醋酸阿托西班治療先兆早產(chǎn)的療效觀察

田丁霞翟春霞 史豐玉

1.浚縣人民醫(yī)院，河南 鶴壁 456250；2.鶴壁市人民醫(yī)院，河南 鶴壁 458000

目前我國(guó)將早產(chǎn)定義為妊娠28~37周以下的分娩，臨床上根據(jù)分娩階段將早產(chǎn)過(guò)程分為先兆早產(chǎn)和早產(chǎn)臨產(chǎn)，其中先兆早產(chǎn)的主要表現(xiàn)是宮頸管的進(jìn)行性縮短，伴有不規(guī)則或規(guī)則性宮縮。早產(chǎn)的危害極大，由于孕周較小，胎兒發(fā)育不完全，嚴(yán)重降低新生兒的存活率，威脅其生命健康，并引發(fā)產(chǎn)褥發(fā)熱等并發(fā)癥[1］。臨床上針對(duì)早產(chǎn)的治療主要從促進(jìn)胎兒肺部成熟、抑制宮縮和控制感染等方面進(jìn)行治療，其中鹽酸利托君為《早產(chǎn)的臨床診斷與治療推薦指南》[2］推薦的一線用藥，可以降低30%~40%左右的早產(chǎn)發(fā)生，但是其對(duì)圍產(chǎn)兒死亡率無(wú)明顯作用且副作用較多[3］，甲亢及血糖不穩(wěn)定患者難以使用，醋酸阿托西班是一種縮宮素受體拮抗劑，其副作用和禁忌證較少，現(xiàn)各地逐漸將其納入為醫(yī)保乙類藥物，且多胎生育需求逐漸增加，現(xiàn)為進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效，本研究對(duì)先兆早產(chǎn)患者應(yīng)用醋酸阿托西班的治療，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年10月至2020年10月我院接診的先兆早產(chǎn)患者103例，隨即分為兩組。其中對(duì)照組51例，年齡24~36歲，平均（29.47±4.83）歲，妊娠次數(shù)1~8次，平均（3.51±0.93）次，分娩次數(shù)首次分娩26例，二次分娩20例，三次分娩5例，孕周28~36周，平均（31.84±2.63）周；觀察組52例，年齡22~38歲，平均（30.24±4.71）歲，妊娠次數(shù)1~7次，平均（3.21±0.86）次，分娩次數(shù)首次分娩30例，二次分娩19例，三次分娩3例，孕周28~36周，平均（32.33±2.81）周。兩組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合先兆早產(chǎn)相關(guān)診斷[4］；②生命體征平穩(wěn)；③精神狀態(tài)良好；④愿意配合且簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①并發(fā)有心臟病、重度高血壓及甲亢；②血糖指標(biāo)控制不好；③早產(chǎn)臨產(chǎn)患者；④因胎膜早裂等原因不建議保胎；⑤對(duì)實(shí)驗(yàn)所用藥物過(guò)敏。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 方法 兩組患者均進(jìn)行常規(guī)干預(yù)，為患者及家屬進(jìn)行先兆早產(chǎn)相關(guān)知識(shí)的宣教，強(qiáng)調(diào)保胎的重要性，囑托患者避免長(zhǎng)時(shí)間的站立，減少活動(dòng)強(qiáng)度，對(duì)于有適應(yīng)證的32周以內(nèi)患者酌情使用硫酸鎂注射液。對(duì)照組患者在上述基礎(chǔ)上采用鹽酸利托君（規(guī)格5mL：50mg×2支）50μg/min靜脈滴注，每十分鐘增加50μg/min，最多加至350μg/min，直到宮縮停止，如有不良反應(yīng)即刻停藥。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用醋酸阿托西班（國(guó)藥準(zhǔn)字H20160182，規(guī)格5mL：7.5mg/mL）6.75mg/min靜注1min，后18mg/h靜注3h，然后6mg/h靜注45h。

1.4 觀察指標(biāo) ①安胎效果：根據(jù)患者癥狀體征相關(guān)信息分別統(tǒng)計(jì)兩組妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、足月分娩數(shù)和晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)數(shù)，并計(jì)算保胎成功率進(jìn)行對(duì)比。②性激素水平：治療前后分別抽取患者清晨靜脈血5mL，測(cè)定其孕酮（PROG）和雌三醇（E3）水平。③血清及羊水相關(guān)因子水平：分別抽取兩組患者治療前后清晨靜脈血6mL，另外對(duì)患者外陰及產(chǎn)道進(jìn)行消毒，抽取患者羊水5mL，測(cè)量其血清及羊水中基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）和白細(xì)胞介素-8（IL-8）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組安胎效果比較 觀察組妊娠延長(zhǎng)時(shí)間、足月分娩率、保胎成功率高于對(duì)照組，晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組安胎效果比較[例（%）］

2.2 兩組性激素水平比較 治療后觀察組PROG水平高于對(duì)照組，E3水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組性激素水平比較（ng/L，±s）

表2 兩組性激素水平比較（ng/L，±s）

注：同組治療前后比較，*P<0.05

組別 n PROG E3治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 107.93±29.38 116.27±32.08*72.59±22.58 83.56±27.19*觀察組 52 109.14±30.01 129.85±36.55*73.21±23.62 61.31±16.87*t 0.207 2.003 0.136 4.979 P 0.837 0.048 0.892 0.000

2.3 兩組血清及羊水指標(biāo)比較 治療后觀察組血清TIMP-1、羊水TIMP-1水平高于對(duì)照組，血清IL-8、羊水IL-8水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血清及羊水指標(biāo)比較（pg/mL，±s）

表3 兩組血清及羊水指標(biāo)比較（pg/mL，±s）

注：同組治療前后比較，*P<0.05

組別 n 血清TIMP-1 羊水TIMP-1 血清IL-8 羊水IL-8治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 51 101.49±30.18 111.71±32.35* 83.72±19.28 108.93±25.61* 184.19±24.18 102.46±10.28* 848.65±50.29 591.06±41.28*觀察組 52 103.17±31.27 132.64±34.82* 85.03±20.01 133.62±27.51* 186.23±25.07 68.73±8.14* 853.42±51.03 400.37±29.10*t 0.277 3.159 0.338 4.712 0.420 18.480 0.478 27.050 P 0.782 0.002 0.736 0.000 0.675 0.000 0.634 0.000

3 討論

早產(chǎn)的危險(xiǎn)因素較多，與妊娠次數(shù)、生活習(xí)慣、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、心理狀態(tài)乃至社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況都有一定關(guān)系，尤其是妊娠次數(shù)。根據(jù)相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，二胎和三胎早產(chǎn)發(fā)生分別為50%和90%[5］。而隨著相關(guān)研究的不斷進(jìn)展發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)過(guò)程與遺傳密切相關(guān)，其對(duì)應(yīng)編碼序列所合成的蛋白質(zhì)可以引發(fā)并參與異常的免疫炎癥反應(yīng)，另一方面由于外在感染源引起的免疫炎癥失衡也會(huì)引起同樣后果，此外微生物對(duì)妊娠條件的影響以及精神心理因素也有相應(yīng)的理論途徑[6］。先兆早產(chǎn)時(shí)會(huì)伴發(fā)有規(guī)律或者不規(guī)律的宮縮過(guò)程，宮縮抑制劑是該階段的常規(guī)用藥之一，其中鹽酸利托君為β2受體興奮劑，因β2受體在人體內(nèi)分布廣泛，參與調(diào)解多項(xiàng)人體正常的生理活動(dòng)，副作用和禁忌證較多，使用時(shí)受限嚴(yán)重，醋酸阿托西班是縮宮素受體拮抗劑，因其副作用小而常被推薦，而且隨著我國(guó)醫(yī)保覆蓋面積的不斷延伸，其在臨床上的使用頻率也逐漸增大。

早產(chǎn)中激素水平變化與正常分娩基本一致，其中雌激素與胎兒肝臟和腎上腺皮質(zhì)發(fā)育密切相關(guān)，尤其是E3在妊娠中后期關(guān)系著胎盤功能的強(qiáng)弱，影響胎兒發(fā)育進(jìn)程，是成功妊娠過(guò)程中的重要指標(biāo)，PROG主要來(lái)源于黃體和胎盤滋養(yǎng)層，當(dāng)其水平低于正常值時(shí)，胚胎有一定的停育和流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，兩者均是關(guān)系到妊娠結(jié)局的重要激素[7］。本研究中對(duì)照組患者治療后PROG和E3水平及觀察組治療后PROG水平均較治療前高，觀察組E3水平較治療前低，且觀察組患者治療后E3水平較對(duì)照組低，PROG水平比對(duì)照組高；觀察組的晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)數(shù)低于對(duì)照組，保胎成功率、足月分娩數(shù)和妊娠延長(zhǎng)時(shí)間顯著高于對(duì)照組，說(shuō)明醋酸阿托西班對(duì)妊娠結(jié)局和雌孕激素的改善效果優(yōu)于鹽酸利托君。鹽酸利托君可與子宮平滑肌肌鈣蛋白和肌動(dòng)蛋白選擇性有機(jī)結(jié)合，抑制其興奮，從而抑制其收縮的強(qiáng)度和頻率，減少宮縮反應(yīng)，另外其還可以改善胎盤的局部血液循環(huán)，對(duì)胎兒各器官的發(fā)育亦有促進(jìn)作用，但是其不良反應(yīng)較多，與多種藥物具有拮抗等不良作用，嚴(yán)重影響到治療效果[8］。醋酸阿托西班是一種可以特異識(shí)別縮宮素和抗利尿激素混合受體的拮抗劑，可以通過(guò)與受體結(jié)合組織鈣離子向子宮平滑肌細(xì)胞內(nèi)涌入，使其興奮性降低，平滑肌松弛則宮縮力度和頻率下降，研究顯示，兩藥物抑制宮縮能力類似，可能是阿托西班副作用較小，患者生理及心理痛苦減輕，從而使藥效更加顯著[9］。

IL-8、晚期糖基化產(chǎn)物和受體是免疫及炎癥反應(yīng)過(guò)程中常見(jiàn)的細(xì)胞因子，在分娩過(guò)程中由于器官組織的損傷容易引起局部的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，研究表明，IL-8與子宮收縮過(guò)程有一定相關(guān)性，可以引發(fā)早產(chǎn)，因此其常被用作先兆早產(chǎn)的預(yù)測(cè)[10］。此外，晚期糖基化產(chǎn)物及其受體結(jié)合會(huì)導(dǎo)致前列腺素和基質(zhì)金屬蛋白酶等諸多細(xì)胞因子的產(chǎn)生，破壞胎膜，TIMP-1等抑制劑可以對(duì)其產(chǎn)生拮抗作用[11］。兩組患者治療后羊水及血清中IL-8水平較治療前低，TIMP-1水平均較治療前高，且治療后觀察組患者各項(xiàng)指標(biāo)變化大于對(duì)照組。在常規(guī)治療中，宮縮抑制劑等治療性藥物的使用可以顯著改善子宮局部血液循環(huán)，一定程度上減少炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生，另一方面，各藥物可以通過(guò)抑制宮縮反應(yīng)減少早產(chǎn)帶來(lái)的肌肉損傷，其中阿托西班療效較佳，張美、王煥萍等的研究結(jié)果[12-13］與本實(shí)驗(yàn)一致。

綜上所述，醋酸阿托西班可以改善先兆早產(chǎn)患者的激素水平，降低炎癥因子水平，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，保胎效果良好，值得臨床推廣。本研究的不足之處在于，硫酸鎂等藥物的安全性限制了其使用，僅有對(duì)照組個(gè)別早產(chǎn)患者因臨床需求需要進(jìn)行注射，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能有一定影響。