丹蛭降糖膠囊治療糖尿病腎病的系統(tǒng)性評價*

朱夢燕，張銀玉，周鑫鑫，尹樣樣，汪四海，方朝暉

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 安徽合肥 230012

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

糖尿病腎病是西方國家慢性腎病的主要發(fā)病原因，近年來我國糖尿病腎病的發(fā)病率也迅速上升，患者常常伴有心血管及神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，是導(dǎo)致終末期腎衰的常見原因。終末期腎衰死亡率較高，其5年內(nèi)存活率常不足20%[1]。有效的早期診斷可以延緩腎臟疾病的進(jìn)展，對于防治DKD至關(guān)重要。研究表明[2-4]：尿白蛋白肌酐比（UACR）、尿微量白蛋白（mAlb）和尿白蛋白排泄率（UAER）是反映早期糖尿病腎病的重要指標(biāo)，可以較早的發(fā)現(xiàn)腎臟損傷，因此臨床上多以上述指標(biāo)來評估DKD。血糖控制不良、血脂異常、吸煙、遺傳和環(huán)境因素等與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[5]。長期高糖高脂的環(huán)境，不僅大血管及微血管受損，還會危害腎、心、眼等。因此降低機(jī)體的糖脂水平可以延緩DKD的惡化，減輕對腎臟的損傷。

DKD西醫(yī)采用調(diào)脂、降壓、降糖、抗炎、改善循環(huán)等對癥支持治療[6]。中醫(yī)在DKD的治療過程中也發(fā)揮著越來越重要的作用，近年來中醫(yī)西結(jié)合治療DKD療效顯著，其中丹蛭降糖膠囊取得了重要成就，研究表明其具有降糖、減輕腎臟損害，保護(hù)腎功能，延緩DKD發(fā)展的作用[7-9]。為進(jìn)一步明確丹蛭降糖膠囊對糖尿病腎病各項指標(biāo)的影響，本研究搜集全部相關(guān)文獻(xiàn)，采用Meta分析的方法客觀評價丹蛭降糖膠囊的安全性及療效，為臨床用藥提供依據(jù)。

資料與方法

1 文獻(xiàn)檢索

對Pubmed、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，時間起止均為建庫至2022年1月。中文檢索詞包括“糖尿病性腎病”“糖尿病腎臟疾病”“糖尿病腎病”“丹蛭降糖膠囊”。英文檢索詞包括“diabetic nephropathy” “diabetic kidney disease”“Danzhi Jiangtang Capsule”。檢索詞之間分別用or和（或）and連接成檢索式。

2 文獻(xiàn)入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型：隨機(jī)對照實(shí)驗，盲法不限，語言為中文或英文；②研究對象：明確診斷為糖尿病與DKD的患者，糖尿病種類、年齡、病程、性別及伴隨疾病不限；③干預(yù)措施：試驗組為服用丹蛭降糖膠囊聯(lián)合基礎(chǔ)治療，對照組為單純基礎(chǔ)治療；④安全性評價：不良反應(yīng)及副作用事件。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①會議論文及摘要；②重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)類似；③綜述；④動物實(shí)驗等非臨床研究；⑤不相關(guān)文獻(xiàn)。

3 文獻(xiàn)納入與質(zhì)量評價

由兩名研究人員通過計算機(jī)進(jìn)行檢索，運(yùn)用End Note軟件對搜索得到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)使用Cochran風(fēng)險評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價，如有分歧，則加入第3位研究人員協(xié)商后決定。結(jié)果見圖1和圖2，存在偏倚，尤其是測量偏倚。

4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究采用Rev man 5.4軟件進(jìn)行meta分析，連續(xù)型變量資料采用均數(shù)差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）表達(dá)，二分類變量采用相對優(yōu)勢比（OR）表達(dá)。檢測歸入文獻(xiàn)的異質(zhì)性，如I2＜50%，說明各研究之間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；如I2＞50%，說明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，并對歸入的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析或亞組分析。若存在異質(zhì)性過大或無法分析異質(zhì)性來源，則不在進(jìn)行樣本數(shù)據(jù)合并，僅進(jìn)行描述性分析。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)納入結(jié)果及基本特征

通過在各數(shù)據(jù)庫初步檢索，共檢索出114篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)62篇，閱讀摘要和題目后剔除38篇，剩下的文獻(xiàn)全文閱讀后，排除4篇不符合的文獻(xiàn)，最終確定納入10篇[10-19]文獻(xiàn)。見圖3、表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2 Meta分析結(jié)果

2.1 尿白蛋白排泄率（UAER） 共3篇文章報道了該指標(biāo)[10-11、17]，各研究間異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效 應(yīng) 模 型，[WMD=-20.41，95%CI（-34.24，-6.58），P=0.004]。結(jié)果顯示丹蛭組降低UAER優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。對報道了UAER指標(biāo)的文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析，剔除謝靜等[17]研究后，異質(zhì)性較小，運(yùn)用固定效應(yīng)模型，[WMD=-26.51，95%CI（-29.80，-23.21），P＜0.00001，I2=25%]，其異質(zhì)性來源可能與治療療程不同有關(guān)。見圖4。

2.2 尿白蛋白肌酐比（UACR） 共5篇文章報道了該指標(biāo)[13-16、18]，異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，[WMD=-52.99，95%CI（-88.37，-17.60），P=0.003]，結(jié)果顯示丹蛭組降低UACR優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。對其進(jìn)行敏感性分析，剔除劉劍等[15]研究后，異質(zhì)性降低，運(yùn)用固定效應(yīng)模型，[WMD=-28.81，95%CI（-33.97，-23.66），P＜0.00001，I2=0%]，其異質(zhì)性來源可能與入組患者蛋白尿含量不同有關(guān)，劉劍等[15]選擇的是大量白蛋白尿的患者，其余研究均選擇的是微量白蛋白尿的患者。見圖5。

2.3 尿微量白蛋白（mAlb） 共3篇文章報道了該指標(biāo)[13-14，17]，異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，[WMD=-31.52，95%CI（-44.90，-18.14），P＜0.00001]。結(jié)果顯示丹蛭組降低mAlb優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。剔除謝靜等[17]進(jìn)行敏感性分析，選用固定效應(yīng)模型[WMD=-37.88，95%CI（-40.28，-35.47），P＜0.00001，I2=0%]。見圖6。2.4 尿素氮（BUN） 共6篇文章報道了該指標(biāo)[12-13，16-19]，異質(zhì)性較低，運(yùn)用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示丹蛭組降低BUN優(yōu)于基礎(chǔ)治療組，[WMD=-0.70，95%CI（-0.86，-0.54），P＜0.00001]。見圖7。

2.5 血肌酐（SCr） 共7篇文章報道了該指標(biāo)[12-13，15-19]，異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，[WMD=-4.73，95%CI（-9.03，-0.44），P=0.03]，結(jié)果顯示丹蛭組降低SCr優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。異質(zhì)性顯著，進(jìn)行敏感性分析后無明顯差異。見圖8。

2.6 空腹血糖（FPG） 共9篇文章報道了該指標(biāo)[10，12-19]，異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，[WMD=-0.73，95%CI（-1.00，-0.46），P＜0.00001]，結(jié)果顯示丹蛭組降低FPG優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。異質(zhì)性顯著，進(jìn)行敏感性分析后無明顯差異。見圖8。

2.7 餐后血糖（2hPG） 共7篇文章報道了該指標(biāo)

[13-19]，異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，[WMD=-1.00，95%CI（-1.38，-0.24），P＜0.00001]，結(jié)果顯示丹蛭組降低2hPG優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。異質(zhì)性顯著，進(jìn)行敏感性分析后無明顯差異。見圖10。

2.8 糖化血紅蛋白（HbAlc） 共7篇文章報道了該指標(biāo)[12-16，18-19]，異質(zhì)性顯著，運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型，[WMD=-0.42，95%CI（-0.70，-0.15），P=0.002]，結(jié)果顯示丹蛭組降低HbAlc優(yōu)于基礎(chǔ)治療組。對其進(jìn)行亞組分析，當(dāng)糖化數(shù)值在6%-7%之間時，運(yùn)用固定 效 應(yīng) 模 型，[WMD=-0.52，95%CI（-0.72，-0.31），P＜0.00001，I2=0%]，丹蛭組療效優(yōu)于對照組，糖化數(shù)值大于7%時，兩組療效相當(dāng)。見圖11。

2.9 總有效率 納入研究的文獻(xiàn)中有5篇文章報道 了 該 指 標(biāo)[11-14，18]，[OR=3.48，95%CI（2.07，5.84），P＜0.00001]，結(jié)果顯示丹蛭降糖膠囊聯(lián)合基礎(chǔ)治療總有效率優(yōu)于單純基礎(chǔ)治療。見圖12。

3 其他

有4項研究[13-15，19]報道了Cysc；有3項研究[10，12，14]報道了TC、TG，上述各研究其95%置信區(qū)間橫線與無效豎線相交，說明研究中的兩組指標(biāo)均數(shù)相等，提示試驗因素?zé)o效。故暫不能說明丹蛭組較單純基礎(chǔ)治療組能降低DN患者的Cysc、TC及TG水平。

4 發(fā)表偏倚分析

選擇報道空腹血糖的9個研究進(jìn)行漏斗圖分析，漏斗圖形態(tài)不規(guī)則，分布不均勻，提示存在發(fā)表偏倚，可能與樣本量較小有關(guān)。見圖13。

5 不良反應(yīng)

暫無研究報道不良反應(yīng)，提示丹蛭降糖膠囊安全性較高。

討 論

丹蛭降糖膠囊主要由牡丹皮、水蛭、生地、太子參、澤瀉、菟絲子組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀的功效，對糖尿病血管病變療效顯著。牡丹皮為安徽著名道地藥材[20]，有清熱涼血，活血散淤之功?！吨腥A本草》和《中華人民共和國藥典》中均記載其有增強(qiáng)體質(zhì)，活血化瘀的作用?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究提示牡丹皮的主要成分是丹皮酚[21]，丹皮酚具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、保護(hù)血管和肝臟、降低血糖及血脂的作用[22]。水蛭具有破血逐淤消積的功效，《神農(nóng)本草經(jīng)》和《本草乘雅半偈》均對其功效有明確的記載，水蛭素是水蛭的主要有效成分，現(xiàn)代研究表明水蛭能降低尿微量白蛋白，改善腎臟功能[23-24]。太子參可以健脾益氣，生津潤肺。太子參多糖是太子參的主要有效成分，現(xiàn)代研究表明太子參多糖具有降低血糖、調(diào)節(jié)免疫、保護(hù)心肌的作用[25]，王琪等[26]發(fā)現(xiàn)太子參多糖可以減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制胰島素抵抗，從而改善糖代謝紊亂。

本文最終納入10篇文獻(xiàn)，Meta分析結(jié)果提示，丹蛭組在治療后尿白蛋白肌酐比（UACR）、尿微量白蛋白（mAlb）、尿白蛋白排泄率（UAER）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbAlc）的改善程度優(yōu)于對照組，總有效率也高于對照組。各研究間異質(zhì)性較大，可能與病程、療程、實(shí)施偏倚、樣本量差異大有關(guān)?；诒狙芯拷Y(jié)果，丹蛭降糖膠囊治療能改善DKD相關(guān)指標(biāo)，臨床療效頗佳，安全性高。但所納入文獻(xiàn)樣本量較少，納入研究數(shù)量有限，并且多為低質(zhì)量研究，只有5篇文獻(xiàn)對隨機(jī)分配方法進(jìn)行了描述，其余只提及“隨機(jī)”二字，未具體介紹，均不清楚分配隱藏和盲法，研究對象只涉及本國人，這些都影響Meta分析的結(jié)果，且結(jié)合漏斗圖分析，研究存在一定的偏移，故未來仍需要更多高質(zhì)量、嚴(yán)格、科學(xué)、規(guī)范及客觀的隨機(jī)對照試驗，來獲得更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而進(jìn)一步驗證丹蛭降糖膠囊治療糖尿病腎病的安全性及有效性。