝酸軟；次癥為活動不利，運作牽強；舌質(zhì)偏紅，苔薄或薄白，脈滑或弦。

1．3 納入標準

①符合上述診斷標準；②年齡40～70歲，男女不限；③骨關節(jié)炎Kellgren-Lawrence影像學分級0～Ⅲ級；④西安大略和麥克馬斯特大學骨關節(jié)炎指數(shù)（Western Ontario and McMaster Universities osteoarthritis index，WOMAC）疼痛評分≤70分；⑤同意參與本項研究，并簽署知情同意書。

1．4 排除標準

①哺乳期、妊娠期或準備懷孕婦女；②有皮膚過敏史者、用藥部位皮膚有破損者、過敏體質(zhì)者或對本試驗所用藥物過敏者；③合并一過性滑膜炎、股骨頭骨骺滑脫癥、骨結核、骨腫瘤、色素沉著絨毛結節(jié)性滑膜炎等疾病者；④合并心腦血管和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；⑤精神病患者；⑥肝腎功能檢查異常者；⑦試驗前6個月內(nèi)針對KOA接受過治療者；⑧長期服用其他影響療效和安全性判定的藥物及采取綜合治療者；⑨試驗前3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗者。

1．5 退出標準

①不符合納入標準而被誤納入者；②試驗中病情惡化，疼痛加重，必須采取緊急措施者；③受試者出現(xiàn)嚴重合并癥、并發(fā)癥，不適宜繼續(xù)接受試驗者；④依從性差，未按規(guī)定用藥，違背試驗方案者；⑤資料不全等影響療效或安全性判斷者；⑥破盲或緊急揭盲者；⑦可能發(fā)生或已經(jīng)發(fā)生嚴重不良事件者；⑧中途要求退出試驗者；⑨因各種原因未按時來醫(yī)院復診，不再接受治療和檢測者。

2 方 法

2．1 試驗設計

本研究采用前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的試驗設計。采用SAS9．2軟件在計算機上模擬產(chǎn)生隨機數(shù)，根據(jù)隨機數(shù)對藥品進行編號（隨機數(shù)順序號）包裝。隨機藥物編號分配至各試驗中心（各試驗中心的分配數(shù)相等），并配備相應的治療藥盒。對參與研究的醫(yī)生、數(shù)據(jù)錄入管理者、統(tǒng)計分析者及患者實施盲法。各試驗中心根據(jù)受試者進入試驗的先后，按序號依次用藥，痛寧凝膠組和安慰劑組按照3∶1的比例納入病例，共計需要納入576例。

2．2 藥物干預

2．2．1 痛寧凝膠組 痛寧凝膠組于膝關節(jié)疼痛處外涂痛寧凝膠，其藥物組成包括醋延胡索30 g、川芎15 g、威靈仙30 g、伸筋草30 g、東北透骨草12 g、路路通12 g、海桐皮15 g、防風12 g、花椒9 g、牛膝15 g，將上述藥物制作成膏劑。建立痛寧凝膠的高效液相色譜-質(zhì)譜指紋圖譜，確保試驗藥物的質(zhì)量及穩(wěn)定性。

2．2．2 安慰劑組 安慰劑組于膝關節(jié)疼痛處外涂痛寧凝膠模擬劑，其主要成分包括甘油、卡波姆、三乙醇胺等輔料。制備的安慰劑要求規(guī)格、外觀、性狀、氣味與痛寧凝膠基本一致，不含有效成分。采用紫外分光光度法測定模擬劑中色素的含量，確保模擬劑的質(zhì)量及穩(wěn)定性。

痛寧凝膠和痛寧凝膠模擬劑每次均用3 g，每日2次外涂皮膚，療程3周；均由江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司制備，規(guī)格為每只15 g，配發(fā)專用定量儀器，室溫、干燥、避光條件下貯存。

2．3 療效和安全性評價

分別于治療前及治療開始后1周、2周、3周記錄并比較2組患者的WOMAC疼痛評分、僵硬評分、日?；顒庸δ茉u分及總評分，于治療開始后3周比較2組患者的綜合療效，觀察并比較2組患者并發(fā)癥發(fā)生情況。WOMAC評分量表包括疼痛、僵硬和日?；顒庸δ苋蠓矫?，其中疼痛有5個項目、僵硬有2個項目、日?；顒庸δ苡?7個項目，共24個項目，評分越高表示病情越嚴重（采用100 mm可視模擬分度進行評分，0 mm表示無痛，100 mm表示最嚴重，1 mm表示1分）。參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》中KOA癥狀分級量化表制作KOA腎虛筋脈瘀滯證證候評分量表（表1）對患者的中醫(yī)證候進行評分，計算證候積分改善率，并據(jù)此進行中醫(yī)證候療效等級評定。證候改善率＝（治療前積分-治療后積分）／治療前積分×100%。臨床控制：中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，證候積分改善率≥95%；顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯改善，70%≤證候積分改善率＜95%；有效：中醫(yī)臨床癥狀有好轉，30%≤證候積分改善率＜70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀無改善或加重，證候積分改善率＜30%。

表1 膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證證候評分量表

2．4 數(shù)據(jù)統(tǒng)計

采用SAS9．2軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析處理，2組患者性別、Kellgren-Lawrence影像學分級、并發(fā)癥發(fā)生率的組間比較采用χ檢驗，年齡、治療前中醫(yī)證候積分的組間比較采用t檢驗，病程、綜合療效的組間比較采用秩和檢驗，WOMAC疼痛評分、僵硬評分、日常活動功能評分及總評分的比較均采用重復測量資料的方差分析。檢驗水準α＝0．05。

3 結 果

3．1 分組結果

痛寧凝膠組432例，安慰劑組144例。痛寧凝膠組1例患者因未按要求治療而退出。2組患者的基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，有可比性（表2）。

表2 2組輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證患者基線資料

3．2 療效評價結果

3．2．1 WOMAC疼痛評分 時間因素和分組因素存在交互效應；2組患者WOMAC疼痛評分總體比較，差異有統(tǒng)計學意義，即存在分組效應；治療前后不同時間點之間WOMAC疼痛評分的差異有統(tǒng)計學意義，即存在時間效應；2組患者WOMAC疼痛評分隨時間延長均呈下降趨勢，但2組的下降趨勢不完全一致；治療前及治療開始后1周，2組患者的WOMAC疼痛評分比較，組間差異均無統(tǒng)計學意義；治療開始后2周、3周，痛寧凝膠組的WOMAC疼痛評分均低于安慰劑組（表3）。

表3 2組輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證患者治療前后WOMAC疼痛評分

3．2．2 WOMAC僵硬評分 時間因素和分組因素存在交互效應；2組患者WOMAC僵硬評分總體比較，差異有統(tǒng)計學意義，即存在分組效應；治療前后不同時間點之間WOMAC僵硬評分的差異無統(tǒng)計學意義，即不存在時間效應；治療前及治療開始后1周，2組患者的WOMAC僵硬評分比較，組間差異均無統(tǒng)計學意義；治療開始后2周、3周，痛寧凝膠組的WOMAC僵硬評分低于安慰劑組（表4）。

表4 2組輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證患者治療前后WOMAC僵硬評分

3．2．3 WOMAC日常活動功能評分 時間因素和分組因素存在交互效應；2組患者WOMAC日?；顒庸δ茉u分總體比較，差異有統(tǒng)計學意義，即存在分組效應；治療前后不同時間點之間WOMAC日?；顒庸δ茉u分的差異有統(tǒng)計學意義，即存在時間效應；2組患者WOMAC日?；顒庸δ茉u分隨時間延長均呈下降趨勢，但2組的下降趨勢不完全一致；治療前及治療開始后1周，2組患者的WOMAC日常活動功能評分比較，組間差異均無統(tǒng)計學意義；治療開始后2周、3周，痛寧凝膠組的WOMAC日常活動功能評分均低于安慰劑組（表5）。

表5 2組輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證患者治療前后WOMAC日?；顒庸δ茉u分

3．2．4 WOMAC總評分 時間因素和分組因素存在交互效應；2組患者WOMAC總評分總體比較，差異有統(tǒng)計學意義，即存在分組效應；治療前后不同時間點之間WOMAC總評分的差異有統(tǒng)計學意義，即存在時間效應；2組患者WOMAC總評分隨時間延長均呈下降趨勢，但2組的下降趨勢不完全一致；治療前及治療開始后1周，2組患者的WOMAC總評分比較，組間差異均無統(tǒng)計學意義；治療開始后2周、3周，痛寧凝膠組的WOMAC總評分均低于安慰劑組（表6）。

表6 2組輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證患者治療前后WOMAC總評分

3．2．5 綜合療效 治療開始后3周，痛寧凝膠組的綜合療效優(yōu)于安慰劑組（Z＝12．310，P＝0．000），見表7。

表7 2組輕中度膝骨關節(jié)炎腎虛筋脈瘀滯證患者綜合療效

3．3 依從性和安全性評價結果

除痛寧凝膠組1例患者退出外，其余患者依從性均較好，均按照醫(yī)囑完成治療。痛寧凝膠組1例出現(xiàn)轉氨酶輕度升高，1例出現(xiàn)局部皮膚輕度過敏；安慰劑組4例出現(xiàn)局部皮膚輕度過敏；均未做特殊處理，停藥后轉氨酶恢復正常，皮膚過敏自行消退。2組患者并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ＝3．593，P＝0．058）。

4 討 論

KOA屬中醫(yī)“膝痛”“痹證”“骨痹”等范疇?！秲?nèi)經(jīng)》中早就記載了“痹證”的病因及臨床表現(xiàn)?！端貑枴け哉摗吩唬骸帮L寒濕三氣雜至，合而為痹也?！薄端貑枴らL刺節(jié)論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹。”該病在臨床上以腎虛筋脈瘀滯證多見。中醫(yī)外治法治療KOA具有較好的臨床療效，能減少口服非甾體類藥物所致胃腸道不良反應的發(fā)生?，F(xiàn)代研究認為，中醫(yī)外治法能夠改善患膝血液循環(huán)，緩解局部肌肉痙攣，減輕膝關節(jié)疼痛。痛寧凝膠是由中國中醫(yī)科學院孫樹椿教授依據(jù)中醫(yī)理論，在清代御醫(yī)方“骨傷滕藥”基礎上加減化裁而成。痛寧凝膠中的延胡索活血散瘀、理氣止痛，專治一身上下痛；威靈仙具有祛風濕、通經(jīng)絡、消痰涎的功效，專治痛風、頑痹、腰膝冷痛；透骨草、伸筋草、海桐皮具有祛風除濕、舒筋活絡的功效，三者合用專治風濕疼痛、筋骨拘攣等，而且透骨草外洗也有引藥透入經(jīng)絡的作用；路路通具有祛風通絡、利水除濕的功效，專治肢體痹痛、手足拘攣；防風、花椒、川芎三藥合用可祛風除濕、溫經(jīng)散寒；牛膝具有補肝腎、強筋骨的功效，可治療腰膝骨痛、四肢拘攣等，而且此藥還具有引血下行的功效。諸藥合用，共奏活血理氣止痛、祛風通絡除濕的功效。

外用痛寧凝膠后，輕中度KOA腎虛筋脈瘀滯證患者的膝關節(jié)疼痛和僵硬有所減輕，日?；顒庸δ苊黠@改善。在治療開始后2周，與安慰劑組相比，痛寧凝膠組患者的WOMAC疼痛評分、僵硬評分及日常活動功能評分已有明顯改善，隨著時間增加療效逐步提高。本研究結果顯示，痛寧凝膠外用治療輕中度KOA腎虛筋脈瘀滯證的總有效率為79．58%，低于既往研究的總有效率93．33%，這可能與后者未使用盲法有關。本研究痛寧凝膠組1例出現(xiàn)轉氨酶輕度升高、1例出現(xiàn)局部皮膚輕度過敏，均停藥后恢復正常?？梢姡磳幠z雖是外用制劑，但仍需關注用藥后可能會出現(xiàn)對肝功能的影響。

本研究選擇國際通用的WOMAC從疼痛、僵硬及日常活動3個方面評價患膝情況，能客觀有效地反應KOA患者治療前后的狀況，對KOA的評估具有較高的可靠性。但本研究也存在以下局限性：①療程較短，且治療結束后無隨訪；②本研究主要針對輕中度KOA腎虛筋脈瘀滯證患者，該藥對其他證型及重度KOA的療效尚需進一步研究。此外，今后還需開展痛寧凝膠與經(jīng)典外用藥如青鵬膏或雙氯芬酸二乙胺乳膠劑等對比的等效性或優(yōu)效性研究。

本研究結果顯示，痛寧凝膠外用能減輕輕中度KOA腎虛筋脈瘀滯證患者的膝關節(jié)疼痛和僵硬，改善患膝功能，且安全性較高。