腦卒中臨床實踐指南推薦意見的系統(tǒng)評價

孟苗苗，倪小佳,，林浩，李浩軒，羅旭飛，陳耀龍，羅新越，張泊靜，蔡業(yè)峰,

在我國，腦卒中的疾病負(fù)擔(dān)逐年增長，總體卒中終生發(fā)病風(fēng)險居世界首位，是嚴(yán)重危害我國國民健康的重大慢性非傳染性疾病[1,2]。近年來，我國加強(qiáng)對腦卒中的“防、治、管”，使卒中防治體系不斷完善，腦卒中防治水平有所提升，腦卒中臨床實踐指南亦大量涌現(xiàn)[3]。本課題組既往對腦卒中指南的系統(tǒng)評價提示，中國指南的推薦意見符合臨床實踐的需求，但是不同指南間的推薦意見差異較大[4,5]。這種推薦意見的差異與質(zhì)量高低，在一定程度上會影響指南的推廣與臨床醫(yī)生的應(yīng)用[6]。

指南研究與評價工具Ⅱ（AGREE Ⅱ）是制定與評價指南的國際通用方法學(xué)工具[7]。然而，研究表明即使指南的制定具備嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)，也不能確保推薦意見的可信性及可實施性[8,9]。指南研究與評估系統(tǒng)最佳推薦意見的質(zhì)量評價工具（AGREE-REX）是對AGREE Ⅱ的補(bǔ)充，它作為評價指南推薦意見質(zhì)量的有效且可靠的工具，有助于提高推薦意見在臨床上的可信性，可靠性和可實施性[9]。前期我們通過采用AGREE Ⅱ和國際實踐指南報告規(guī)范（RIGHT）對腦卒中臨床實踐指南和專家共識進(jìn)行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)不同指南和共識在方法學(xué)質(zhì)量和報告質(zhì)量方面存在差異，指南制訂的規(guī)范化仍有待提高[10]。因此，本研究旨在關(guān)注腦卒中臨床實踐指南的推薦意見，擬采用AGREE-REX進(jìn)行評價并對治療意見定性分析，以期為推薦意見應(yīng)用于臨床實踐提供參考意見。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①納入成人腦卒中臨床實踐指南且發(fā)表時間為2019～2020年；②指南涉及腦卒中在預(yù)防、診斷、治療、管理等方面的推薦意見。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中英文指南及翻譯版本的指南；②指南內(nèi)容為兒童及妊娠期腦卒中；③重復(fù)發(fā)表及舊版指南；④專家共識；⑤中醫(yī)藥指南。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略文獻(xiàn)檢索策略參照本課題組前期研究，檢索2019年1月1日至2020年12月31日發(fā)表的腦卒中臨床實踐指南[10]。

1.3 文獻(xiàn)篩選與信息提取兩名研究者首先對文獻(xiàn)進(jìn)行除重、閱讀標(biāo)題和摘要初篩，然后閱讀全文進(jìn)一步篩選，遇到分歧時咨詢第三方解決。提取指南中涉及腦卒中治療方面的相關(guān)推薦意見，并對推薦意見進(jìn)行翻譯與梳理。

1.4 推薦意見的AGREE-REX評價納入指南的推薦意見質(zhì)量評價采用AGREE-REX工具[9]。AGREE-REX由臨床適用性、價值觀和偏好、可實施性3個領(lǐng)域組成。3個領(lǐng)域共包括9個條目，每個條目均從1～7分進(jìn)行評分，1分表示最低質(zhì)量，7分表示最高質(zhì)量。評價者就評價分?jǐn)?shù)進(jìn)行面對面共識，各領(lǐng)域得分=（共識分?jǐn)?shù)-最低分）/（最高分-最低分）×100%，分?jǐn)?shù)越高，推薦意見的質(zhì)量越高。

1.5 數(shù)據(jù)分析運(yùn)用EpiData軟件對提取指南的基本信息和推薦意見，并對治療相關(guān)推薦意見進(jìn)行定性分析。描述性分析采用Microsoft Office Excel 2013軟件，數(shù)據(jù)分析采用統(tǒng)計軟件SPSS 22.0，亞組分析采用獨立樣本t檢驗，檢驗水平為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果共檢出文獻(xiàn)2319篇，經(jīng)除重及閱讀標(biāo)題和摘要排除2292篇，剩余27篇文獻(xiàn)進(jìn)行全文復(fù)篩，最終納入14篇腦卒中指南，其中中文指南6篇，英文指南8篇。

2.2 納入指南的AGREE-REX評分

2.2.1 總體評價結(jié)果納入的14篇指南在3個領(lǐng)域的平均得分率分別為44.84%、13.99%、30.95%，腦卒中臨床實踐指南AGREE-REX各領(lǐng)域和總體評分見表1。①臨床適用性：該領(lǐng)域的得分在三個領(lǐng)域中最高，大部分指南在制定時能夠基于證據(jù)，且適用于預(yù)期的實踐環(huán)境及患者，但指南對證據(jù)的描述仍不夠詳細(xì)；②價值觀和偏好：少數(shù)指南考慮了用戶的價值觀和偏好，但均未考慮患者、政策制定者及指南制定者的價值觀和偏好；③可實施性：14篇指南能夠在不同程度上闡明其實施目標(biāo)及產(chǎn)生的預(yù)期影響，但未對地區(qū)適用性做出說明

表1 腦卒中臨床實踐指南AGREE-REX各領(lǐng)域和總體評分

2.2.2 亞組分析結(jié)果顯示，國外指南在臨床適用性、價值觀和偏好、可實施性領(lǐng)域得分及總分均高于國內(nèi)指南（P＜0.05），具體結(jié)果見表2。

表2 納入指南的AGREE-REX亞組分析結(jié)果

2.3 主要治療意見對比分析

2.3.1 缺血性腦卒中

2.3.1.1 急性期治療灌注治療相關(guān)推薦：①發(fā)病4.5 h內(nèi)且符合溶栓適應(yīng)癥的缺血性腦卒中患者，推薦給予重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）溶栓治療[17,20]，但輕度非致殘性卒中患者不推薦給予rt-PA溶栓治療[14,20]。②對于符合靜脈溶栓條件的患者，應(yīng)先靜脈溶栓后再進(jìn)行機(jī)械取栓[14,23]。③發(fā)病24 h內(nèi)、存在大血管閉塞且有靜脈溶栓禁忌癥患者，推薦用機(jī)械取栓[14,17]。④發(fā)病6 h內(nèi)進(jìn)行機(jī)械取栓的標(biāo)準(zhǔn)為：年齡≥18歲；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分≥6分；改良Rankin量表（mRS）評分為0～1分；Alberta卒中項目早期CT評分（ASPECTS）≥6分；存在頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞[14,20,23]。

抗血小板以及抗凝治療相關(guān)推薦：①發(fā)病24～48 h內(nèi)的缺血性腦卒中患者，應(yīng)給予阿司匹林治療，若采取rt-PA溶栓治療，則推遲到24 h后服用阿司匹林[14,20]；②若輕型腦卒中患者未進(jìn)行靜脈溶栓治療，推薦在發(fā)病24 h內(nèi)啟動雙重抗血小板治療并維持21 d[14,20]；③不建議將阿司匹林作為適合靜脈溶栓或機(jī)械取栓患者的替代治療[14,20]；④不建議以預(yù)防早期卒中復(fù)發(fā)、阻止神經(jīng)功能惡化或改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后為目標(biāo)而選擇緊急抗凝治療[14,20]。

其他治療：①對于未接受再灌注治療且無需要緊急降壓的合并癥時，若血壓≥220/120 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），在發(fā)病48～72 h內(nèi)啟動降壓的益處無法確定，但在24 h內(nèi)降壓15%是合理的[14,20]。②急性缺血性卒中患者如出現(xiàn)高血糖，其降糖目標(biāo)為140～180 mg/dl；若血糖＜60 mg/dl，應(yīng)及時給予治療[14,20]。③目前尚缺乏證據(jù)表明神經(jīng)血管保護(hù)治療能改善缺血性腦卒中患者預(yù)后及降低復(fù)發(fā)[14,20]。④以下療法尚缺乏證據(jù)支持，不推薦用于治療缺血性卒中，主要包括機(jī)械血流量增加法裝置、血容量擴(kuò)張或血液稀釋治療、經(jīng)顱近紅外激光治療及高劑量白蛋白治療[14,17,20]。⑤非低氧血癥患者不推薦常規(guī)吸氧[14,17,20]。

2.3.1.2 并發(fā)癥治療在預(yù)防深靜脈血栓形成方面，推薦采用間歇充氣加壓聯(lián)合常規(guī)治療（阿司匹林、補(bǔ)液），皮下注射預(yù)防劑量肝素的獲益尚不清楚，不推薦使用彈力襪降低深靜脈血栓形成風(fēng)險[14,20]。對于大腦中動脈區(qū)域梗死患者，若發(fā)病在48 h內(nèi)且神經(jīng)功能逐漸惡化，可考慮進(jìn)行去骨瓣減壓術(shù)及硬腦膜擴(kuò)張術(shù)[14,17,20]；若小腦梗死患者出現(xiàn)梗阻性腦積水，推薦實施腦室引流術(shù)，若因腦干受壓導(dǎo)致神經(jīng)功能惡化，同時或后續(xù)采用去骨瓣減壓術(shù)及硬腦膜擴(kuò)張術(shù)；不推薦采用低溫療法或巴比妥類藥物治療大腦半球或小腦梗死引起的腦水腫，亦不推薦類固醇治療卒中后腦水腫。若卒中后出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其治療方法與其他疾病伴癲癇發(fā)作類似，但不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物[14,20]。

2.3.2 腦出血

2.3.2.1 急性期治療內(nèi)科處理推薦意見：①腦出血患者應(yīng)密切監(jiān)測血壓水平，避免血壓波動[11,14]；指南推薦當(dāng)收縮壓低于220 mmHg時，降壓至140 mmHg以下是安全的[11,14,15,24]；當(dāng)收縮壓超過220 mmHg時，均推薦積極降壓，具體降壓策略應(yīng)視患者情況而定[11,14,15]。②應(yīng)重視監(jiān)測血糖水平以避免高血糖及低血糖，血糖控制目標(biāo)為正常血糖水平[11,14,15]。③應(yīng)用氨甲環(huán)酸等止血藥物雖然限制血腫擴(kuò)大，但其長期獲益仍不明確[11,14,15]。

外科治療推薦意見：①對于原發(fā)性腦出血，開顱手術(shù)的有效性尚缺乏充分的證據(jù)[11]；對于繼發(fā)性腦出血，可考慮進(jìn)行手術(shù)治療[14]。②對于小腦出血患者，若伴有神經(jīng)功能惡化或腦干受壓，應(yīng)手術(shù)清除血腫，有利于降低病死率及改善預(yù)后[11,14,15]。

2.3.2.2 并發(fā)癥治療腦出血后出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高，應(yīng)臥床并適度抬高床頭，給予甘露醇降顱壓，同時嚴(yán)密監(jiān)測生命體征及電解質(zhì)。腦出血后癲癇發(fā)作或檢測到癲癇樣放電時，需要給予抗癲癇藥物治療，但不推薦應(yīng)用抗癲癇藥物進(jìn)行預(yù)防。預(yù)防深靜脈血栓形成，可給予間歇充氣加壓治療，但不推薦使用彈力襪[11,14,15,24]。

2.3.3 蛛網(wǎng)膜下腔出血

2.3.3.1 急性期治療在蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的血壓及血糖管理方面，降壓及降糖目標(biāo)尚缺乏足夠的循證證據(jù)，但指南均提出要保持收縮壓低于160 mmHg，同時避免高血糖及低血糖。針對蛛網(wǎng)膜下腔出血的止血及預(yù)防再出血治療，對于符合條件患者盡早采用栓塞術(shù)或開顱手術(shù)降低動脈瘤再出血風(fēng)險（首選栓塞術(shù)治療），若患者再出血風(fēng)險大且存在需要延遲閉塞的動脈瘤時，在無禁忌癥的情況下，可考慮在短期內(nèi)（＜72 h）給予氨甲環(huán)酸或氨基己酸治療[13,14]。

2.3.3.2 并發(fā)癥治療在治療腦血管痙攣方面，推薦早期口服或靜脈注射尼莫地平[13,14]，有指南提出法舒地爾的效果可能優(yōu)于尼莫地平[14]。對于遲發(fā)性腦梗死的預(yù)防，有指南建議維持體液平衡和正常循環(huán)血容量[13]，另有指南推薦早期給予他汀類藥物[14]。蛛網(wǎng)膜下腔出血伴發(fā)急性腦積水患者，建議及時行腦室外引流術(shù)[13,14]。合并癲癇發(fā)作的患者，必須進(jìn)行抗癲癇藥物治療，但不推薦預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物。

3 討論

本文通過對腦卒中臨床實踐指南推薦意見進(jìn)行系統(tǒng)評價，發(fā)現(xiàn)2019～2020年的腦卒中指南推薦意見能夠切合目前腦卒中領(lǐng)域關(guān)注的主要臨床問題，緊跟臨床熱點，這有助于解決臨床醫(yī)生的需求，與我們對2017年以前的腦卒中指南分析結(jié)果相似[4,5]。然而，根據(jù)AGREE-REX分析的結(jié)果提示，國內(nèi)外腦卒中臨床實踐指南的推薦意見質(zhì)量有待提高，且國內(nèi)指南與國外相比仍存在差距。我國的腦卒中指南主要面臨以下三方面問題：①缺乏對證據(jù)的詳細(xì)報告；②未考慮患者、政策制定者及指南制定者的價值觀和偏好；③未考慮地區(qū)情況對推薦意見的影響，這可能影響指南在不同地區(qū)的傳播與實施。

通過對指南的主要治療意見進(jìn)行對比分析，其在腦卒中急性期治療及并發(fā)癥處理方面的推薦清晰明確，有利于指導(dǎo)臨床醫(yī)生的醫(yī)療決策。隨著腦卒中領(lǐng)域研究成果的更新，指南還應(yīng)結(jié)合當(dāng)前的熱點及爭議點尋求突破：第一，既往研究表明發(fā)病6 h內(nèi)機(jī)械取栓有利于改善缺血性腦卒中預(yù)后[25-29]，指南亦對于機(jī)械取栓的治療意見作了詳細(xì)的推薦，而最新研究選取發(fā)病8 h內(nèi)為時間窗取得了陽性結(jié)果[30]，這有利于為指南增添新的循證依據(jù)；第二，盡管直接取栓一直備受關(guān)注，但目前的證據(jù)對直接取栓相比橋接治療是否更為獲益出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果，因此，指南仍推薦橋接治療為一線治療方法；第三，醒后卒中因發(fā)病時間不明限制了再灌注治療的應(yīng)用，有Meta分析提示對于發(fā)病時間不明的卒中通過影像學(xué)組織窗篩選適合靜脈溶栓的患者，其整體獲益大于風(fēng)險，這項證據(jù)有望填補(bǔ)指南在該領(lǐng)域的空白[31]；第四，現(xiàn)有指南中神經(jīng)保護(hù)治療證據(jù)不足，但目前高質(zhì)量研究尚未寫入指南，未來仍需更新，如研究提示依達(dá)拉奉右莰醇是有效的神經(jīng)保護(hù)劑，有助于降低急性缺血性卒中后的致殘[32]；第五，COVID-19在全球蔓延，給人類造成嚴(yán)重?fù)p失，也為腦卒中的及時診治帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。國內(nèi)外機(jī)構(gòu)制定了疫情期間腦卒中綠色通道管理、遠(yuǎn)程醫(yī)療等共識，以保障腦卒中患者獲得及時、有效的診治[33,34]。然而，目前的應(yīng)急指南仍需進(jìn)一步的補(bǔ)充與完善，以為腦卒中患者爭取更大的獲益。

利用AGREE-REX評估指南推薦意見的質(zhì)量，有助于研究人員確定其在臨床上的適用性及可實施性，從而幫助臨床工作者作出醫(yī)療決策和判斷。本研究通過采用AGREE-REX對腦卒中臨床實踐指南推薦意見進(jìn)行評價及分析，提出以下幾點建議供指南制訂者及臨床工作者參考：①規(guī)范指南修訂的方法，避免因推薦意見差異使臨床工作者在使用中產(chǎn)生困惑；②加強(qiáng)各個指南制訂機(jī)構(gòu)間的交流、合作與溝通，盡可能減少分歧；③關(guān)注目前指南中存在的爭議及熱點，應(yīng)及時更新系統(tǒng)評價用于支持推薦意見，確保指南推薦意見的科學(xué)性與時效性[8]；④重視患者、政策制定者及地區(qū)差異對指南推薦意見的影響，充分考慮多個利益相關(guān)方的意見并增加針對不同區(qū)域的指南研制，使指南的實施真正落地。