血管鈣化相關(guān)研究的文獻計量學及可視化分析

王心意，鞠建慶，徐浩

血管鈣化（VC）是以鈣磷復合物形式存在的礦物質(zhì)沉積，在年齡＞75歲的人群中廣泛分布，且在慢性腎臟疾病及冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊咧懈鼮槠毡楹蛧乐豙1]。研究顯示，在左主干或三支病變?nèi)巳褐?，鈣化比例高達50.6%～54.2%[2]。血管鈣化是動脈粥樣硬化、高血壓、慢性腎臟病（CKD）、血管損傷、糖尿病血管病變和衰老等普遍存在的共同病理變化，顯著增加了心血管事件的發(fā)生[3]，被認為是導致原發(fā)病病情惡化、死亡率增加的高危因素之一[4]。

Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫（SCI-E論文）作為美國科學信息研究所（ISI）創(chuàng)辦出版的引文數(shù)據(jù)庫，代表了自然科學研究最前沿。本研究以Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫為基礎(chǔ)，借助于文獻計量分析軟件Citespace V.5.7.R1，對2005～2020年血管鈣化研究進行可視化分析，有利于科研人員準確把握該領(lǐng)域的研究熱點與前沿。

1 資料和方法

1.1 來源和策略檢索Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫。檢索策略：Topic=“vascular calcification”，索引=SCI-EXPANDED，時間跨度=2005～2020年（截止至2020年8月），文獻類型為Article，排除綜述、摘要、會議論文等。共檢索到4351篇文獻，被引頻次共計44 629次。

1.2 研究方法將Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫檢索的文獻，每條文獻數(shù)據(jù)下載以全紀錄與引用參考文獻的純文本格式進行保存，再將全紀錄與引用參考文獻純文本信息導入CiteSpace V.5.7.R1分析軟件。

2 結(jié)果

2.1 年發(fā)文量分析2005～2020年，有關(guān)血管鈣化的研究文獻量總體呈現(xiàn)上升趨勢。自2013～2019年每年發(fā)文量均在300篇以上，2020年截至8月已發(fā)文217篇。根據(jù)血管鈣化研究文獻的年發(fā)文量繪制了文獻年度線形圖，見圖1。

圖1 2005～2020年的血管鈣化研究的年發(fā)文量分析

2.2 學科分布情況4351篇文獻均明確標注學科類別，共涉及25個學科。載文量前10名的學科見表1。載文量前3名的學科分別為泌尿腎臟學、周圍血管疾病、心臟心血管系統(tǒng)。

表1 排名前10血管鈣化SCI論文學科分布

2.3 作者分布與作者共被引在CiteSpace得到節(jié)點數(shù)為756、連線數(shù)為1086的作者合作關(guān)系圖譜，見圖2。作者共現(xiàn)分析顯示，頻次居前5的作者：Cees Vermeer（49次），Ziad A. Massy（49次），Leon J Schurgers（45次），Juergen Floege（30次），Mario Cozzolino（28次）。中心度居前5為：Leon J Schurgers（0.09），Geoffrey A. Block（0.07），Markus Ketteler（0.06），Catherine M. Shanahan（0.06），Cecilia M. Giachelli（0.04）。法國巴黎大學醫(yī)學院Ambroise Paré醫(yī)院腎病科的Ziad A. Massy和法國亞眠大學醫(yī)院藥理學系和臨床研究系的Sophie Liabeuf合作密切，二人合作論文數(shù)量達59篇，涉及血管鈣化領(lǐng)域的達21篇，主要研究CKD、2型糖尿病、類風濕關(guān)節(jié)炎與血管鈣化。

圖2 作者合作圖譜

在CiteSpace得到節(jié)點數(shù)為996、連線數(shù)為3603的作者共被引圖譜，見圖3。被引頻次居前5的作者為：Ge'rard M. London（919次），Sharon M. Moe（871次），Geoffrey A. Block（771次），Walter G. Goodman（657次），Shuichi Jono（643次）。中心度居前5的為Su-Li Cheng（0.08），Jian-Hua Qiao（0.05），Carlos Iribarren（0.04），Yin Tintut（0.04），Diane Proudfoot（0.04）。綜合分析Ge'rard M. London，Sharon M. Moe，Su-Li Cheng等學者具有重要的影響力。法國F.H.Manhes醫(yī)院的Ge'rard M. London主攻CKD與血管硬化、高血壓、心血管事件的關(guān)系等方面。美國印第安納波利斯大學醫(yī)學院腎內(nèi)科的Sharon M. Moe在慢性腎臟疾病-礦物質(zhì)骨疾病（CKDMBD）與腸道菌群、磷酸鹽、甲狀旁腺抑制劑等方面做了諸多基礎(chǔ)研究。德克薩斯大學西南醫(yī)學中心內(nèi)分泌科的Su-Li Cheng在心血管鈣化機制通路、炎癥、成骨調(diào)節(jié)等方面有一定研究。

圖3 作者共被引圖譜

2.4 發(fā)文國家（地區(qū)）分析血管鈣化國家/地區(qū)共現(xiàn)圖譜見圖4。發(fā)文量最高的是美國，1276篇；第二為中國大陸，568篇；第三是日本，399篇。中心度排名最高的是美國（0.33），第二為英國（0.26），第三是比利時（0.19），表2。

圖4 國家/地區(qū)共現(xiàn)圖譜

2.5 發(fā)文機構(gòu)分析血管鈣化研究機構(gòu)共現(xiàn)圖譜見圖5。發(fā)文量最高的是加利福尼亞大學洛杉磯分校，發(fā)文量為92；第二是哈佛大學，發(fā)文量為86；第三是華盛頓大學，發(fā)文兩位79。中心度排名最高的是加利福尼亞大學洛杉磯分校和埃默里大學，中心度均為0.14；第三是馬斯特里赫特大學，中心度0.12，表2。

表2 血管鈣化研究國家/地區(qū)、研究機構(gòu)前10位

圖5 機構(gòu)共現(xiàn)圖譜

2.6 出版物分析血管鈣化研究發(fā)文期刊共現(xiàn)圖譜見圖6。排名最高的雜志是Circulation，引用次數(shù)為2807次；第二位是Kidney Int，引用次數(shù)為2650；排名第三是J Am Soc Nephrol，引用次數(shù)為2418次。第四至十名期刊見表3。

圖6 期刊共被引圖譜

中心度排名最高的雜志是Circulation，中心度為0.29；第二個是Kidney Int，中心度為0.24；第三是Nephrol Dial Transpl，中心度為0.18。第四至十名見表3。

表3 血管鈣化研究期刊前10位

2.7 文獻被引情況分析血管鈣化研究文獻共被引情況見圖7。中心度節(jié)點表示網(wǎng)絡(luò)節(jié)點文獻的標志性意義和樞紐連接作用，它起到了為那些無法直接連接的節(jié)點或聚類做中介者的作用，具有控制另兩個引用文獻之間的交互能力，處于重要地位。∑值（Sigma值）基于中心性和突現(xiàn)性計算得到，中心度和突現(xiàn)性越高的節(jié)點，其Sigma值也越高，表示結(jié)構(gòu)上和引文變化中都非常重要。血管鈣化研究重要被引文獻前10位見表4。

表4 血管鈣化重要被引文獻前10位

圖7 文獻共被引圖譜

2.8 熱點與前沿分析經(jīng)過關(guān)鍵詞合并與去重后，在CiteSpace得到節(jié)點數(shù)為706、連線數(shù)為4230的血管鈣化研究關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜，見圖8。高頻詞匯前5名分別是：血管鈣化、慢性腎病、動脈粥樣硬化、心血管疾病、死亡率。中心度前5名分別是：糖尿病、動脈、動脈粥樣硬化斑塊、巨噬細胞、動脈粥樣硬化病變。Sigma值＞1的重點詞匯中，前5位分別是：光束計算機斷層掃描、C反應(yīng)蛋白、全因死亡率、動脈、冠狀動脈。

圖8 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖譜

聚類分析結(jié)果顯示出目前血管鈣化的研究熱點分布。第一類是血管平滑肌細胞；第二類是繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進；第三類是18氟化鈉；第四類是血液透析患者；第五類是椎體骨折；第六類是動脈壁沉積物；第七類是維生素K。

運用CiteSpace對關(guān)鍵詞進行突發(fā)性（Burst）檢測，以確定該領(lǐng)域研究前沿。具體算法為統(tǒng)計該領(lǐng)域關(guān)鍵詞的詞匯出現(xiàn)頻率及詞匯的增長率來確定研究前沿的熱點詞匯和正在興起理論趨勢和新主題，對突發(fā)詞的檢測見圖9。觀察其時間變化可發(fā)現(xiàn)血管鈣化研究近5年可大致分為3個階段：第一階段是2005～2007年，骨病，C反應(yīng)蛋白，老年婦女，心臟鈣化，慢性腎功能衰竭，甲狀旁腺功能亢進癥，腎性骨營養(yǎng)不良，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2（BMP-2）；第二階段是2007～2013年，預(yù)防，配體，心血管保護，鈣質(zhì)沉著，骨化三醇，骨吸收，階段性疾病，尿毒癥大鼠，胎球蛋白a水平儀，轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)；第三階段是2013～2020年，間充質(zhì)干細胞，循環(huán)硬化素。

圖9 前21位引用量最大的突現(xiàn)詞

3 討論

CiteSpace是由美國德雷塞爾大學陳超美博士使用JAVA語言開發(fā)的可應(yīng)用于科學文獻的可視化分析的軟件，通過對某一研究領(lǐng)域大量文獻資料的共現(xiàn)和共被引分析，可用于分析和預(yù)測該領(lǐng)域的研究前沿和發(fā)展趨勢[5]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，從文獻數(shù)量來看，血管鈣化研究屬于醫(yī)學比較熱門的領(lǐng)域，發(fā)文量逐年增多。研究學科涉及泌尿腎臟學、周圍血管疾病、心臟心血管系統(tǒng)等，其中泌尿腎臟學最多。血管鈣化是指羥磷灰石礦物質(zhì)沉積于血管系統(tǒng)的病理過程，臨床多見于動脈粥樣硬化的斑塊、糖尿病、衰老及慢性腎功能衰竭、尿毒癥的血管及心臟瓣膜[6]。CKD患者易發(fā)生血管鈣化，在CKD3-5期非透析患者中，血管鈣化發(fā)生率為79%[7]。流行病學資料顯示，冠狀動脈鈣化隨年齡增加而增加，在40～49歲人群中的發(fā)生率為50%，60～69歲人群中的發(fā)生率為80%[8]。從高產(chǎn)國家和地區(qū)來看，美國處于領(lǐng)先地位，其次是中國和日本。美國和歐洲的大學機構(gòu)和研究所表現(xiàn)較為突出，包含加利福尼亞大學、哈佛大學、馬斯特里赫特大學等，中國的北京大學也占有一席之地。從作者來看，高產(chǎn)作者Ziad A. Massy主要研究血管鈣化機制以及抑制劑等方向，Cees Vermeer關(guān)注于維生素K、血液透析和血管鈣化。他們在血管鈣化領(lǐng)域研究較為活躍，具有一定的影響力。被引次最高的學者是法國F.H.Manhes醫(yī)院的Ge'rard M. London，他于2003年發(fā)表的論文《Arterial media calcification in end-stage renal disease: impact on all-cause and cardiovascular mortality》[9]是最重要的被引文獻，研究了終末期腎臟疾病中的動脈中膜鈣化對全因和心血管死亡率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非阻塞性動脈介質(zhì)鈣化（AMC）是血液透析患者全因和心血管死亡率的有力預(yù)后標志物，與經(jīng)典的動脈粥樣硬化因素無關(guān)。Mei Y. Speer等[10]于2009年發(fā)表的《Smooth muscle cells give rise to osteochondrogenic precursors and chondrocytes in calcifying arteries》論文也占重要地位，研究了平滑肌細胞分化參與血管鈣化過程的機制，為目前的假設(shè)提供了依據(jù)，其觀點被廣泛認可。刊載的期刊主要包括Circulation、Kidney Int、Nephrol Dial Transpl、Circ Res等，均為相關(guān)領(lǐng)域的前沿雜志，可見血管鈣化研究領(lǐng)域的關(guān)注度和研究質(zhì)量較高。

結(jié)合關(guān)鍵詞的頻率、中心性和Sigma值，以及聚類分析結(jié)果綜合分析，目前的研究熱點主要集中在血管鈣化機制、藥物研發(fā)、疾病檢查診斷等。血管鈣化發(fā)生于大動脈和中動脈管壁的內(nèi)膜和中膜，發(fā)生于血管內(nèi)膜者，稱血管內(nèi)膜性鈣化，與動脈粥樣硬化相關(guān)；另一種鈣化發(fā)生于血管中膜，稱為血管中膜性鈣化，是獨立于動脈粥樣硬化的病變，主要發(fā)生于衰老、糖尿病和尿毒癥等病理狀態(tài)下的血管[11]。血管鈣化形成過程是一個與骨發(fā)育相似的、主動調(diào)節(jié)的生物學過程[12]。其發(fā)生機制復雜，涉及多種機制與信號通路，如細胞自噬與凋亡[13]、Wnt/β-catenin信號通路激活[14]、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等[15]。目前還沒有臨床公認的治療方法來減少血管鈣化。血液透析并不能減緩CKD-血管鈣化進程，腎臟移植對血管鈣化的作用也存在爭議[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣通道阻滯劑、雌激素、維生素K、HMG CoA 還原酶抑制劑、血管活性因子等可能具有減緩血管鈣化進展的作用[6]，但仍需更多有力的證據(jù)。傳統(tǒng)檢測鈣化的方法主要是CT，但CT不能反映斑塊鈣化的實際活動過程，也不能有效檢測代表斑塊易損性的點狀鈣化[17]。新興的18F-NaF PET/CT成像檢測被部分學者認為是臨床無創(chuàng)檢測不穩(wěn)定動脈粥樣斑塊點狀鈣化的方法[18]。

突現(xiàn)詞是一段時間內(nèi)出現(xiàn)頻次或使用頻率較多的詞，它能探測某一學科領(lǐng)域發(fā)展趨勢和突變點，在一定程度上可揭示具有潛在價值的研究方向[19]。通過突現(xiàn)詞的時間變化可發(fā)現(xiàn)，近幾年集中在循環(huán)硬化素和間充質(zhì)干細胞。研究發(fā)現(xiàn)在慢性血液透析患者中，循環(huán)硬化素水平和腹主動脈鈣化相關(guān)[20]。在一項對接受腎臟移植的患者進行血管活檢的研究中，Qureshi等[21]發(fā)現(xiàn)循環(huán)硬化素水平與血管鈣化有關(guān)。但目前硬化素促進血管鈣化的機制尚不明確，預(yù)測未來將會有更多相關(guān)研究。間充質(zhì)干細胞是指骨髓中能夠產(chǎn)生間充質(zhì)組織的多能細胞[22]，它們具有干細胞特征，包括自我更新和克隆形成能力[23]。在炎癥或特定刺激激活后，骨髓間充質(zhì)干細胞可能會分化為成骨細胞，從而激活鈣化。Kramann等[24]發(fā)現(xiàn)，血管外膜中的間充質(zhì)干細胞通過向內(nèi)皮層和中層轉(zhuǎn)移而觸發(fā)血管鈣化，由此展開了減輕血管鈣化的新型相關(guān)治療靶標研究，包括Gli1+細胞等。Yokote等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CKD大鼠模型中，自體脂肪源性間充質(zhì)干細胞（ASC）移植可抑制腎臟損害并抑制血管鈣化進展，提示自體ASC移植是預(yù)防CKD和血管鈣化進展的新方法?？梢灶A(yù)測相關(guān)研究方向在目前乃至后幾年都將成為研究熱點之一。

綜上，本研究運用Citespace軟件對血管鈣化研究的規(guī)律以可視化知識圖譜的形式進行展示，有利于科研人員更直觀地掌握研究現(xiàn)狀、研究趨勢、研究前沿與熱點，為更好地進行相關(guān)的研究提供參考。