利拉魯肽對(duì)2型糖尿病患者血內(nèi)臟脂肪素、瘦素及胰島素抵抗的影響分析

胡玉娟，王尉，徐延德

1.濟(jì)南市第五人民醫(yī)院門診藥房，山東濟(jì)南 250000；2.濟(jì)南市第五人民醫(yī)院病房藥房，山東濟(jì)南 250000

我國(guó)糖尿病患者中，90%以上都是2型糖尿病，主要發(fā)病原因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞功能障礙，胰島素抵抗，使患者脂肪、糖類、蛋白發(fā)生嚴(yán)重性紊亂，從而出現(xiàn)此疾病[1-2]。大部分2型糖尿病患者都存在血脂異常、肥胖等臨床癥狀，很大程度上增加了患者胰島素的抵抗程度，對(duì)控制血糖水平這無(wú)疑不是一個(gè)難點(diǎn)。以往臨床上選用胰島素、口服降糖藥物的方式治療，雖然可以取得一定的控制血糖水平的效果，但是會(huì)出現(xiàn)不同程度低血糖的反映，并伴隨體質(zhì)量增加，造成患者血脂、血壓出現(xiàn)異常，促使外周組織對(duì)于胰島素的敏感性可以呈現(xiàn)出逐漸下降的趨勢(shì)，這種情況下就會(huì)導(dǎo)致胰島素的抵抗程度嚴(yán)重增加[3-4]。利拉魯肽作為一種新型的人工合成的胰升血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，能夠持續(xù)性的控制患者血糖水平，減輕體質(zhì)量，避免低血糖發(fā)生的可能性[5-7]。本文選取2020年8月—2021年12月到濟(jì)南市第五人民醫(yī)院接受治療的128例2型糖尿病患者為研究對(duì)象，分析利拉魯肽的臨床應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究對(duì)象為2型糖尿病患者128例，選擇數(shù)字隨機(jī)分配的原則將選擇的研究對(duì)象分成兩組，對(duì)照組和觀察組，每組64例。本次研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批號(hào)20190321），患者均自愿參本次研究，并簽署知情同意書。觀察組：男38例,女26例，年齡35～66歲，平均（52.17±5.71）歲；糖尿病病程：≤5年31例，＞5年33例；體質(zhì)指數(shù)（BMI）平均（28.57±1.96）kg/m3。對(duì)照組：男40例，女24例，年齡33～67歲，平均（52.34±6.03）歲；糖尿病病程：≤5年29例，＞5年35例；體質(zhì)指數(shù)（BMI）均值（28.69±1.82）kg/m3。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可以對(duì)比。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床檢查確診為2型糖尿病；②BMI≥24 kg/m3；③糖化血紅蛋白(HbA1c)水平＞7%，且＜10%；④入組之前未接受過(guò)任何降糖治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病急性并發(fā)癥；②存在過(guò)敏性反應(yīng)。

1.3 方法

兩組均接受常規(guī)飲食控制、運(yùn)動(dòng)鍛煉等。對(duì)照組選擇西格列?。▏?guó)藥準(zhǔn)字J20140095；規(guī)格：100 mg）治療，口服，1次/d，100 mg/次，共治療24周。觀察組選擇利拉魯肽（國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037；規(guī)格：3 mL）治療，早餐之前皮下注射，第一周0.6 mg/次,2次/d；2～24周，1.2 mg/次，1次/d，共治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)

①血糖水平：分別于治療前、治療24周測(cè)定患者的血糖水平，采集外周空腹肘靜脈血，分離血清，用葡萄糖氧化酶法測(cè)定空腹血糖（FPG）水平，口服糖耐量試驗(yàn)測(cè)定患者餐后2 h血糖（2 hPG）水平，采用自動(dòng)糖化血紅蛋白分析儀測(cè)定糖化血紅蛋白（HbAlc）水平。

②脂質(zhì)水平：分別于治療前、治療24周測(cè)定患者的膽固醇（cholesterol,TC）、三酰甘油（triacylglycerol,TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipopertein cholesterol,LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipopertein cholesterol,HDL-C)，用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定內(nèi)臟脂肪素水平用放射免疫法測(cè)定血清瘦素(Serum leptin,Lp)水平。

③胰島素抵抗：分別于治療前、治療24周用雅培全自動(dòng)免疫發(fā)光分析儀測(cè)定空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(fasting insulin,HOMA-IR)。

④常規(guī)體檢指標(biāo)：治療前、治療24周對(duì)入組患者進(jìn)行常規(guī)體檢,由專人對(duì)患者的體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)（BMI）測(cè)量和計(jì)算。

⑤不良反應(yīng)對(duì)比：低血糖、惡心、腹脹、胃腸道反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計(jì)量資料用（±s）表示，行t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者血糖水平對(duì)比

觀察組血糖水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖水平對(duì)比(±s)

表1 兩組患者血糖水平對(duì)比(±s)

時(shí)間治療前治療24周組別觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值FPG（mmol/L）10.24±1.32 10.19±1.24 0.221 0.826 6.23±0.39 6.44±0.48 2.716 0.008 2 hPG（mmol/L）14.73±2.22 14.98±2.32 0.623 0.535 8.41±0.68 8.78±0.75 2.924 0.004 HbAlc（%）9.52±3.71 9.54±3.69 0.031 0.976 6.11±1.67 7.03±1.41 3.367 0.001

2.2 兩組患者脂質(zhì)水平對(duì)比

治療后，與對(duì)照組相比，觀察組TC、脂肪素、Lp均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組TG、LDL－C、HDL-C對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 兩組患者胰島素抵抗情況對(duì)比

治療前，兩組胰島素抵抗情況對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組FINS、HOMA-IR均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者胰島素抵抗情況對(duì)比(±s)

表3 兩組患者胰島素抵抗情況對(duì)比(±s)

時(shí)間治療前治療24周組別觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值FINS（IU/L）13.24±3.99 13.21±4.03 0.042 0.966 9.23±3.58 11.03±3.77 2.770 0.006 HOMA-IR 4.42±2.48 4.26±2.57 0.358 0.721 2.48±1.01 3.31±1.13 4.381＜0.001

2.4 兩組患者常規(guī)體檢指標(biāo)對(duì)比

治療前，兩組體質(zhì)量、BMI對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組體質(zhì)量、BMI均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者常規(guī)體檢指標(biāo)對(duì)比(±s)

表4 兩組患者常規(guī)體檢指標(biāo)對(duì)比(±s)

時(shí)間治療前治療24周組別觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值體質(zhì)量（kg）68.89±9.50 68.78±9.68 0.065 0.948 64.02±6.57 67.84±7.68 3.024 0.003 BMI（kg/m2）27.64±4.22 27.78±4.67 0.178 0.859 23.71±2.57 27.02±3.79 5.789＜0.001

2.5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

兩組不良反應(yīng)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n（%）]

2.6 不同病程T2DM患者接受利拉魯肽治療后BMI、血糖情況對(duì)比

治療24周后，病程≤5年患者的BMI、血糖下降水平顯著低于病程＞5年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表2 兩組患者脂質(zhì)水平對(duì)比(±s)

表2 兩組患者脂質(zhì)水平對(duì)比(±s)

時(shí)間治療前治療24周組別觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值觀察組（n=64）對(duì)照組（n=64）t值P值TC（mmol/L）6.12±2.11 6.14±2.15 0.053 0.958 4.06±1.11 4.69±1.35 2.884 0.005 TG（mmol/L）2.24±0.22 2.23±0.24 0.246 0.806 1.77±0.19 1.72±0.15 1.652 0.101 LDL－C（mmol/L）4.11±1.17 4.08±1.05 0.153 0.879 2.42±0.22 2.35±0.24 1.720 0.088 HDL-C（mmol/L）0.99±0.26 0.97±0.24 0.452 0.652 1.41±0.52 1.29±0.46 1.383 0.169脂肪素（ng/mL）56.74±14.29 56.81±14.31 0.028 0.978 39.24±9.58 44.32±9.55 3.004 0.003 Lp（μg/L）5.91±2.19 5.87±2.11 0.016 0.987 3.15±1.26 3.87±1.38 3.082 0.003

表6 不同病程T2DM患者接受利拉魯肽治療后BMI、血糖情況對(duì)比(±s)

表6 不同病程T2DM患者接受利拉魯肽治療后BMI、血糖情況對(duì)比(±s)

病程病程≤5年（n=60）病程＞5年（n=68）t值P值FPG（mmol/L）6.33±0.25 6.48±0.31 2.122 0.038 2 hPG（mmol/L）8.67±0.48 8.91±0.23 2.576 0.012 BMI（kg/m2）23.21±1.89 24.39±2.19 2.301 0.025

3 討論

臨床研究發(fā)現(xiàn)，腹型肥胖患者胰島素抵抗有著直接的關(guān)系，目前已經(jīng)成為誘發(fā)T2DM的關(guān)鍵因素。西格列汀屬于一種DDP-4抑制劑，通過(guò)增加活性腸，可以促進(jìn)患者胰島素水平的不斷提高，這時(shí)可以促使患者的血糖水平被控制在合理范圍之內(nèi)，除此之外，在改善患者胰島α、β細(xì)胞功能方面均具有顯著的應(yīng)用價(jià)值，可以促使胰島素分泌，將葡萄糖內(nèi)的環(huán)境維持一個(gè)穩(wěn)定狀態(tài)[8-9]。但是臨床有研究發(fā)現(xiàn)，DPP-4抑制劑在HbA1c方面未產(chǎn)生任何的影響，促使其下降的幅度也會(huì)逐漸縮??；還有研究表明，DPP-4抑制劑在降低患者體質(zhì)量方面的效果并不顯著，甚至還會(huì)出現(xiàn)增加患者體質(zhì)量的現(xiàn)象，這種情況就會(huì)導(dǎo)致患者胰島素的敏感性明顯增加。本次研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者治療24周后的HbA1c下降幅度不明顯，與上述研究一致；同時(shí)治療24周，對(duì)照組患者的體重、BMI與治療前相比，發(fā)生了非顯著的變化，可見DPP-4抑制劑在改善患者肥胖、超重T2DM患者胰島素抵抗方面的效果不夠理想。

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）作為一種腸促胰素，與受體結(jié)合之后，可以促使患者的飽腹感增強(qiáng)，有效調(diào)節(jié)血糖，降低患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可以有效改善血脂情況，減少內(nèi)臟脂肪堆積，減輕患者體質(zhì)量[10]。但是天然GLP-1的半衰期非常短，釋放之后進(jìn)入血液，在2分鐘之內(nèi)就會(huì)直接被DPP-4所影響，嚴(yán)重降低了其自身的活性[10-11]。而GLP-1受體激動(dòng)劑屬于GLP-1類似物，受食道的刺激可以分泌、合成腸促胰素，再與胰島β細(xì)胞相互作用下就可以起到促進(jìn)血糖素分泌的作用，有效降低患者血糖水平[12]。利拉魯肽屬于GLP-1受體激動(dòng)劑，作為一種新型的降糖藥物，通過(guò)內(nèi)源性的刺激胰島素分泌來(lái)降低血糖，同時(shí)還可以起到減重和心血管保護(hù)的作用[13-14]。本次研究發(fā)現(xiàn)，選用利拉魯肽治療的觀察組患者血糖水平顯著低于對(duì)照組，且FINS、HOMAIR顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明利拉魯肽能夠有效控制患者血糖水平，減輕胰島素抵抗。分析原因在于GLP-1類似物與DPP-4抑制劑的胰島素增敏作用更為顯著，能夠有效提升胰島細(xì)胞的敏感度，進(jìn)而減輕機(jī)體胰島素的抵抗，促使患者的血糖水平得到良好的控制。另外，本次研究結(jié)果顯示，觀察組治療后，患者TC、脂肪素、Lp水平均顯著低于對(duì)照組，并且患者的體質(zhì)量和BMI均顯著降低，說(shuō)明利拉魯肽在降低2型糖尿病患者TC、脂肪素、Lp水平方面具有顯著的有優(yōu)勢(shì)，促使患者體重與BMI也隨之降低?？赡芘cGLP-1類似物在抑制脂肪堆積方面應(yīng)用效果有著直接的關(guān)系，主要機(jī)制為GLP-1類似物能夠非常穩(wěn)定的將T細(xì)胞自然殺死，促使白色脂肪持續(xù)發(fā)熱，有助于減少體內(nèi)脂肪的表達(dá)，進(jìn)一步抑制脂肪素和Lp沉淀，促使患者的體質(zhì)量得到明顯的降低，另外。GLP-1類似物在中樞神經(jīng)中還具有一定的應(yīng)用價(jià)值，這樣可以促使厭食信號(hào)肽的產(chǎn)生，使患者的飽腹感逐漸增強(qiáng)，可以有效減少飲食的攝入量，強(qiáng)化體內(nèi)能量的消耗，延長(zhǎng)胃排空的時(shí)間，使患者體重逐漸下降。

兩組T2DM患者通過(guò)采用不同的治療方式，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.81%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.63%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），在張咪等[15]研究中，觀察組所選擇的利拉魯肽藥物治療超重及肥胖T2DM患者的不良反應(yīng)為30.91%，顯著低于對(duì)照組的33.64%，但對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但是利拉魯肽藥物的安全較高，與本次研究結(jié)果對(duì)比，結(jié)論一致，說(shuō)明對(duì)T2DM患者采用西格列汀或者利拉魯肽治療，均具有一定的安全性和可行性，但是從單個(gè)發(fā)生情況來(lái)看，利拉魯肽藥物使用后主要出現(xiàn)的低血糖、惡心、腹脹的癥狀，停藥后便得到緩解，低血糖對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，并未發(fā)生胃腸道反應(yīng)，對(duì)用藥效果造成了一定的影響。

本文通過(guò)對(duì)比不同病程T2DM患者接受利拉魯肽治療后BMI、血糖的情況，發(fā)現(xiàn)病程≤5年患者的BMI、血糖下降水平顯著低于病程＞5年（P＜0.05）。說(shuō)明利拉魯肽對(duì)基線胰島β細(xì)胞功能相對(duì)良好的患者血糖降低更為顯著，同時(shí)也可以降低患者體重，促使患者血糖水平也隨之逐漸降低，所以在病程早期使用利拉魯肽，控制患者血糖水平，改善胰島細(xì)胞β功能的效果更佳顯著。

綜上所述，利拉魯肽治療T2DM患者，可以明顯降低患者的血糖水平，增強(qiáng)胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗，同時(shí)也可以降低總膽固醇、內(nèi)臟脂肪素及瘦素水平，使患者體重下降，內(nèi)臟脂肪堆積減少，提高預(yù)后效果。