方朝暉治療甲狀腺結(jié)節(jié)用藥規(guī)律特色探析*

方舟，熊國慧，吳迪，程若東，汪四海，方朝暉，3

1 安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 安徽合肥 230012

2 安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230031

3 新安醫(yī)學(xué)教育部重點實驗室（安徽中醫(yī)藥大學(xué)） 安徽合肥 230038

方朝暉，二級教授，一級主任醫(yī)師，博士、博士后導(dǎo)師?，F(xiàn)擔(dān)任安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，是國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥重點學(xué)科中醫(yī)內(nèi)分泌學(xué)科帶頭人，從事中西醫(yī)結(jié)合防治內(nèi)分泌疾病工作30余年。

甲狀腺結(jié)節(jié)是內(nèi)分泌科常見疾病，大部分為良性，5%～15%為甲狀腺癌[1]。甲狀腺結(jié)節(jié)發(fā)病機(jī)制尚未明確，根據(jù)相關(guān)研究的深入，發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生與年齡、性別、遺傳、感染、放射線接觸史等都息息相關(guān)[2]。在上述因素影響下，甲狀腺組織中形成一個或者多個異常結(jié)構(gòu)的腫塊。但大多數(shù)患者常常無明顯臨床癥狀，部分患者會出現(xiàn)聲音嘶啞、咽部異物感、緊縮不適、情緒低落等癥狀。隨著甲狀腺超聲等技術(shù)的普及，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率日益增加[3]，臨床醫(yī)師必須提高對本病的重視程度。翻閱相關(guān)古籍文獻(xiàn)，“甲狀腺結(jié)節(jié)”在祖國醫(yī)學(xué)中多稱為“癭病”“癭瘤”，病因常有 情志不遂，飲食不節(jié)，體質(zhì)與環(huán)境影響等。情志不暢、飲食不節(jié)、脾胃受損都會導(dǎo)致氣機(jī)升降出入失常，從而氣血、津液輸布障礙，引發(fā)痰凝、 瘀血阻于頸前。發(fā)為結(jié)節(jié)。方朝暉教授臨證詳慎周密，用藥精簡，頗有療效。

本文基于WPS Office與IBM SPSS Modeler 18.3及IBM SPSS Statistic 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等，以探討方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律，旨在研究方教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)方藥特色。

資料和方法

1 資料來源

本研究數(shù)據(jù)選自方朝暉教授采用中藥治療甲狀腺結(jié)節(jié)的患者病案，收集、整理后納入方教授臨證論治甲狀腺結(jié)節(jié)處方100例。

2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合甲狀腺結(jié)節(jié)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；符合中醫(yī)氣滯痰凝、氣滯血瘀、痰瘀互結(jié)證型；②有完整病歷記錄，即包括完整的望、聞、問、切四診信息即相關(guān)的輔助檢查報告；③有完整的中醫(yī)、西醫(yī)診斷的醫(yī)案；④在隨訪或者復(fù)診中按臨床療效評價指標(biāo)評估后確有臨床療效。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除患者有其他嚴(yán)重疾病患者的；②排除無法遵醫(yī)囑按療程服藥的患者的病案；③排除加減處方；④排除重復(fù)處方。

為確保收集信息的完整性與正確性，將收集到的處方信息分別由兩人審核錄入WPS Office工作表中，再以第三人復(fù)查錄入信息。

3 數(shù)據(jù)整理

①將選入處方中的藥物名稱進(jìn)行規(guī)范，以2020年版《中華人民共和國藥典》[6]進(jìn)行統(tǒng)一，方便下一步統(tǒng)計分析。如淡子芩統(tǒng)一為黃芩等；②若統(tǒng)計中的處方藥物以藥對形式出現(xiàn)，如茯苓神則記錄茯苓、茯神；如桃紅則記錄桃仁、紅花；如煅龍牡則記錄煅龍骨、煅牡蠣；如赤白芍則記錄赤芍、白芍等；統(tǒng)計中的處方中部分藥物有涉及炮制手法，如生黃芪、炙黃芪等，亦分開記錄。最終建立“方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方”數(shù)據(jù)庫。

4 統(tǒng)計學(xué)方法

將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方錄入WPS Office中，用IBM SPSS Modeler 18.3及IBM SPSS Statistic 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的目的就是要尋找藥物與藥物之間的聯(lián)系和規(guī)律，發(fā)現(xiàn)它們之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，IBM SPSS Modeler 18.3中提供了Apriori算法，把篩選高頻次藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，分析方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的用藥規(guī)律特色。

結(jié) 果

1 高頻藥物統(tǒng)計結(jié)果

在統(tǒng)計的100個處方中，共涉及170味中藥，累計用藥1418頻次。出現(xiàn)頻次超過15次的藥物共有25種，累計用藥804頻次，排名前5位的藥物有炙甘草、茯苓、夏枯草、合歡皮、白術(shù)，見表 1。

表1 方朝暉教授論治甲狀腺結(jié)節(jié)高頻藥物

2 高頻藥對統(tǒng)計結(jié)果

根據(jù)統(tǒng)計結(jié)果提示，高頻藥對有炙甘草、茯苓；炙甘草、白術(shù)；白術(shù)、茯苓；炙甘草、桂枝；赤芍、白芍；桃仁、紅花。見表2。

表2 方朝暉教授論治甲狀腺結(jié)節(jié)高頻藥對

3 高頻藥物聚類分析

將篩選出的100首方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的處方中，使用15次以上（包含15次）的前25味藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類，見圖1。根據(jù)方朝暉教授臨床治療甲狀腺結(jié)節(jié)的經(jīng)驗及中醫(yī)藥相關(guān)的知識，C1-C7中，呈現(xiàn)功效相近，或者藥物經(jīng)典搭配，表3可以直觀看出常見藥物配合。

表3 方朝暉教授論治甲狀腺結(jié)節(jié)高頻藥物聚類分析結(jié)果

4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

以下為方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖（圖2）。常見藥物之間的聯(lián)系用線條的虛實、粗細(xì)來表示藥物之間關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度。藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中首先將最低支持度設(shè)置為10%，最小規(guī)則置信度設(shè)置為80%，最大前項度設(shè)置為2，以 Apriori 算法對170味中藥進(jìn)行進(jìn)行二項關(guān)聯(lián)及三項關(guān)聯(lián)的規(guī)則分析。得出方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)最常用的藥物關(guān)聯(lián)。二項關(guān)聯(lián)排名前三為炙甘草、茯苓，炙甘草、夏枯草，炙甘草、白術(shù)，見表4。三項關(guān)聯(lián)排名前三為炙甘草、澤瀉、夏枯草；茯苓、白術(shù)、夏枯草；炙甘草、白術(shù)、夏枯草，見表5。

表4 方朝暉教授論治甲狀腺結(jié)節(jié)藥物二項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表5 方朝暉教授論治甲狀腺結(jié)節(jié)藥物三項關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

討 論

甲狀腺結(jié)節(jié)，起病隱匿，臨床癥狀不典型、不突出，對于該病的臨床分型也眾多，未能達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。多位醫(yī)家認(rèn)為[7-9]甲狀腺結(jié)節(jié)的病機(jī)多為氣血失調(diào)，虛實夾雜；疾病初起尚在氣分，日久疾病入絡(luò)傷及血分，氣血失和，最終導(dǎo)致陰陽失衡；該疾病證型多為肝郁脾虛、氣滯痰凝，痰瘀互結(jié)等。《嚴(yán)氏濟(jì)生方》記錄癭類病的產(chǎn)生與情志密切相關(guān)，與怒、憂、思過及而產(chǎn)生。方朝暉教授認(rèn)為，現(xiàn)代生活節(jié)奏快，從青少年到老年等不同年齡段的人均可能暴露于過大的壓力環(huán)境之下，一旦壓力無法正確排解，就會出現(xiàn)郁、怒、憂、思等情志不遂等癥狀，導(dǎo)致氣機(jī)失調(diào)，各臟腑功能失司。而與甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的臟腑有肝、脾胃、心，日久疾病可以累及肺腎。肝臟具少楊風(fēng)木之性，喜條達(dá)惡抑郁，郁怒傷肝，氣機(jī)郁滯；又《靈樞》肝經(jīng)循行路線中云：“循喉嚨”，甲狀腺的位置正處于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁恰對應(yīng)《金匱真言論》：“東風(fēng)生于春，病在肝，俞在頸項”。綜上，肝郁氣滯，氣、血、津液的代謝均會影響，若生成病理產(chǎn)物，便可聚結(jié)頸部甲狀腺，產(chǎn)生結(jié)節(jié)。脾胃居于中焦，亦成為樞紐，是因為水液的代謝升降輸布依賴脾胃之氣的運化方能實現(xiàn)；而脾經(jīng)的循行有“挾咽，連舌本散舌下”描述，若脾胃升降失司，水液停聚成濕，濕邪凝聚成痰，而“百病多有痰作祟”，生于頸部可為結(jié)節(jié)。心為五臟六腑之大主，《內(nèi)經(jīng)》：“心者，生之本，神之變也”“心者君主之官”，安心神，五臟皆可安，所以方教授認(rèn)為寧神可調(diào)節(jié)五臟六腑[10]。

方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)處方統(tǒng)計的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，頻數(shù)排名靠前的為炙甘草、茯苓、夏枯草、合歡皮、白術(shù)、茯神、澤瀉、桂枝等；高頻對藥為炙甘草、茯苓；炙甘、白術(shù)；炙甘草、桂枝；白術(shù)、茯苓等；主以健脾益氣為主?！秲?nèi)經(jīng)》中提到脾性屬土，位于中央，灌四傍，把脾臟類比為“土”，因大地可以化生萬物，正如脾臟是后天之本，可運化水谷精微，化生氣血，從而供應(yīng)全身，增強(qiáng)機(jī)體正氣，達(dá)到未病先防；脾臟位于中焦，亦為樞紐，脾臟受損，氣機(jī)的升降失司，不僅會導(dǎo)致氣血津液代謝紊亂，還會影響身體陰陽平衡[11]?；技谞钕俳Y(jié)節(jié)的部分患者會出現(xiàn)吞咽時咽部異物感，正如《素問·宣明五氣篇》云：“五氣所病，心為噫，肺為咳，肝為語，脾為吞，腎為欠為嚏，”所以在甲狀腺結(jié)節(jié)的治療中，對于脾臟的調(diào)理也顯得重要，即助脾氣。方教授認(rèn)為脾為陰土，健脾氣需要顧互脾陰[12]。顧護(hù)脾陰不是純用滋補(bǔ)之品，正如《不居集》提及補(bǔ)脾陰需要“忠厚和平之品，補(bǔ)土生金，潤燥合一”以及《內(nèi)經(jīng)·刺法論》云：“欲令脾實……宜甘宜淡”，甘淡之品充益脾氣，補(bǔ)而不滯，代謝水液，布散精微，上輸于肺，通調(diào)水道[13]，繼而無生痰之源，可從治未病方面入手，減少甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，或者“既病防變”，使結(jié)節(jié)不增大、增加，反而可減小、消失。代表藥物如上述的炙甘草、茯苓、茯神、白術(shù)等。

根據(jù)對方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)高頻藥物聚類結(jié)果顯示，C1為白芍、赤芍、當(dāng)歸、蜜遠(yuǎn)志、柏子仁、合歡皮等6味藥物搭配，赤芍、白芍、當(dāng)歸相配補(bǔ)血而活血，亦能柔肝。甲狀腺患者多為肝郁氣滯，若氣郁日久必會耗傷肝陰，所以必當(dāng)滋肝血，肝得血養(yǎng)，疏泄功能正常，則氣機(jī)順暢，氣血運行暢通；蜜遠(yuǎn)志、柏子仁、合歡皮可以養(yǎng)心解郁，安神益智，方教授認(rèn)為心為五臟六腑大主、君主之官，主神，心神得寧，五臟得安定，恰如《素問·移精變氣論》云：“得神者昌，失神者亡。”C2為茯苓，茯神，二藥相配增強(qiáng)C1諸藥功效，健脾、寧心。C3為紅花、菟絲子，紅花有活血通脈，能泄能補(bǔ)[14]；菟絲子的運用是考慮病程日久可損傷肝腎，菟絲子可滋補(bǔ)肝腎。C4為炒僵蠶、豬苓、厚樸、澤瀉、夏枯草，諸藥相配可行氣利水化痰、軟堅散結(jié)。C5為百合，太子參，肝郁日久，容易化火傷陰，百合、太子參可益氣養(yǎng)陰。C6為五味子、柴胡；柴胡疏肝解郁之要藥，且可引藥入肝經(jīng)；五味子味酸，酸可有收斂之功，在攻邪之前可用之先聚邪；且五味子聚五味，可寧心，安五臟神。C7為白術(shù)、桂枝、陳皮，三藥搭配可健脾益氣，理氣化痰；甲狀腺結(jié)節(jié)為痰凝、瘀血，桂枝辛甘，不似肉桂辛溫，可以少火微微生氣，溫化痰凝瘀血，而不耗傷正氣。

在藥物得關(guān)聯(lián)規(guī)則計算中，藥物網(wǎng)路結(jié)構(gòu)圖、藥物二聯(lián)、三聯(lián)關(guān)系圖示，我們除了可以看見上述論述的理氣疏肝、健脾利濕、安神寧心的藥物之外，還可以多次看見炙甘草、桂枝；炙甘草、澤瀉；炙甘草、桂枝→茯苓；炙甘草，桂枝→白術(shù)等藥物二項、三項關(guān)聯(lián)規(guī)則；是方教授從《傷寒論》中五苓散受之啟發(fā)，認(rèn)為甲狀腺結(jié)節(jié)多為氣滯痰凝、痰凝血瘀，“痰”為核心，治法當(dāng)以利濕化痰。五苓散中茯苓、澤瀉、白術(shù)，健脾、淡滲利濕，除去生痰之源；桂枝、炙甘草相配，取辛甘發(fā)散為陽之目的，以少火生氣，溫化痰凝而不消耗正氣，瘀血無痰凝水濕相阻，便可自消，氣血運行可以通暢，最終可緩解病情。

綜上所述，方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)，以“溫化”之法為核心，治療結(jié)節(jié)，秉少火生氣，緩緩消除痰凝，避免大辛大熱之品耗傷正氣。且方教授重視中焦脾胃功能，使中焦氣機(jī)樞紐正常，機(jī)體氣機(jī)暢達(dá)。除此之外方教授在甲狀腺結(jié)節(jié)患者治療中，注重理氣疏肝，解郁安神。常用安神、益智之品，安五臟神，使五臟可正常發(fā)揮生理功能。通過現(xiàn)代計算軟件對方朝暉教授治療甲狀腺結(jié)節(jié)的處方進(jìn)行較為系統(tǒng)的研究，使我們能夠更好總結(jié)教授的治療甲狀腺結(jié)節(jié)的方法，并可學(xué)習(xí)創(chuàng)新，能更好地為患者提供治療方案。