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    基于模糊數(shù)學(xué)綜合評價法結(jié)合響應(yīng)曲面優(yōu)化柴黃片制劑工藝

    2022-09-15 08:17:28紀(jì)紅英邵明杰竇希波郭田甜畢艷艷王善棟
    關(guān)鍵詞:黃片潤濕劑片劑

    張 微,紀(jì)紅英,邵明杰,竇希波,郭田甜,畢艷艷,王善棟,林 鳳

    (1.魯南厚普制藥有限公司,山東 臨沂 276006; 2.中藥制藥共性技術(shù)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 臨沂 276006;3.山東省食品藥品審評查驗(yàn)中心,山東 濟(jì)南 250014 )

    柴黃片處方由柴胡、黃芩兩味中藥組成,功效為清熱解毒,用于治療風(fēng)熱感冒[1-3]。柴胡-黃芩為臨床常用藥對,最早出自漢代張仲景《傷寒論》[4]中柴胡系列方中,此藥對功效為清熱疏肝、和解少陽,多次出現(xiàn)于古代醫(yī)學(xué)典籍,如《金匱要略》[5]、《普濟(jì)方》[6]等,主要用于治療感冒發(fā)熱的少陽證,為和解少陽方劑中最具有代表意義的配伍[7]。

    柴黃片為半浸膏片劑,提取物粘性大,制劑工藝影響因素較多。目前,響應(yīng)曲面優(yōu)化中藥制劑工藝條件的方法已較普遍,缺點(diǎn)為該法極易受人為主觀因素影響而導(dǎo)致結(jié)果存在偏差[8]。王優(yōu)杰等[9]研究模糊數(shù)學(xué)在中藥口服液矯味中的應(yīng)用,此法基于模糊數(shù)學(xué)的綜合評價方法,解決多因素、多指標(biāo)評估問題的數(shù)學(xué)模型,若將此法結(jié)合響應(yīng)曲面共同優(yōu)化中藥制劑工藝,可有效解決主觀評價指標(biāo)受人為因素影響導(dǎo)致評價結(jié)果重復(fù)性差等問題,使藥品生產(chǎn)工藝參數(shù)準(zhǔn)確,藥效得到保障。此方法在中藥片劑生產(chǎn)過程中的使用及評價報道較少[10]。

    本研究采用模糊數(shù)學(xué)綜合評價法結(jié)合響應(yīng)曲面模型對柴黃片制劑進(jìn)行工藝優(yōu)化。主要研究潤濕劑種類、料液比、助流劑使用量及崩解劑加入方式,確定制軟材、制粒、壓片整個工藝過程,建立穩(wěn)定的柴黃片制劑生產(chǎn)工藝,為柴黃片大生產(chǎn)提供一定科學(xué)依據(jù)。

    1 試藥與儀器

    1.1 試藥

    柴黃片為2020 年版《中國藥典》[11]收載品種,由柴胡、黃芩兩味藥材組成,試驗(yàn)所用藥材均來自魯南厚普制藥有限公司,經(jīng)魯南厚普制藥有限公司質(zhì)檢中心高級工程師范建偉鑒定為正品。藥用輔料:羧甲淀粉鈉(批號:201005,曲阜市天利藥用輔料有限公司);硬脂酸鎂(批號:20211207,山東聊城阿華制藥股份有限公司);淀粉(批號:20201004,山東聊城阿華制藥股份有限公司)。

    1.2 儀器與設(shè)備

    BT-1001 型智能粉體特性測定儀(丹東百特儀器有限公司);CH-20 型臥式混合機(jī)、YK-140 型搖擺式顆粒機(jī)(丹東市五龍背制藥設(shè)備廠);GZX-9240MBE 型電熱鼓風(fēng)干燥箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);LB-2D 型崩解時限測定儀、CJY-300C 型片劑脆碎度測定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);ZPT-20 型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(遼寧天億機(jī)械有限公司);MS1003TS02 型電子天平、HE83 快速水分測定儀(梅特勒-托利多有限公司);DFY600C 型搖擺式高速粉碎機(jī)(溫嶺市林大機(jī)械有限公司)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 制備工藝

    2.1.1 浸膏粉的制備 取1/3 黃芩藥材粉碎成細(xì)粉(80 目),備用;取2/3 黃芩藥材加水煎煮2 次,第1 次2 h,第2 次1 h,煎液濾過,合并濾液,放至80℃,用鹽酸調(diào)節(jié)pH 值至1.0 ~ 2.0,析出沉淀,放置,濾過,沉淀用水洗至中性,干燥,粉碎成細(xì)粉(80目),得黃芩提取物細(xì)粉;取柴胡藥材加水煎煮二次,每次2 h,煎液濾過,濾液合并,濃縮至適量,與黃芩細(xì)粉、黃芩提取物細(xì)粉混勻,制大顆粒,干燥,粉碎得浸膏粉,備用。

    2.1.2 顆粒的制備 將浸膏粉與淀粉、羧甲基淀粉鈉混勻,以適量乙醇做潤濕劑制軟材,用16 目篩制濕顆粒,60℃以下干燥,14 目篩整粒。烘干時間根據(jù)顆粒烘干后水分降低至5%以內(nèi)確定,物料量不同烘干時間不一樣。

    2.1.3 片劑的制備 整粒后的顆粒,加入羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂,制成0.5 g 片劑,包薄膜衣。

    2.2 柴黃片制劑工藝優(yōu)化

    2.2.1 權(quán)重的確定及評價因素標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)各評價指標(biāo)對柴黃片的影響程度,采用強(qiáng)制決定法[12],確定各評價因素的權(quán)重。軟材情況、顆粒質(zhì)量、片劑重量差異、片劑脆碎度、片劑崩解時限的權(quán)重分別為0.15、0.15、0.2、0.25、0.25。

    2.2.2 軟材及顆粒質(zhì)量的評價標(biāo)準(zhǔn) 制軟材評價指標(biāo)為“手握成團(tuán)、輕壓即散”,且成球較少;顆粒質(zhì)量評價指標(biāo)為烘干后顆粒較均勻,過16 目篩,含水量在1.41% ~ 3.70%時,可壓性與含水量呈正相關(guān),故軟材情況、顆粒粒度質(zhì)量評價以優(yōu)(記5 分)、較優(yōu)(記4 分)、適中(記3 分)、較差(記2 分)、差(記1 分)為評語集[13]。根據(jù)響應(yīng)面試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn),由10 名實(shí)驗(yàn)人員對各工藝所制軟材情況、所得顆粒含水量按優(yōu)、較優(yōu)、適中、較差、差進(jìn)行投票。

    2.2.3 片劑品質(zhì)評價的指標(biāo) 片劑成型品質(zhì)評價指標(biāo)為重量差異、脆碎度、崩解時限,具體評價標(biāo)準(zhǔn)見表1。

    表1 片劑成型品質(zhì)評價標(biāo)準(zhǔn)Tab. 1 Evaluation standard of tablet forming quality

    2.2.4 柴黃片制劑工藝響應(yīng)面實(shí)驗(yàn)設(shè)計 采用Design-Expert 10.0.0 軟件的Box-Behnken 設(shè)計,選取潤濕劑用量(A)、料液比(B)、助流劑用量(C)、崩解劑加入方式(D)4 個影響因素,各取3 個水平,以模糊數(shù)學(xué)綜合評價得分作為響應(yīng)值,進(jìn)行四因素三水平響應(yīng)面優(yōu)化試驗(yàn)[14],試驗(yàn)因素與水平見表2。

    表2 試驗(yàn)因素水平Tab. 2 Level of test factor

    2.2.5 模糊數(shù)學(xué)綜合評價法進(jìn)行綜合評價 根據(jù)FCEM 建立原則[15]設(shè)定:評價因素U=[軟材情況u1,顆粒質(zhì)量u2,重量差異u3,脆碎度u4,崩解時限u5];評語V = [優(yōu)(記9 分),較優(yōu)(記8 分),適中(記6 分),較差(記5 分),差(記4 分)];M 分別為軟材情況、顆粒質(zhì)量評語結(jié)果建立模糊關(guān)系矩陣;權(quán)重向量A = [軟材情況a1,顆粒質(zhì)量a2,重量差異a3,脆碎度a4,崩解時限a5]。

    分別收集、匯總軟材情況與顆粒質(zhì)量得分票數(shù)、重量差異、脆碎度、崩解時限測定值對應(yīng)的評分?jǐn)?shù)記錄在表中。根據(jù)模糊變換原理,對軟材情況(u1)、顆粒質(zhì)量(u2)評價結(jié)果,建立模糊關(guān)系矩陣,計算綜合評價結(jié)果,Y = A × M。

    現(xiàn)以組1 樣品的模糊矩陣M1 為例進(jìn)行計算Y1,其余Y2-Y29 同Y1 方法。

    計算出Y 并分別與評語中對應(yīng)分值相乘,并加和重量差異(u3)、脆碎度(u4)、崩解時限(u5)的權(quán)重與評價標(biāo)準(zhǔn)對應(yīng)分值的乘積,即得綜合評分Q1 =0 × 9 + 0 × 8 + 0.015 × 6 + 0.165 × 5 + 0.12 × 4 + 0.20 ×4 + 0.25 × 4 + 0.25 × 2 = 3.695。其余2-29 組類推,最終得到29 組樣品的全部模糊綜合評價總評分值,結(jié)果見表3。

    表3 柴黃片各評價因素得分結(jié)果匯總Tab. 3 Summary of the score results of each evaluation factor of Chaihuang tablets

    2.2.6 綜合評分方程建立與顯著性檢驗(yàn) 采用Design-Expert 10.0.0 軟件對試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行二次響應(yīng)面回歸分析,得到柴黃片最優(yōu)工藝與各參數(shù)的模擬方程為:

    綜合評分 = 3.64 + 0.12A- 0.033B+ 0.042C- 0.035D-0.019AB+ 5.000 × 10-3AC+ 0.010AD- 0.018BC+ 3.500 ×10-3BD- 0.029CD- 0.10A2- 0.060B2- 0.17C2- 0.10D2

    根據(jù)表4 可知,回歸模型P<0.000 1,處于極顯著水平,表明該模型顯著回歸,方程可以正確表明綜合評分與各因素關(guān)系。多元相關(guān)系數(shù)R2為0.902 0,說明90.20%以上的數(shù)據(jù)都可以通過該數(shù)學(xué)模型來解釋,表明實(shí)測值和預(yù)測值間擬合度高。表中失擬項(xiàng)P=0.165 >0.05,表示不顯著,證明了該回歸模型與試驗(yàn)擬合度極高?;貧w模型顯著性檢驗(yàn)及方差分析結(jié)果表明了采取響應(yīng)面法試驗(yàn)設(shè)計所得的回歸模型有效。

    由表4 可以看出,模型的一次項(xiàng)A為極顯著 (P<0.01),C為顯著(P<0.05),B、D為不顯著(P>0.05),交互項(xiàng)AB、AC、AD、BC、BD、CD的P值均高于0.05,均為不顯著。二次項(xiàng)A2、B2、C2、D2均表現(xiàn)為顯著(P<0.05),這說明各因素之間與綜合評分是非線性關(guān)系。由各因素F值的大小得出各因素對綜合評分影響為:A>C>D>B。

    表4 回歸模型顯著性檢驗(yàn)及ANOVA 分析Tab.4 Regression model significance test and ANOVA analysis

    2.2.7 綜合評分響應(yīng)面及等高線分析 通過圖1 可以直觀看出四種因素的交互作用對柴黃片綜合評分的影響。圖1a 顯示料液比一定時,隨著潤濕劑中乙醇含量的增加,綜合評分增加,當(dāng)潤濕劑種類的水平值超過0.66 左右時,綜合評分開始減少。這是因?yàn)椴顸S片為半浸膏制劑,制粒時物料粘性大,潤濕劑乙醇含量定量增加時,可有效改善物料聚集成小團(tuán)塊及烘干后顆粒過硬、水分分布不均勻等現(xiàn)象,若再提高乙醇含量,軟材粘性降低,不易制成顆粒。由圖1b 可知,潤濕劑種類一定時,隨著助流劑用量穩(wěn)或稍有下降,這說明助流劑使用量只能在一定范圍內(nèi)有效增加顆粒流動性從而提高片劑質(zhì)量,與潤濕劑增加,綜合評分增加,且在助流劑用量水平值0 附近時出現(xiàn)峰值,之后助流劑用量再增加時,綜合評分趨于平,與種類仍有一定的關(guān)系。圖1c 中潤濕劑種類一定時,崩解劑加入方式水平值在0 左右時,其綜合評分最高,說明采取內(nèi)外結(jié)合的方式加入崩解劑相較于單純外加或是內(nèi)加崩解劑能夠有效縮短柴黃片的崩解時限。

    圖1 因素交互作用的響應(yīng)面圖和等高線圖Fig. 1 Contour diagram and response surface diagram of factor interaction

    2.3 最佳制劑工藝方案驗(yàn)證

    經(jīng)Design-Expert 10.0 軟件分析,根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)條件修正工藝參數(shù),得出柴黃片的最佳制劑工藝方案為:潤濕劑種類為88%乙醇,料液比為54%,助流劑硬脂酸鎂用量為0.3%,崩解劑為2%羧甲基淀粉鈉采用內(nèi)加法、1%羧甲基淀粉鈉外加法加入。按“2.1.2”方法制備3 份浸膏粉,分別將每份浸膏粉與2%羧甲基淀粉鈉、適量淀粉混勻,以88%乙醇作潤濕劑、物料液固比例54%制軟材,用16 目篩制濕顆粒,60 ℃以下干燥,14 目篩整粒,加入1%羧甲基淀粉鈉、0.3%硬脂酸鎂,混合均勻后進(jìn)行壓片,制成每片0.5 g,包薄膜衣,即得驗(yàn)證樣品1、2、3。

    由10 名實(shí)驗(yàn)人員對工藝過程中所制軟材情況、所得顆粒含水量及質(zhì)量進(jìn)行投票,對驗(yàn)證樣品1、2、3 的重量差異、脆碎度及崩解時限進(jìn)行測定,計算得綜合評分為3.686,與理論預(yù)測值相比其相對誤差約為0.05%,表明最佳制劑工藝條件切實(shí)可行,具有實(shí)際生產(chǎn)價值。

    3 討論

    柴黃片為半浸膏片劑,在加工過程中提取物粘性大、不易分離、成型困難,生產(chǎn)技術(shù)要求極高,工藝參數(shù)不精確會導(dǎo)致藥物功效差、有效期短等問題,因此要對片劑工藝過程精準(zhǔn)控制。

    本研究采用模糊數(shù)學(xué)綜合評價法結(jié)合響應(yīng)曲面模型對柴黃片制劑進(jìn)行了工藝優(yōu)化,主要是對柴黃片的制劑工藝進(jìn)行探討并重點(diǎn)闡述處方中制劑的工藝優(yōu)化方法;以模糊數(shù)學(xué)法綜合評價軟材情況、顆粒質(zhì)量、片劑重量差異、脆碎度、崩解時限,將上述5 個維度的得分作為評價指標(biāo),從而對潤濕劑種類、料液比、助流劑用量、崩解劑加入方式4 個影響因素進(jìn)行優(yōu)化提升,得出最佳工藝參數(shù)。通過模型可知各因素對柴黃片綜合評分的影響順序依次為A>C>D>B。該條件下3 批驗(yàn)證試驗(yàn)計算綜合評分為3.712,與理論預(yù)測值相似。

    4 結(jié)論

    本研究通過模糊數(shù)學(xué)綜合評價法結(jié)合響應(yīng)曲面模型工藝優(yōu)化建立了適合工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝,對柴黃半浸膏片制劑工藝進(jìn)行定量化控制,經(jīng)驗(yàn)證,該制劑工藝條件切實(shí)可行,可用于柴黃片的批量生產(chǎn),解決了制劑過程中提取物粘性大等技術(shù)難題,提高了制劑效率和產(chǎn)品質(zhì)量,降低了生產(chǎn)成本,為工藝優(yōu)化、質(zhì)量提升提供參考,對柴黃片在醫(yī)藥領(lǐng)域的推廣和應(yīng)用有積極意義,并且為相關(guān)中藥片劑的工藝優(yōu)化提供了一定理論依據(jù)。

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