近10年經典名方真武湯的文獻計量學研究與可視化分析△

祁祥，盧健棋，朱智德*，溫志浩，蔣志雄，王昱涵，毛志華，牛越

1.廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學 第一附屬醫(yī)院 心內科，廣西 南寧 530200

經典名方真武湯首載于《傷寒論》，又名玄武湯、固陽湯，2018 年收錄于《古代經典名方目錄（第一批）》中。其全方由附子、茯苓、生姜、芍藥、白術5 味中藥組成，有溫陽利水的功效，主治陽虛水泛之證[1-2]?，F(xiàn)階段，隨著對經典名方研究的深入，一方面研究者逐漸認識到真武湯的臨床功效不僅在中醫(yī)學心系病證與腎系病證中表現(xiàn)良好，在呼吸、消化、腫瘤、內分泌、婦科、兒科、神經系統(tǒng)等疾病的治療中亦有顯著療效[3]；另一方面，利用高效液相色譜法（HPLC）測定真武湯有效成分含量[4]、通過生物化學與分子生物學等方法探索該方對于多種疾病的作用機制、通過制劑的開發(fā)來創(chuàng)新該方的提取工藝與制備方法亦是研究的熱點[5-8]。

隨著真武湯研究的蓬勃發(fā)展，相關文獻量也持續(xù)增長。為了梳理真武湯相關研究的發(fā)展歷程，直觀地呈現(xiàn)該領域的研究熱點、前沿與趨勢，本文檢索中國知網（CNKI），利用可視化軟件CiteSpace，深入挖掘該領域的潛在信息、研究重點[9]，以期為古代經典名方的研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 2011—2021 年在CNKI 公開發(fā)表的有關真武湯的研究文獻；文獻語言限定為中文；文章基本信息完整。

1.1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻；會議、通訊、專利成果相關的文獻；文章基本信息缺失的文獻；研究內容非中醫(yī)學臨床領域的文獻；非中文文獻。

1.2 研究方法

1.2.1 數(shù)據(jù)轉化 利用CNKI 與NoteExpress、CiteSpace 軟件對數(shù)據(jù)進行處理、分析。首先將從CNKI檢索出的文獻進行可視化處理，導出發(fā)文趨勢圖與學科分布圖，然后將文獻輸出到NoteExpress 中進行篩查，最后將篩查出的文獻數(shù)據(jù)導入CiteSpace中進行可視化處理。

1.2.2 參數(shù)設置 時間切片（Years Per Slice）為1年；節(jié)點類型（Node Types）選用“Author”“Keyword”；閾值選TopN；修剪方式（Pruning）選用Pathfinder和Pruning Sliced Networks。

1.3 文獻檢索

基于CNKI 進行文獻檢索，檢索式：［（題名=真武湯）OR（關鍵詞=真武湯）］AND［發(fā)表時間=2011 年01 月1 日—2021 年5 月7 日］，語言限定為中文，檢索時間限定為2011—2021 年，共檢索到1201篇文獻，檢索結果按照排除標準剔除85 篇，最終將1116篇文獻納入到CiteSpace中進行分析。

1.4 數(shù)據(jù)可視化

設置合適的參數(shù)后分別對1116 篇文獻發(fā)文趨勢、學科分布、作者合作情況、關鍵詞共現(xiàn)、聚類、突現(xiàn)情況進行分析并繪制相應的知識圖譜，最終對分析結果進行深入討論。

2 結果分析

2.1 發(fā)文趨勢

從近10 年真武湯相關研究的發(fā)文趨勢來看，國內學者對該領域一直保持較高的關注度，發(fā)文量總體呈平穩(wěn)上升趨勢。另外，從數(shù)據(jù)分析結果來看該領域發(fā)文量在2018 年達到高峰，雖然在之后有所回落但后續(xù)又出現(xiàn)新的攀升趨勢（圖1）。

圖1 CNKI中近10年真武湯相關研究的發(fā)文趨勢

2.2 學科分布

由表1 可知，排除常規(guī)學科中醫(yī)學、中藥學，經典名方真武湯在臨床研究中發(fā)文量≥10 篇的首先是心血管系統(tǒng)疾病，其次分別是泌尿學科、中西醫(yī)結合領域、內分泌腺及全身性疾病、腫瘤學、消化系統(tǒng)疾病。由此可見，真武湯對以上相關疾病獨特的臨床療效受到研究者的重視。

2.3 作者分析

通過CiteSpace 對經典名方真武湯相關研究的文獻作者發(fā)文及合作情況進行可視化分析，圖譜中每個節(jié)點代表1 位作者，節(jié)點的大小代表發(fā)文量的多少，節(jié)點之間的連線表示作者之間的合作關系，由圖2 可知，節(jié)點數(shù)=107，連線數(shù)=175。從最終繪制的知識圖譜來看，近10 年該領域已經形成廣泛的合作團隊。圖2顯示，有4個主要團簇分別代表李文杰團隊，主要研究真武湯治療心力衰竭與擴張型心肌病在細胞及分子生物學層面的作用機制[10-20]；李莎莎團隊，主要研究真武湯對腎纖維化的分子作用機制[21-28]；宋立群團隊，主要研究真武湯治療腎纖維化的藥物作用機制[29-34]；趙鳳林團隊，主要從事真武湯加減配伍治療慢性心力衰竭的臨床型實驗研究[35-40]。值得注意的是各個團簇之間聯(lián)系并不緊密，這說明該領域各研究團隊之間尚未有廣泛的合作。核心作者是指對本學科具有較大貢獻的研究者，其研究方向代表著該領域發(fā)展的趨勢[41]。普萊斯定律認為半數(shù)的論文為一群高產作者所作。針對研究中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭的發(fā)文量，根據(jù)普萊斯定律：N=（nmax=最高產學者發(fā)文量19 篇）計算出核心作者門檻值（N）=3，因此認為發(fā)文量3篇及以上為核心作者。從CiteSpace 輸出結果可以看出，該領域共有24位核心作者（表2）。

表2 真武湯相關研究領域核心作者發(fā)文量

圖2 真武湯相關研究領域作者合作情況

表1 真武湯相關研究學科發(fā)文量

2.4 關鍵詞分析

2.4.1 關鍵詞共現(xiàn)分析 對真武湯相關研究文獻的關鍵詞進行共現(xiàn)分析，結果見圖3。結果顯示，節(jié)點數(shù)=107，連線數(shù)=175，網絡密度（density）=0.023。由表3 可知，剔除常見關鍵詞真武湯，出現(xiàn)頻次較多的分別是慢性心力衰竭、心力衰竭、經典名方、糖尿病腎病、心功能。中介中心性＞0.1 表示該關鍵詞在網絡結構中有著重要地位?；谝陨戏治隹芍?，真武湯的研究熱點多集中于心力衰竭尤其是慢性心力衰竭的防治、糖尿病腎病的防治及加減配伍用藥規(guī)律的研究。

表3 真武湯相關研究文獻的關鍵詞共現(xiàn)頻率

圖3 真武湯相關研究文獻的關鍵詞共現(xiàn)知識圖譜

2.4.2 關鍵詞聚類分析 本文在關鍵詞共現(xiàn)圖的基礎上進行聚類分析并繪制Timeline 視圖（圖4）。時間線視圖可以直觀地展示各聚類發(fā)展的時間跨度與研究進展[42]。由圖4 可知，最終形成11 個聚類，聚類模塊值（Q）=0.514 8（＞0.3），表示聚類結構顯著，聚類平均輪廓值（S）=0.596 7（＞0.5），表示聚類結果合理。進一步結合CiteSpace 聚類功能的不同算法對各個聚類進行深入解讀，并最終總結出各個聚類的研究主題進行綜合分析（表4）。

表4 真武湯相關研究文獻的關鍵詞聚類情況

圖4 真武湯相關研究文獻的關鍵詞聚類時間線圖

由聚類#0、#1、#2、#3、#4、#5、#6、#8可知，真武湯的相關研究前期主要集中在經典名方之間配伍規(guī)律研究、心系病與腎系病證型的臨床研究；由聚類#7、#9、#10、#11 分析可知，近年來該領域研究主要集中在網絡藥理學、分子水平的干預機制與干預靶點研究。

2.4.3 關鍵詞突現(xiàn)分析 對關鍵詞突現(xiàn)的分析有助于更直觀地解讀研究熱點與趨勢[43]，本文關鍵詞最短突現(xiàn)時間設置為2年，最終得到20項突現(xiàn)關鍵詞。進一步分析可歸納為三方面研究：首先是臨床上真武湯應用于多種疾病治療的研究。由圖5 可知，2013—2019 年真武湯治療充血性心力衰竭、腎病綜合征、2 型糖尿病、眩暈、擴張型心肌病、慢性結腸炎都曾作為熱點被研究。其次從張仲景、附子、《金匱要略》等突現(xiàn)詞可知，從經典古籍與古代名醫(yī)用藥規(guī)律的挖掘中探索真武湯的配伍與應用亦是研究的熱點。最后是真武湯的研究類型與研究方法。真武湯的相關研究多為臨床型實驗研究，干預措施多采用真武湯的加減配伍，而觀察指標上較為重視臨床療效，尤其是對心功能、腎功能的作用。值得一提的是，脾腎陽虛型、心功能、腎功能、真武湯合血府逐瘀湯、治療效果等關鍵詞持續(xù)至今仍被關注。由此可推測，目前針對真武湯在心腎疾病中應用的療效研究可能是該領域的熱點，值得進一步研究。

圖5 真武湯相關研究文獻引用前20位的關鍵詞突現(xiàn)圖

3 討論

3.1 領域概況

從文獻發(fā)表量分析的結果來看，目前國內研究者對經典名方真武湯的研究一直保持著較高熱度，相關文獻的發(fā)表量近10 年總體呈遞增趨勢，故推測相關研究未來將會持續(xù)增長。另一方面，從該領域的學科分布情況可以總結出經典名方真武湯對多種疾病具有顯著的療效，尤其是中醫(yī)心系病證與腎系病證的防治研究受到研究者的廣泛關注。因此，未來真武湯相關研究具有較大的發(fā)展?jié)摿Γ瑧斠灾形鹘Y合思想為指導大力挖掘其潛在價值，使其更好地服務于臨床。

3.2 學者分析

從繪制的知識圖譜分析近10 年國內經典名方真武湯的研究者可知，一方面，該領域目前研究團隊已有一定規(guī)模；另一方面，各個研究團隊之間交流合作較少。進一步分析發(fā)現(xiàn)，目前該領域的主要科研團隊的研究方向都集中在心力衰竭與腎纖維化的防治。未來該領域不同的科研團隊之間應當加強合作交流，共同推動真武湯相關研究的發(fā)展，同時各科研團隊也應深入發(fā)掘真武湯的作用機制，推動其在更多的疾病防治中發(fā)揮作用。

3.3 趨勢探討

近年來，國內學者對真武湯進行了大量的研究探索，本文結合關鍵詞共現(xiàn)、時間線圖聚類及突現(xiàn)對該領域的研究前沿進行歸納梳理。通過可視化分析的結果可知，該領域目前主要從臨床作用、基礎實驗及名醫(yī)經驗總結與經典理論挖掘等多方面對真武湯進行研究。

臨床上常以中西醫(yī)結合思想為指導對真武湯進行加減配伍，來治療多種疾病。例如，孫鵬等[44]利用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合真武湯對陽氣虧虛證的慢性心力衰竭進行干預。結果發(fā)現(xiàn)，該方能有效改善心功能，控制疾病進展。吳琳虹等[45]發(fā)現(xiàn)，真武湯辨證加減相較于常規(guī)化學藥治療對血液透析患者殘余腎功能的維護、營養(yǎng)狀況的改善及生活質量的提高具有顯著優(yōu)勢。毛惠等[46]研究表明，真武湯聯(lián)合化療方案對卵巢癌術后患者可顯著改善其預后水平，具有積極的推廣意義。基礎實驗研究方面?zhèn)戎赜趯φ嫖錅饔糜诩膊〉母深A靶點、干預信號通路的分析及有效成分的測量提取，如李崢等[12]研究發(fā)現(xiàn)，真武湯可通過Sirt-1 信號通路影響B(tài)ax、Bcl-2、Caspase-3 等蛋白的表達，從而抑制心肌細胞凋亡，延緩心衰進展。Li 等[47]利用基于超高效液相色譜-串聯(lián)質譜法（UPLC-MS）研究真武湯對單側輸尿管結扎模型大鼠腎纖維化的保護作用。最終的生物化學、組織病理學和代謝組學結果表明，真武湯通過增加能量代謝、減輕氧化應激、調節(jié)細胞因子等途徑發(fā)揮有效的腎保護作用。而在有效成分測定方面，田萍等[48]采用高效液相色譜-蒸發(fā)光散射檢測法（HPLC-ELSD）建立真武湯指紋圖譜，對其指標性成分進行篩選，以期為真武湯的質量控制及穩(wěn)定性評價提供參考。在名醫(yī)經驗總結方面，李進等[49]深入探討史載祥運用真武湯治療不自主運動的臨床經驗；張晶等[50]對王強運用加減真武湯治療陽虛水停型原發(fā)性高血壓經驗進行匯總；李國蕾等[51]匯總的真武湯加減治療心律失常臨證經驗等；經典理論挖掘，如從“四神”角度探討真武湯存津液思想[52]；真武湯治療充血性心力衰竭探析等[53]。

3.4 總結與展望

本文基于CiteSpace 對近10 年CNKI 收納的經典名方真武湯相關研究進行可視化分析。結果顯示，經典名方真武湯相關研究一直都是研究者關注的熱點，臨床上可應用于多種疾病的防治。國內已經形成較多研究團隊，但是各團隊之間聯(lián)系并不緊密，代謝組學、分子生物學、新藥的制劑提取方法、網絡藥理學等研究方法是該領域近年來的研究趨勢，值得進一步研究。另外，真武湯臨證經驗總結與經典理論挖掘亦是研究者關注的重點。

筆者認為，針對經典名方真武湯的研究一方面應著力推動經典經典名方的基礎理論研究，深入挖掘歷代醫(yī)家臨證思想，并繼承創(chuàng)新，同時對當代名醫(yī)遣方經驗匯總亦做好傳承；另一方面充分發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點、多因素治療疾病的優(yōu)勢，利用現(xiàn)代新興研究方法明確真武湯作用于疾病的機制途徑，加快新藥的開發(fā)，也可利用大規(guī)模、多中心、高質量的臨床試驗或“真實世界研究”等方法對該方進行全方位、多維度的臨床療效評價與安全性評價，推動經典名方真武湯研究向更深層次發(fā)展。