鐵死亡誘導(dǎo)藥物及其抗癌機(jī)制研究進(jìn)展

季 鵬，王祥龍，葛健文，張雅潔，柳 熠，張進(jìn)香，吳正紅

（1.泰州學(xué)院醫(yī)藥與化學(xué)化工學(xué)院，江蘇泰州 225300；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京 211198）

近年來(lái)，基于鐵死亡的癌癥新療法受到廣泛關(guān)注。鐵死亡是一種鐵依賴性、非凋亡形式細(xì)胞死亡方式，這種死亡方式不需要多級(jí)信號(hào)傳導(dǎo)，還可直接損傷細(xì)胞膜和遺傳物質(zhì)，過(guò)程迅速且效力強(qiáng)大［1］。同時(shí)，鐵死亡也不會(huì)激活DNA損傷應(yīng)答機(jī)制，不易產(chǎn)生耐藥性。鐵死亡主要是通過(guò)抑制谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）或胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體（cystine/glutamate anti?porter，System Xc-）活性，減少胞內(nèi)還原物質(zhì)如谷胱甘肽（glutathione，GSH）的生成，進(jìn)而打破細(xì)胞氧化還原平衡，從而誘發(fā)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化及膜穿孔，致使癌細(xì)胞死亡。目前，針對(duì)該機(jī)制已研發(fā)了多種小分子鐵死亡誘導(dǎo)劑，其中RAS選擇性致死分子3（RAS selective lethal 3，RSL3），ML210和FIN56可結(jié)合或消耗GPX4，而愛(ài)拉斯?。╡rastin）和柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SAS）等可通過(guò)抑制Sys?tem Xc-或消耗胞外胱氨酸/半胱氨酸誘導(dǎo)鐵死亡［2］。此外，還有一類誘導(dǎo)芬頓（Fenton）反應(yīng)的藥物（如FINO2）能通過(guò)調(diào)節(jié)Fe2+的氧化水平來(lái)誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡。鐵死亡藥物作為一種機(jī)制新穎的抗癌活性藥物潛力巨大，但仍有待深入研究。本文對(duì)此3類代表性鐵死亡藥物的抗癌機(jī)制進(jìn)行綜述（圖1），旨在為臨床以鐵死亡為基礎(chǔ)的癌癥治療應(yīng)用及制劑開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)。

圖1 鐵死亡誘導(dǎo)藥物的抗癌機(jī)制及其分類.ROS：活性氧；GSH：谷胱甘肽；System Xc-：胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體；GPX4：谷胱甘肽過(guò)氧化物酶4.

1 胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑

System Xc-是一種促進(jìn)胱氨酸/谷氨酸跨膜運(yùn)輸?shù)姆崔D(zhuǎn)運(yùn)蛋白，是溶質(zhì)載體家族成員7A11（solute carrier family 7 member11，SLC7A11）和溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族3成員2（solute carrier family 3 member 2，SLC3A2）通過(guò)二硫鍵連接的雜二聚體。System Xc-能介導(dǎo)GSH代謝，促進(jìn)胱氨酸和谷氨酸跨膜交換，從而使谷氨酸鹽被排出細(xì)胞，同時(shí)胱氨酸在胞內(nèi)被還原為半胱氨酸［3］。此外，System Xc-還能調(diào)節(jié)細(xì)胞外L-胱氨酸和細(xì)胞內(nèi)L-谷氨酸在細(xì)胞膜處的交換，在維持細(xì)胞內(nèi)GSH和細(xì)胞外胱氨酸/半胱氨酸氧化還原反應(yīng)平衡方面起重要作用。研究表明，抑制System Xc-可觸發(fā)鐵死亡。當(dāng)System Xc-被抑制時(shí)，作為GSH生物合成基礎(chǔ)的細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸生成量減少，間接導(dǎo)致GSH生物合成減少，GSH是GPX4的底物，其合成減少會(huì)阻礙GPX4對(duì)脂質(zhì)過(guò)氧化物的分解，間接導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物胞內(nèi)蓄積，最終促使鐵死亡發(fā)生。以下就一些典型的System Xc-抑制劑及其抗癌應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1.1 愛(ài)拉斯汀

愛(ài)拉斯汀是一種已知的胱氨酸/谷氨酸反轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑，對(duì)其反應(yīng)機(jī)制深入研究時(shí)發(fā)現(xiàn)了鐵死亡現(xiàn)象［4］。愛(ài)拉斯汀誘導(dǎo)鐵死亡機(jī)制是直接抑制System Xc-活性，減少GSH合成，降低GPX4反應(yīng)底物濃度，從而引起活性氧（reactive oxygen spe?cies，ROS）蓄積，最終誘導(dǎo)鐵死亡［5］。愛(ài)拉斯汀對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)具有高特異性，可刺激熱休克因子1（heat shock factor-1，HSF1）依賴性熱休克蛋白B1（heat shock protein B1，HSPB1）在癌細(xì)胞中表達(dá)。敲除HSF1和HSPB1可抑制愛(ài)拉斯汀誘導(dǎo)鐵死亡效應(yīng)；反之，用HSF1預(yù)處理和將HSPB1過(guò)量表達(dá)則可促進(jìn)愛(ài)拉斯汀誘導(dǎo)鐵死亡［6］。目前，臨床應(yīng)用愛(ài)拉斯汀治療神經(jīng)母細(xì)胞瘤［7］。此外，愛(ài)拉斯汀還可誘導(dǎo)人纖維肉瘤細(xì)胞HT-1080和人肝癌細(xì)胞等發(fā)生鐵死亡，為愛(ài)拉斯汀的臨床應(yīng)用提供新思路［8］。

但愛(ài)拉斯汀水溶性差且代謝不穩(wěn)定的特點(diǎn)限制了其體內(nèi)應(yīng)用?？蒲泄ぷ髡咭恢痹谶M(jìn)行新型愛(ài)拉斯汀類似物的研究，咪唑酮埃斯?。╥midazole ketone erastin，IKE）是其中比較成功的一種。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IKE可有效誘導(dǎo)彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤鐵死亡，其作用機(jī)制與愛(ài)拉斯汀類似，但水溶性和代謝穩(wěn)定性均優(yōu)于愛(ài)拉斯?。?］。

1.2 柳氮磺胺吡啶

SAS屬于磺胺類抗菌藥。研究表明，SAS也可通過(guò)抑制System Xc-誘導(dǎo)鐵死亡，可高效抑制淋巴瘤或其他癌細(xì)胞增殖。SAS進(jìn)入機(jī)體后水解成磺胺吡啶和5-氨基水楊酸2部分，其中5-氨基水楊酸是產(chǎn)生藥效的主成分，起抗菌消炎和免疫抑制作用，而磺胺吡啶抗菌作用不明顯。目前，SAS臨床主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病，但Gout等［10］2001年通過(guò)體內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，SAS還是System Xc-的有效抑制劑，能抑制胱氨酸吸收，導(dǎo)致GSH衰減，最終導(dǎo)致某些特定類型癌細(xì)胞死亡。

SAS能通過(guò)抑制System Xc-對(duì)胱氨酸的吸收而觸發(fā)鐵死亡。在體外實(shí)驗(yàn)中，SAS可抑制某些耐藥肺癌和乳腺癌細(xì)胞增殖［11］。與其他藥物相比，SAS對(duì)人乳腺癌耐藥蛋白具有更強(qiáng)的親和力，可通過(guò)減少自身藥物運(yùn)轉(zhuǎn)增強(qiáng)藥效［12］。此外，SAS與傳統(tǒng)抗癌藥物聯(lián)用，可減少耐藥性和增強(qiáng)藥效。有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)克羅寧和SAS聯(lián)用可抑制頭頸部鱗癌和高表達(dá)乙醛脫氫酶3A1的胃腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而單用SAS時(shí)，這些腫瘤細(xì)胞會(huì)迅速產(chǎn)生耐藥性［13］。綜上，SAS是一種有潛力的鐵死亡抗癌藥物，但也存在一些不足，如對(duì)進(jìn)展性腦膠質(zhì)瘤患者療效不盡如人意和會(huì)引發(fā)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)不良事件。因?yàn)镾AS抑制了谷氨酸外流，而谷氨酸是引發(fā)癲癇和激發(fā)痛覺(jué)的神經(jīng)遞質(zhì)。因此，SAS用于治療惡性腫瘤的效果仍待進(jìn)一步討論［14］。

1.3 索拉非尼

索拉非尼（sorafenib）是一種蛋白激酶抑制劑，通過(guò)抑制System Xc-介導(dǎo)胱氨酸進(jìn)入細(xì)胞，從而導(dǎo)致GSH消耗、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和脂質(zhì)ROS積累，最終誘導(dǎo)鐵死亡。美國(guó)食品和藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）現(xiàn)已批準(zhǔn)其用于治療晚期肝細(xì)胞癌、晚期腎細(xì)胞癌和其他實(shí)體腫瘤［15］。此外，與其他藥物聯(lián)用可進(jìn)一步提高索拉非尼誘導(dǎo)鐵死亡的能力，如與青蒿琥酯聯(lián)用具有協(xié)同作用。與單用青蒿琥酯或索拉非尼治療相比，兩藥聯(lián)用顯著增強(qiáng)脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵死亡［16］。Liu等［17］發(fā)現(xiàn)，索拉非尼聯(lián)用腫瘤歸巢穿膜肽iRGD可增強(qiáng)納米藥物腫瘤靶向性并加速鐵死亡，是一種新的肝癌治療策略。

2 GPX4抑制劑

GPX4是一種含硒半胱氨酸硒蛋白，是細(xì)胞內(nèi)唯一一個(gè)用于脂質(zhì)體過(guò)氧化還原的GPX，具有其他GPX所沒(méi)有的功能，如通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化發(fā)生避免鐵死亡過(guò)程中細(xì)胞死亡。GPX4發(fā)揮保護(hù)細(xì)胞成分免受氧化攻擊的重要作用［18］。GPX4可通過(guò)催化過(guò)氧化物發(fā)生還原反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)毒性的脂醇來(lái)保護(hù)細(xì)胞，反應(yīng)中最常見(jiàn)的還原劑是GSH。GPX4利用GSH作為協(xié)同底物，使得脂質(zhì)中的過(guò)氧鍵轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，失去其過(guò)氧化物性能，從而限制了脂質(zhì)ROS積累。失活的GPX4也可在半胱氨酸和GSH水平正常的情況下誘導(dǎo)鐵死亡發(fā)生，這對(duì)于根除耐藥性惡性腫瘤細(xì)胞尤為重要。腫瘤細(xì)胞對(duì)GPX4高度依賴，目前已可達(dá)到在體外根除癌細(xì)胞、在體內(nèi)防止腫瘤復(fù)發(fā)的效果［19］。

2.1 （1S，3R）-RSL3

GPX4也被認(rèn)為是通過(guò)鐵死亡途徑殺滅耐藥癌細(xì)胞的重要靶點(diǎn)。RSL3是GPX4抑制劑的代表性藥物之一，可直接靶向GPX4，通過(guò)直接抑制GPX4活性觸發(fā)鐵死亡，抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［20］。RSL3以其極高的選擇性在鐵死亡誘導(dǎo)劑中占據(jù)了重要地位，其結(jié)構(gòu)中的親電性氯乙酰胺結(jié)構(gòu)可通過(guò)共價(jià)連接GPX4活性位點(diǎn)上46位硒代半胱氨酸殘基使其烷基化，從而以不可逆方式直接滅活GPX4，發(fā)揮強(qiáng)效抑制作用，使過(guò)氧化物酶失活。研究也發(fā)現(xiàn)，在RSL3的4種非對(duì)映體中，只有（1S，3R）-RSL3對(duì)BJ細(xì)胞（人皮膚成纖維細(xì)胞）具有選擇性和強(qiáng)致死性。其中（1R，3R）-RSL3具有與（1S，3R）-RSL3相似的致死性，但由于受基團(tuán)空間結(jié)構(gòu)（即立體化學(xué)）影響，其對(duì)HRAS細(xì)胞的選擇性差，無(wú)法作為GPX4抑制劑加以研究和應(yīng)用［21］。

2.2 FIN56

通過(guò)抑制GPX4抑制磷脂過(guò)氧化物酶活性也可觸發(fā)鐵死亡。Shimada等［22］以一種有效的選擇性鐵死亡誘導(dǎo)劑CIL56為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)其類似物FIN56是一種新型鐵死亡誘導(dǎo)劑。在FIN56結(jié)構(gòu)中，肟基是鐵死亡誘導(dǎo)作用的關(guān)鍵，而鐵死亡效力也受哌啶基團(tuán)疏水性影響。FIN56可通過(guò)2種不同途徑誘導(dǎo)鐵死亡：一是在抑制GPX4的同時(shí)，借助乙酰輔酶A羧化酶促進(jìn)GPX4降解，發(fā)生鐵死亡。二是可通過(guò)結(jié)合并激活角鯊烯合酶降解GPX4，從而降低GPX4蛋白水平。而CIL56消耗GPX4的同時(shí)也會(huì)消耗輔酶Q10（coenzyme Q10，CoQ10），因此表現(xiàn)出的效價(jià)和特異性低于FIN56，最終被淘汰。CoQ10除了是線粒體呼吸鏈的一員外，還是一種內(nèi)源性親脂性抗氧化劑［23］。

2.3 胱/半胱氨酸酶

胱/半胱氨酸酶是一種能有效降解血清中胱氨酸和半胱氨酸的酶，可通過(guò)消耗GSH合成底物（如胱氨酸、半胱氨酸）間接抑制GPX4，從而引發(fā)鐵死亡［24］。Cramer等［25］發(fā)現(xiàn)，胱/半胱氨酸酶可使細(xì)胞外L-半胱氨酸和L-胱氨酸含量下降，導(dǎo)致GSH合成減少，ROS含量增高，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，同時(shí)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也展示出良好的耐受性和抗癌效應(yīng)。此外，胱/半胱氨酸酶還可抑制表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因突變的非小細(xì)胞型肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）和乳腺癌異種移植瘤的生長(zhǎng)。利用胱/半胱氨酸酶調(diào)節(jié)細(xì)胞外胱/半胱氨酸水平的策略可為基于鐵死亡抗癌治療提供新治療機(jī)會(huì)。

2.4 他汀類藥物

他汀類藥物（statins）如辛伐他汀和氟伐他汀等是靶向3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase，HMGCR）的降脂藥物，能降低血液膽固醇水平，同時(shí)具有一定抗癌作用。機(jī)制上，他汀類藥物通過(guò)抑制甲羥戊酸通路中焦磷酸異戊烯的生成，抑制GPX4等硒蛋白生物合成，從而促進(jìn)細(xì)胞發(fā)生鐵死亡［26］。其中辛伐他汀能抑制HMGCR表達(dá)、抑制甲戊二羥酸途徑和減少GPX4表達(dá)，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞鐵死亡［27］。臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物三苯氧胺相比，氟伐他汀對(duì)過(guò)度表達(dá)HMGCR的乳腺癌細(xì)胞有更強(qiáng)的抗增殖作用［26］。此外，他汀類藥物還可與其他療法聯(lián)用來(lái)提高抑瘤效果，如肝癌患者接受利卡汀聯(lián)合經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（transcatheter hepatic arterial chemoemboliza?tion，TACE）治療的效果好于單純使用TACE，有效延長(zhǎng)了患者生存期；多發(fā)性骨髓瘤患者接受沙利度胺、地塞米松和洛伐他汀聯(lián)合治療，總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期均得到延長(zhǎng)，同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)也表明，聯(lián)合用藥誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡率均高于單一用藥。

2.5 姜黃素

姜黃素是一種天然多酚類化合物，具有良好抗癌特性。姜黃素可下調(diào)GPX4水平，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化和ROS積累，從而導(dǎo)致鐵死亡。Tang等［28］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素降低了腫瘤細(xì)胞中GPX4水平，通過(guò)激活自噬，在NSCLC中誘導(dǎo)鐵死亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)。Li等［29］發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以通過(guò)上調(diào)包括血紅素加氧酶1在內(nèi)的多種鐵死亡靶基因表達(dá)，從而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，進(jìn)而抑制乳腺癌。因此，鐵死亡可能是天然多酚類藥物的抗癌作用機(jī)制之一。

2.6 醉茄素A

醉茄素A（withaferin A，WA）是FDA批準(zhǔn)的一種天然甾體內(nèi)酯類化療藥物，具有良好治療應(yīng)用前景［30］。WA是一種天然鐵死亡誘導(dǎo)劑，可通過(guò)抑制GPX4的蛋白水平和活性誘導(dǎo)鐵死亡。WA能抑制異種神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖和耐藥，在體內(nèi)神經(jīng)母細(xì)胞瘤中顯示良好抗腫瘤活性，從而開(kāi)辟了神經(jīng)母細(xì)胞瘤治療研究新領(lǐng)域［31］。

3 芬頓反應(yīng)誘導(dǎo)劑

3.1 納米藥物

腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在芬頓反應(yīng)，即H2O2在內(nèi)源性Fe2+/Fe3+催化下生成羥基自由基，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化物異常蓄積，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡［32］。然而腫瘤細(xì)胞內(nèi)通常存在H2O2濃度很低或芬頓反應(yīng)單一療法療效不足等問(wèn)題。納米材料具有優(yōu)良的理化性質(zhì)，將其開(kāi)發(fā)成多功能鐵死亡納米藥物，發(fā)揮更加強(qiáng)大腫瘤抑制作用是一種新的制劑研究思路［33］。Li等［34］將 H2O2包裹在 Fe3O4-乳酸-葡萄糖酸共聚物〔poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA〕納米載體親水核中，形成H2O2/Fe3O4-PLGA聚合體，通過(guò)Fe3O4釋放鐵離子，從而加速芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生過(guò)量ROS，殺滅子宮頸癌細(xì)胞HeLa細(xì)胞。Huo等［33］將葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOD）和Fe3O4納米粒同時(shí)載入大孔徑、可生物降解的樹(shù)狀二氧化硅納米粒（dendritic silica nanoparticle，DMSN）中構(gòu)建了一種多功能納米藥物GOD-Fe3O4@DMSN，能增加癌細(xì)胞內(nèi)H2O2濃度。一方面，該系統(tǒng)中GOD能通過(guò)氧化癌細(xì)胞中的葡萄糖產(chǎn)生H2O2，而Fe3O4釋放的外源性鐵離子也為脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生提供H2O2，可增強(qiáng)芬頓反應(yīng)；另一方面，GOD進(jìn)入癌細(xì)胞后會(huì)消耗大量葡萄糖，阻斷腫瘤細(xì)胞的能量來(lái)源，實(shí)現(xiàn)“饑餓”療法，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。研究發(fā)現(xiàn)，該納米藥物生物相容性好，可誘導(dǎo)人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞U87L鐵死亡。Zheng等［35］基于鐵離子與單寧酸的配位作用，合成了金屬有機(jī)框架包裹P53質(zhì)粒的制劑，此制劑進(jìn)入癌細(xì)胞后可響應(yīng)胞內(nèi)微酸性環(huán)境，不僅能釋放鐵離子，催化芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞毒ROS，還能將p53導(dǎo)入癌細(xì)胞進(jìn)行基因治療，有效抑制了4T1小鼠乳腺瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。Shen等［36］用納米載體Fe3O4/GD2O3同時(shí)負(fù)載常用抗癌藥物順鉑（cisplatin，Pt）和乳鐵蛋白（lactoferrin，LF），并將它們偶聯(lián)到LF和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginineglycin-aspartic acid，RGD）二聚體上，構(gòu)建了納米藥物FeGd-HN@Pt@LF/RGD2。該納米藥物中修飾的RGD肽可有效識(shí)別癌細(xì)胞表面整合素αvβ3受體，促進(jìn)納米粒靶向癌細(xì)胞，而LF和藥物能增加癌細(xì)胞中反應(yīng)物（Fe2+，F(xiàn)e3+和H2O2）胞內(nèi)濃度，從而加速芬頓反應(yīng)，增強(qiáng)誘導(dǎo)鐵死亡能力。體內(nèi)外研究結(jié)果表明，該納米藥物可顯著抑制人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U-87MG細(xì)胞的增殖和小鼠膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)。

3.2 青蒿素及其衍生物

青蒿素（artemisinin）及其衍生物主要包括青蒿素、雙氫青蒿素（dihydroartemisinin）、青蒿琥酯（artesunate）等，大都具有較好的抗腫瘤活性。青蒿素是從黃花蒿中提取得到的含過(guò)氧基團(tuán)倍半萜內(nèi)酯，最初開(kāi)發(fā)為抗瘧疾藥物。有研究發(fā)現(xiàn)，其可通過(guò)調(diào)控鐵代謝相關(guān)基因表達(dá)誘導(dǎo)ROS生成，致使癌細(xì)胞鐵死亡［37］。雙氫青蒿素是一種含過(guò)氧橋的倍半萜內(nèi)酯類化合物，可通過(guò)加速細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白降解，提高細(xì)胞內(nèi)鐵離子濃度，增加體內(nèi)ROS含量，同時(shí)增強(qiáng)細(xì)胞對(duì)鐵死亡的敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，對(duì)多種腫瘤均有抑制作用，具有抗腫瘤功效［38］。青蒿琥酯是青蒿素的水溶性衍生物，是治療瘧疾的一線藥物。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)其有激活溶酶體作用，并可通過(guò)增加鐵蛋白水解提高鐵離子濃度，進(jìn)而通過(guò)鐵依賴性誘導(dǎo)鐵死亡。胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cystine/glutamate transporter，xCT）是鐵死亡核心負(fù)調(diào)節(jié)因子，轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFRC）mRNA是一種鐵死亡正調(diào)節(jié)因子。Zhang等［39］以NSCLC為研究模型，發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯可下調(diào)xCT，上調(diào)TFRC mRNA水平，通過(guò)誘導(dǎo)ROS依賴性細(xì)胞凋亡或鐵死亡高效抑制NSCLC活性。

3.3 FINO2

FINO2是基于鉑酸天然產(chǎn)物類似物開(kāi)發(fā)出的一種含超氧化物的1，2-二烷，類似于青蒿素的有機(jī)過(guò)氧化物，可通過(guò)發(fā)生芬頓反應(yīng)氧化Fe2+產(chǎn)生ROS，且能間接失活GPX4，二者聯(lián)合誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡［40］。由于具有高親脂性，F(xiàn)INO2可能會(huì)蓄積在膜脂雙層中，直接氧化多聚不飽和脂肪酸，致使細(xì)胞膜穿孔甚至破裂。FINO2與含有過(guò)氧鍵的青蒿素類化合物的差異在于它影響鐵死亡的方式是在鐵氧化和GPX4活性喪失的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)的，且FINO2誘導(dǎo)細(xì)胞死亡不依賴于胱天蛋白酶或線粒體外膜通透性改變，能優(yōu)先激活鐵死亡而非其他形式細(xì)胞死亡［41］。綜上，基于 FINO2的深入研究，或許可獲得一類新鐵死亡誘導(dǎo)劑，使其在治療癌癥方面比青蒿素更有潛力。

3.4 鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑

鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑主要有西拉美辛（siramesin）和拉帕替尼（lapatinib）等。西拉美辛最初用于治療抑郁癥，對(duì)人類有很好耐受性。拉帕替尼是一種有效的EGFR和人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，ErbB2）雙酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制ErbB2和EGFR過(guò)表達(dá)的癌細(xì)胞增殖的能力。最近一項(xiàng)研究表明，兩藥聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，并誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MDAMB-231和SKBR3鐵死亡，其機(jī)制是通過(guò)降低鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鐵蛋白表達(dá)，增加轉(zhuǎn)鐵蛋白表達(dá)，從而增加游離鐵含量；而過(guò)量的鐵催化芬頓反應(yīng)，產(chǎn)生羥基自由基，并增加ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致鐵死亡［42］。

3.5 鹽霉素及其衍生物

鹽霉素（salinomycin）是一種從白色鏈霉菌菌株中分離出來(lái)的單羧基聚醚類廣譜抗生素，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌、真菌和寄生蟲(chóng)效果較好。最近研究發(fā)現(xiàn)，鹽霉素在體外和體內(nèi)有抗腫瘤活性，且其合成衍生物鐵霉素的抑瘤效力是其10倍［43］。鹽霉素和鐵霉素抗癌機(jī)制是通過(guò)激活癌細(xì)胞溶酶體內(nèi)鐵反應(yīng)元件結(jié)合蛋白2和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，快速降解鐵儲(chǔ)存蛋白鐵蛋白，增加溶酶體中游離鐵含量，過(guò)量鐵催化芬頓反應(yīng)，并增加ROS產(chǎn)生，導(dǎo)致鐵死亡［44-45］。

4 其他機(jī)制鐵死亡藥物

鐵死亡被認(rèn)為僅受GPX4和自由基捕獲抗氧化劑控制［46］。由于不同癌細(xì)胞系對(duì)GPX4抑制劑敏感性差異很大，使GPX4誘導(dǎo)鐵死亡治療癌癥應(yīng)用受限，獨(dú)立于GPX4的鐵死亡信號(hào)通路及藥物的探索迫在眉睫。最新研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1，F(xiàn)SP1）是有效的鐵死亡抵抗因子，在鐵死亡中具有重要作用。FSP1與不同細(xì)胞膜結(jié)合，并通過(guò)還原CoQ10阻止脂質(zhì)過(guò)氧化而抑制鐵死亡，為誘導(dǎo)鐵死亡抗癌相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)提供了重要參考策略［47］。Doll等［46］合成了FSP1抑制劑，可抑制FSP1誘導(dǎo)鐵死亡，在多種表達(dá)FSP1的癌細(xì)胞（如人大細(xì)胞肺癌細(xì)胞H460、人乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231和人纖維肉瘤細(xì)胞HT1080）中都顯示出抑癌活性。

5 結(jié)語(yǔ)

誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡是目前公認(rèn)的、頗具前景的癌癥治療策略，在抑制腫瘤生長(zhǎng)和增殖方面起著至關(guān)重要的作用。目前，鐵死亡相關(guān)研究正處于迅速發(fā)展階段，鐵死亡藥物有望成為一種極具前景的癌癥診斷和治療干預(yù)方案，對(duì)抗腫瘤藥物的發(fā)展也具有重要意義，本文對(duì)鐵死亡誘導(dǎo)藥物（表1）及各類代表藥物的抗癌機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)綜述。未來(lái)，鐵死亡誘導(dǎo)藥物及其他小分子鐵死亡藥物有潛力成為抗癌用藥主力軍。然而，現(xiàn)階段開(kāi)發(fā)的部分鐵死亡藥物存在生物利用度較差和靶向性不足等問(wèn)題，阻遏了其臨床前景。如在目前研究的基礎(chǔ)上將小分子藥物組裝特異受體結(jié)合癌細(xì)胞靶點(diǎn)進(jìn)行靶向治療，將會(huì)極大程度提高該類藥物在癌癥治療中的地位。最近涌現(xiàn)出的將促鐵死亡藥物與傳統(tǒng)免疫治療或放射治療相結(jié)合的療法展現(xiàn)出了顯著的腫瘤抑制效果，這不僅促進(jìn)了腫瘤傳統(tǒng)療法的進(jìn)步，也讓研究者們對(duì)鐵死亡治療腫瘤的潛力有了更高期待。

表1 鐵死亡誘導(dǎo)藥物及其抗癌應(yīng)用