非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的綜合治療

秦俊楠，張麗暉，王靜，王越，黃小宇

(山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院·山西白求恩醫(yī)院·山西醫(yī)學(xué)科學(xué)院·同濟(jì)山西醫(yī)院心血管內(nèi)科，太原030032 )

1 心房顫動(dòng)的流行病學(xué)與危害性

近年來，心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)的患病率呈上升趨勢，至2060年，全世界成人AF的數(shù)量將翻一番，且隨著年齡的增加，AF的患病率呈上升趨勢，會(huì)對公共衛(wèi)生事業(yè)產(chǎn)生重大的影響[1]。雖然AF很少會(huì)在短時(shí)間內(nèi)危及生命，但它會(huì)引起心功能不全等不良事件，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]；其次，AF還可導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生，其血栓90%來自左心耳[3]；再者，最近越來越多的證據(jù)表明，AF與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，甚至可擴(kuò)展到癡呆的類型[4]，而使用抗凝治療可降低癡呆的發(fā)生率[5]。

2 抗凝治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

2.1 一般人群的抗凝治療

AF的抗凝治療由華法林進(jìn)入新型口服抗凝藥(direct oral anticoagulants, DOAC)時(shí)代，與華法林相比，DOAC具有以下優(yōu)點(diǎn)：可同時(shí)作用于內(nèi)源性與外源性凝血反應(yīng)，無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，且出血風(fēng)險(xiǎn)低[6]；而直接FXa抑制劑(如利伐沙班)可能通過抑制炎性激活來降低AF的發(fā)生率[7]。研究顯示，使用利伐沙班的AF患者較使用華法林的AF患者發(fā)生中風(fēng)的總體風(fēng)險(xiǎn)降低了19%[8]。此外，一項(xiàng)中期隨訪時(shí)間為1.4年的研究結(jié)果顯示，與使用華法林的AF患者相比，使用利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班的患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)較低，使用利伐沙班的患者發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，而使用達(dá)比加群和阿哌沙班的患者發(fā)生胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)較低；該項(xiàng)研究亦顯示與使用高劑量依度沙班的患者相比，使用低劑量的患者發(fā)生中風(fēng)、大出血和死亡的風(fēng)險(xiǎn)較低[9]。ELDERCARE-AF試驗(yàn)顯示對于高齡的非瓣膜性心房顫動(dòng)(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF)患者，不適合給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的抗凝藥，給予依度沙班(15 mg，每日1次)在預(yù)防中風(fēng)或全身性栓塞方面優(yōu)于安慰劑，并且不會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的中風(fēng)與大出血[10]。在我國，盡管抗凝率逐步增長，但較發(fā)達(dá)國家，DOAC在所有抗凝處方中的比例偏低[11]，原因在于DOAC價(jià)格較高及患者對未知出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂。因此，抗凝率低、DOAC應(yīng)用比例低及患者依從性差等是我國抗凝治療面臨的挑戰(zhàn)。

2.2 特殊人群的抗凝治療

患有慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)的AF患者發(fā)生中風(fēng)、死亡和大出血的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著腎功能的惡化而增加[12]。不同DOAC藥物的腎臟清除率不同，輕中度CKD患者使用抗凝藥物是安全有效的，但對于中重度CKD的AF患者，DOAC的使用劑量需要調(diào)整(表1)[13]；對于透析患者，沒有足夠的臨床研究支持患者可使用抗凝藥，歐洲指南參考目前正在進(jìn)行的隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)，認(rèn)為患者使用DOAC出血風(fēng)險(xiǎn)較低[14]。

表1 根據(jù)腎功能調(diào)整DOAC劑量

2020年AF指南指出AF合并急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的患者在行心臟支架植入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)后，如果支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)低或者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著大于支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，不論使用的是何種支架，建議早期(≤1周)停用阿司匹林并繼續(xù)給予抗凝劑和P2Y12抑制劑(首選氯吡格雷)雙聯(lián)治療長達(dá) 12 個(gè)月(Ⅰ，A)；對于慢性冠狀動(dòng)脈綜合征合并AF的患者，如果支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)低或者出血風(fēng)險(xiǎn)顯著大于支架血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，不論使用何種類型支架，建議早期(≤1周)停用阿司匹林并繼續(xù)給予口服抗凝劑和氯吡格雷雙聯(lián)治療達(dá)6個(gè)月(Ⅰ，A)[15]。幾項(xiàng)大型的臨床試驗(yàn)對AF合并PCI患者的抗凝治療建議如下：COMPASS試驗(yàn)顯示，與阿司匹林單藥治療相比，利伐沙班(2.5 mg，每日2次)加阿司匹林的組合治療可以降低患者發(fā)生心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗死、致命性出血或癥狀性出血等事件的風(fēng)險(xiǎn)[16]。RE-DUAL PCI試驗(yàn)提出，與華法林三聯(lián)療法(華法林+雙聯(lián)抗血小板)相比，達(dá)比加群雙聯(lián)療法(110或150 mg+P2Y12抑制劑)可顯著降低AF合并PCI患者的早期出血率，且達(dá)比加群(150 mg)雙聯(lián)療法不會(huì)增加患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)[17]。AUGUSTUS、ENTRUST-AF PCI試驗(yàn)提出對于AF合并ACS或PCI的患者，使用阿哌沙班(5 mg，每日2次)是一種安全有效的方案，且患者使用阿哌沙班(標(biāo)準(zhǔn)劑量)雙聯(lián)療法的出血風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)高于華法林三聯(lián)療法[18，19]。

AF合并晚期肝病患者的最佳治療方案較復(fù)雜，晚期肝病患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)較高，最新指南不建議AF合并晚期肝病的患者常規(guī)使用抗凝藥物；癌癥患者AF的發(fā)病率為20%[20]，且隨著年齡的增加而增加，當(dāng)給予AF合并活動(dòng)性惡性腫瘤患者抗凝治療時(shí)，建議首選DOAC而不是維生素K拮抗劑(最新AF指南建議較弱)[15]。然而，所有DOAC(主要是阿哌沙班和利伐沙班)都受P-gp(糖蛋白)以及肝臟中細(xì)胞色素P450系統(tǒng)(通過CYP3A4途徑)的影響，DOAC與P-gp/CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑合用會(huì)使患者出現(xiàn)抗凝水平超出治療范圍的風(fēng)險(xiǎn)，不建議將任何DOAC與具有強(qiáng)P-gp誘導(dǎo)劑或抑制劑的抗癌藥物聯(lián)合應(yīng)用，這嚴(yán)重限制了DOAC在癌癥患者中的使用[20]。

3 AF患者的心率和節(jié)律控制

最新指南指出，不管患者心力衰竭的程度如何，除了因癥狀需要嚴(yán)格控制心率的患者外，可將AF患者的心率控制在寬松的范圍(<110次/min)。對于左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≥40%的AF患者，推薦β受體阻滯劑、地爾硫卓或維拉帕米作為控制心率的首選藥物(Ⅰ，B)，對LVEF<40%的AF患者推薦β受體阻滯劑和(或)地高辛控制心率(Ⅰ，B)[15,21]。除藥物可以控制AF患者的心率與節(jié)律外，亦可以采用左心耳封堵術(shù)與導(dǎo)管消融的方式來控制患者的心率與節(jié)律。

3.1 左心耳封堵術(shù)

AF患者90%的血栓來自左心耳，經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)可封閉左心耳，從源頭阻止栓子形成和釋放[22]。2020年歐洲心血管學(xué)會(huì)(European Cardiovascular Society, ECS)AF指南建議左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage occlusion，LAAO)可用于預(yù)防AF患者的卒中，此外，也可用于長期服用抗凝藥的AF患者(Ⅱb，B級(jí)推薦)；對于正在進(jìn)行心臟手術(shù)治療的患者，亦可考慮使用LAAO或左心耳切除進(jìn)行卒中預(yù)防(Ⅱb，C級(jí)推薦)[15]。2019年中國左心耳封堵專家共識(shí)建議LAAO適合于具有較高卒中風(fēng)險(xiǎn)(CHA 2 DS 2 -VAS C評(píng)分：男性≥2分，女性≥3分)，且長期服用抗凝藥有禁忌證，但能耐受短期(2～4周)單藥抗凝或雙聯(lián)抗血小板藥物治療的AF患者，以及具有較高卒中風(fēng)險(xiǎn)，口服抗凝藥期間曾發(fā)生致命性或無法/難以止血的出血事件的患者(如腦出血/脊髓出血，嚴(yán)重胃腸道/呼吸道/泌尿道出血等)[23]；因臨床研究數(shù)據(jù)的缺失，不同指南對LAAO推薦級(jí)別不一致。自2015年獲得法規(guī)批準(zhǔn)以來，WATCHMAN設(shè)備一直是美國唯一可用于臨床的LAA封閉設(shè)備。PINNACLE FLX研究評(píng)估了新一代WATCHMAN FLX LAA閉合裝置對于可使用抗凝藥物但有合理理由尋求非藥物替代方法的NVAF患者中的安全性和有效性。PINNACLE FLX研究顯示使用這種新一代LAA閉合裝置可降低不良事件的發(fā)生率，提高解剖學(xué)閉合的發(fā)生率[24]。一項(xiàng)多中心研究顯示，具有封堵心臟插頭的LAAO成功率較高，且對AF相關(guān)血栓栓塞有較好的預(yù)后效果[25]。

3.2 導(dǎo)管消融

與抗心律失常藥物相比，射頻消融在維持患者竇性心律和提高患者生活質(zhì)量等方面占有優(yōu)勢[26]，亦可明顯改善患者的左室射血分?jǐn)?shù)，而與心功能不全的嚴(yán)重程度無關(guān)，故應(yīng)在心力衰竭的早期進(jìn)行[27]。CABANA試驗(yàn)亞組分析顯示，與藥物治療相比，接受導(dǎo)管消融的患者發(fā)生主要復(fù)合終點(diǎn)(包括中風(fēng)、嚴(yán)重的出血、心跳驟停和死亡)事件的概率可減少33%[15,28]。目前使用最廣泛的消融工具仍然是單尖導(dǎo)管，接觸力導(dǎo)管和個(gè)體化消融方案的引入可以克服單尖端消融的限制。此外，基于球囊的肺靜脈隔離(首先是基于冷凍球囊的消融)的優(yōu)點(diǎn)是易于使用和安全性較高，還可用于治療陣發(fā)性AF；新的映射和成像技術(shù)可能有助于識(shí)別心律失常復(fù)發(fā)患者的非肺靜脈觸發(fā)因素，并且有可能具有實(shí)時(shí)治療的潛力[29]。PersAFone是一項(xiàng)有關(guān)射頻消融的研究，研究表明脈沖場消融獨(dú)特的安全性可增強(qiáng)肺靜脈隔離和左心房后壁消融的效率、安全性和持久性，術(shù)者將脈沖場消融的潛在作用從陣發(fā)性擴(kuò)展到持續(xù)性AF[30]。射頻消融術(shù)后AF復(fù)發(fā)是不可避免的缺點(diǎn)，有研究表明，心肌標(biāo)志物、利鈉肽與傳統(tǒng)炎性指標(biāo)、氧化應(yīng)激的生物標(biāo)志物和微RNA可作為預(yù)測AF預(yù)后以及術(shù)后復(fù)發(fā)的指標(biāo)[31]。一項(xiàng)meta分析顯示，峰值心房縱向應(yīng)變(peak atrial longitudinal strain,PALS)可識(shí)別射頻消融后AF的復(fù)發(fā)，消融復(fù)發(fā)患者的PALS顯著低于竇性心律的患者，PALS可在臨床實(shí)踐中提供預(yù)后價(jià)值[32]。射頻消融的另一個(gè)重要并發(fā)癥是食管瘺，高功率、短時(shí)率的射頻消融與傳統(tǒng)的射頻消融相比，手術(shù)時(shí)間明顯縮短，從而可降低食管瘺的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及減少心臟透視、麻醉給藥以及液體輸注時(shí)間，且不會(huì)增加AF復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但其需要經(jīng)驗(yàn)豐富的手術(shù)操作者來執(zhí)行，以及大量的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)[33]。

4 危險(xiǎn)因素的管理

AF綜合管理ABC(A, avoid stroke; B, better symptom management; C, cardiovascular and comorbidity risk reduction)方案中“C”是處理AF的危險(xiǎn)因素，主要包括管理心臟代謝危險(xiǎn)因素、不健康的生活方式以及合并癥因素；生活方式改變包括減重、戒煙酒及適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉。肥胖是AF發(fā)生的預(yù)測因子[34]，肥胖的發(fā)生與高敏感性C-反應(yīng)蛋白的水平增加相關(guān)，而炎癥亦是導(dǎo)致AF發(fā)生的機(jī)制之一，利伐沙班可抑制炎癥激活[35]。對于肥胖合并AF患者的抗凝藥選擇，任何DOAC均可用于身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)<40 kg/m2的肥胖患者；對于40 kg/m2≤BMI≤50 kg/m2的患者，應(yīng)使用華法林，亦可以使用阿哌沙班和依度沙班；對于BMI>50 kg/m2的肥胖患者，應(yīng)使用華法林[36]。酒精過量是AF的危險(xiǎn)因素，而習(xí)慣性的咖啡因攝入可降低AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉有益于心血管健康，鼓勵(lì)A(yù)F患者可進(jìn)行中等強(qiáng)度的體育鍛煉，但應(yīng)避免慢性高強(qiáng)度鍛煉，此外，保證充足的睡眠、治療焦慮和抑郁可降低AF發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；對于合并癥方面，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是主要不良心臟事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更具體來說，是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[37]，對于未進(jìn)行射頻消融與直流電復(fù)律的患者，使用持續(xù)氣道正壓有助于減少AF的發(fā)生[38]。對于高血壓合并AF的患者，最好將血壓控制在130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑可降低高血壓患者AF的復(fù)發(fā)率[35]。糖尿病已被證實(shí)可增加AF的易感性與患者的心房傳導(dǎo)速度[39]，且糖化血紅蛋白>9%的患者AF的患病率是糖化血紅蛋白<7%的2倍，控制血糖可以預(yù)防AF與卒中的發(fā)生[35]。中度至重度營養(yǎng)不良是NVAF高齡患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子，篩查營養(yǎng)不良可能會(huì)提供有關(guān)預(yù)后與風(fēng)險(xiǎn)分層的有用信息[40]。而這些需要患者、護(hù)理人員、導(dǎo)管消融醫(yī)師及全科醫(yī)師等的參與，共同控制心血管危險(xiǎn)因素和伴隨疾病，減少AF的發(fā)生和發(fā)作次數(shù)，降低消融術(shù)后AF的復(fù)發(fā)率[41]。

5 小 結(jié)

與其他許多慢性心血管疾病一樣，AF復(fù)雜和多方面的性質(zhì)需要一個(gè)系統(tǒng)綜合的管理方法。AF的最初管理可由初級(jí)保健者為AF患者解決在治療期間發(fā)生的其他問題與并發(fā)癥；專科門診與教育事業(yè)的發(fā)展，以及移動(dòng)健康技術(shù)可改善短期臨床療效，改善患者的依從性與預(yù)后[42]。多層次的AF管理建設(shè)可改善國內(nèi)AF治療知曉率低、依從性差、抗凝率低及停藥率高的問題。此外，患者的自我管理至關(guān)重要，包括堅(jiān)持治療方案及減少危險(xiǎn)因素以及獲得心理支持。AF的治療需要多學(xué)科醫(yī)務(wù)人員與患者的共同努力，目前，我國AF綜合管理仍處于初級(jí)階段，需進(jìn)一步改善綜合治療落實(shí)率低、號(hào)召力弱的問題。