常懷希望，期待“新靶點(diǎn)”：驗(yàn)血“追蹤”阿爾茨海默病
——訪(fǎng)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科章京教授

王蕊、朱詩(shī)意

不容忽視的現(xiàn)狀

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s Disease，簡(jiǎn)稱(chēng)AD）是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病。近年來(lái)，阿爾茨海默病受到了越來(lái)越多的公眾關(guān)注，同時(shí)，也是科研領(lǐng)域一直以來(lái)努力攻克的難題。

為什么廣受關(guān)注？也許這一組信息對(duì)我們理解這種疾病會(huì)有所幫助：全球每3 秒鐘就新增1 位阿爾茨海默病患者；我國(guó)阿爾茨海默病患者約有1000 萬(wàn)，是全球阿爾茨海默病患者數(shù)量最多的國(guó)家；患病人群呈年輕化趨勢(shì)；我國(guó)癡呆癥患病率每5 年增加1 倍……這些日益嚴(yán)峻的情況讓阿爾茨海默病成為不可忽視的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

然而另外一組數(shù)據(jù)，可能更會(huì)讓人緊張：阿爾茨海默病在出現(xiàn)第一個(gè)臨床癥狀之前有20—30 年的無(wú)癥狀病程；目前沒(méi)有實(shí)質(zhì)性預(yù)防和治療的有效方法，只有5 種藥物被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療，但都僅限于緩解癥狀；我國(guó)阿爾茨海默病患者確診后的生存年限為5.9 年……這樣的現(xiàn)狀，決定了阿爾茨海默病在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域成為不得不亟待攻克的病種。

目前我國(guó)居民對(duì)阿爾茨海默病的認(rèn)知和重視程度都較低，普遍存在低診斷率（尤其是早期診斷）和低治療率的現(xiàn)象。在臨床診療中，由于阿爾茨海默病起病隱匿，發(fā)病機(jī)制不明確，很多人在患病之初并沒(méi)有明顯癥狀，當(dāng)阿爾茨海默病患者出現(xiàn)典型癥狀時(shí)，大部分神經(jīng)元已出現(xiàn)損傷，由于神經(jīng)元不能再生，患者已錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)期。

“冰山”之下的頑疾

阿爾茨海默病的發(fā)病成因并不是一朝一夕形成的，就像我們只能看到冰山一角，其實(shí)水下的冰山龐大到超乎我們的想象。事實(shí)上，很多人發(fā)現(xiàn)自己或親人出現(xiàn)認(rèn)知障礙，待確診后，患者逐漸變得“六親不認(rèn)”及喪失獨(dú)立生活的能力，這個(gè)階段的阿爾茨海默病患者其實(shí)已處于病情的中晚期，很多患者家屬只能眼睜睜看著親人病情逐步加重而束手無(wú)策。

除了毀滅一個(gè)人的記憶、思維能力外，阿爾茨海默病晚期患者還會(huì)喪失行為能力。認(rèn)知水平的下降導(dǎo)致患者出現(xiàn)智力倒退，精神和運(yùn)動(dòng)障礙讓患者出現(xiàn)社會(huì)功能下降。在這兩方面的綜合影響下，患者可能出現(xiàn)生活能力下降，需要依賴(lài)他人的照護(hù)。隨著疾病的進(jìn)展，照護(hù)患者投入的精力越來(lái)越大，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也越來(lái)越重。根據(jù)全球流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)以及我國(guó)部分地區(qū)的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)推測(cè)，我國(guó)60 歲以上的阿爾茨海默病患者約983 萬(wàn)。據(jù)專(zhuān)家預(yù)測(cè)，2050 年前后，世界將有1.5 億阿爾茨海默病患者，而中國(guó)將會(huì)有5000 萬(wàn)人患病。一人患病，全家照顧。因此，這不僅是5000 萬(wàn)人患病，更是5000 萬(wàn)個(gè)家庭要背上沉重的負(fù)擔(dān)?！吨袊?guó)阿爾茨海默病報(bào)告2021》顯示，2015 年我國(guó)阿爾茨海默病患者的年治療費(fèi)用超過(guò)萬(wàn)億元，而到2050 年，隨著阿爾茨海默病患者的進(jìn)一步增加，這一數(shù)字將增長(zhǎng)數(shù)倍。

阿爾茨海默病其實(shí)有一個(gè)黃金干預(yù)期，《2019 中國(guó)阿爾茨海默病患者家庭生存狀況調(diào)研報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，阿爾茨海默病最初就診時(shí)有43.16%的人癥狀除記憶力下降外沒(méi)有其他問(wèn)題。如果在此階段，能做個(gè)“有心人”，盡早發(fā)現(xiàn)自己或親人的異常，及早診斷，積極干預(yù)，接受藥物治療，配合改變生活和飲食方式、積極鍛煉等，能夠大大阻止病情進(jìn)一步惡化、延緩病情的進(jìn)程，這對(duì)整個(gè)家庭來(lái)說(shuō)都是巨大的幫助。

盡管如此，阿爾茨海默病的早期診斷一直是醫(yī)療界的一大難題。由于缺乏特異的敏感的早期診斷方式及標(biāo)準(zhǔn)，阿爾茨海默病患者依靠臨床癥狀和影像學(xué)指標(biāo)確診時(shí)，病程已發(fā)展至中晚期；對(duì)因治療方面，由于現(xiàn)階段研究還未明確阿爾茨海默病的病因，臨床上尚無(wú)有效的藥物對(duì)因治療，只能對(duì)癥治療緩解患者癥狀。

既然如此，將探索和制定“早診”方式和標(biāo)準(zhǔn)作為整個(gè)疾病防治體系中的重要“靶點(diǎn)”，似乎包含著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?yàn)檫@種疾病“解扣”的急迫感。

驚喜的“發(fā)現(xiàn)”

傳統(tǒng)診斷阿爾茨海默病的方法主要有磁共振成像、PET-CT 等影像學(xué)檢查，但因其設(shè)備及檢查費(fèi)用昂貴，檢查過(guò)程復(fù)雜耗時(shí)，且需要極富經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)醫(yī)生進(jìn)行診斷，很難成為篩查方法。

近年來(lái)，腦脊液（CSF）相關(guān)生物標(biāo)志物有一定輔助診斷阿爾茨海默病的臨床價(jià)值，但腦脊液的采集對(duì)醫(yī)務(wù)人員專(zhuān)業(yè)技術(shù)要求高，且患者對(duì)于腰穿這一有創(chuàng)、有風(fēng)險(xiǎn)操作接受度低，因此腦脊液相關(guān)生物標(biāo)志物在臨床診斷、篩查工作中存在較大困難。

如何能讓疾病診斷變得更加快速和方便？是否有其他便捷、精準(zhǔn)的方法來(lái)盡早確診阿爾茨海默病呢？浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院病理科章京教授及其科研團(tuán)隊(duì)一直在嘗試，并在最近給出大眾一個(gè)充滿(mǎn)希望的回答。

團(tuán)隊(duì)經(jīng)過(guò)十幾年的辛苦研究，在神經(jīng)退行性疾病的生物標(biāo)志物方面取得了一系列的成果：在國(guó)際上首創(chuàng)了從質(zhì)譜分析篩選到獨(dú)立平臺(tái)驗(yàn)證的研究流程，并首創(chuàng)了從外周體液中捕獲腦源性外泌體、細(xì)胞外囊泡的微創(chuàng)檢測(cè)技術(shù)。

此次，章教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在頂尖期刊《Alzheimer's &Dementia》上的研究表明，只需抽取疑似患者少量血液，通過(guò)檢查血液中幾項(xiàng)標(biāo)志物的變化，就可以輔助診斷阿爾茨海默病。具體來(lái)說(shuō)，該研究使用創(chuàng)新性納米流式檢測(cè)技術(shù)，原創(chuàng)地開(kāi)發(fā)了一種穩(wěn)定、快速的測(cè)定方法，并且發(fā)現(xiàn)了一種新型可以用以輔助診斷阿爾茨海默病的標(biāo)志物——外周血神經(jīng)來(lái)源細(xì)胞外囊泡（EVs）相關(guān)標(biāo)志物NMDAR2A。

此次該項(xiàng)研究的意義在于，這種創(chuàng)新性納米流式檢測(cè)技術(shù)的方法不僅比傳統(tǒng)的免疫測(cè)定法檢測(cè)具有更精確的靈敏度、更高效的檢測(cè)效率，還為快速體液診斷及早期體液診斷臨床轉(zhuǎn)化提供了新的技術(shù)方法和新的標(biāo)志物，為阿爾茨海默病早期診斷提供了新的研究思路及方向。

“我們希望這個(gè)新的診斷方式能幫助我們盡早發(fā)現(xiàn)疾病，并形成預(yù)防和干預(yù)進(jìn)展的靶點(diǎn)?！闭戮┙淌谠谛稳葸@個(gè)研究的意義時(shí)提到，這是一個(gè)轉(zhuǎn)折性的“一小步”，但希望能加快整個(gè)疾病預(yù)防和干預(yù)的進(jìn)度。

在充足準(zhǔn)備中期待“新靶點(diǎn)”

自1910 年阿爾茨海默病被正式命名以來(lái)，在這100 多年的時(shí)間里，世界各國(guó)的專(zhuān)家學(xué)者對(duì)攻克阿爾茨海默病所做的努力一刻也不曾停歇。但時(shí)至今日，即使是經(jīng)驗(yàn)最豐富的醫(yī)生，也難免對(duì)中晚期患者搖頭。幾乎不知道病因，幾乎無(wú)藥可醫(yī)，是面對(duì)阿爾茨海默病最為尷尬和棘手的處境。而藥物研發(fā)的困境，主要源于對(duì)該病病因、發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。

如果距離人類(lèi)探索疾病發(fā)病原因和有效治療手段還為時(shí)尚遠(yuǎn)，那么，早些發(fā)現(xiàn)疾病的存在，或許能為我們提供充分準(zhǔn)備的時(shí)間和勇氣，來(lái)面對(duì)疾病給生活帶來(lái)的變化。畢竟，準(zhǔn)備充分地“迎接它”，比束手無(wú)策地“遭遇它”，更能讓人多一些安全感。

1.阿爾茨海默病是可以預(yù)防的

越來(lái)越多的流行病學(xué)研究表明，阿爾茨海默病是可以預(yù)防的，有效控制危險(xiǎn)因素、合理利用保護(hù)因素可以顯著降低阿爾茨海默病的發(fā)病率。

年齡在65 歲及以下的成年人應(yīng)通過(guò)適當(dāng)?shù)纳眢w活動(dòng)、熱量攝入和行為計(jì)劃保持或減輕體重，保持體重指數(shù)（BMI）為18.5—24.9。年齡大于65 歲的成年人不要讓自己太過(guò)瘦弱，因?yàn)檫^(guò)瘦和阿爾茨海默病發(fā)病有關(guān)，有體重減輕趨勢(shì)、年齡大于65 歲的老年人要定期檢測(cè)認(rèn)知狀態(tài)。

大量證據(jù)提示，任何年齡段的運(yùn)動(dòng)都對(duì)認(rèn)知功能下降有改善作用。有氧運(yùn)動(dòng)可延緩癡呆癥的發(fā)展，體育鍛煉可改善注意力、執(zhí)行功能和記憶力，還可以促進(jìn)血管和神經(jīng)元再生，減少慢性疾病發(fā)生的概率。要經(jīng)常進(jìn)行體育鍛煉，每周至少3 次，每次30 分鐘以上，跑步、打太極拳等都是可以采取的鍛煉方法。

益智活動(dòng)能刺激大腦功能，改善記憶力、注意力和執(zhí)行功能。認(rèn)知刺激療法有多種，比如閱讀、下棋、打撲克、唱歌、做手工等都有助于身心健康和認(rèn)知功能促進(jìn)。

吸煙可增加心腦血管疾病的發(fā)病概率，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致腦損傷。酒精會(huì)干擾胃腸道對(duì)身體所需維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，會(huì)增加癡呆癥的發(fā)生概率。

睡眠過(guò)程中，腦脊液循環(huán)，可清除大量腦內(nèi)垃圾物質(zhì)。

堅(jiān)持地中海飲食，可使健康老年人發(fā)生癡呆癥的風(fēng)險(xiǎn)降低30%—50%。地中海飲食是以新鮮水果蔬菜、干果、魚(yú)肉、蛋奶、橄欖油、茶為主的飲食模式，能使人的認(rèn)知狀態(tài)更佳。

老人退休后會(huì)感覺(jué)和社會(huì)脫離，出現(xiàn)孤獨(dú)感甚至抑郁情緒，長(zhǎng)此以往會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激、壓力與炎癥反應(yīng)等。積極參加社會(huì)活動(dòng)，多接收外界信息，多與親朋好友溝通，能夠建立信心，放松精神，避免焦慮、抑郁等不良情緒。

應(yīng)通過(guò)健康的生活方式遠(yuǎn)離糖尿病。若患糖尿病，則應(yīng)通過(guò)藥物治療使血糖達(dá)標(biāo)，并密切關(guān)注認(rèn)知能力變化。

老年人應(yīng)嚴(yán)格控制血壓在正常范圍內(nèi)，健康的生活方式是防治高血壓的重要舉措。

通過(guò)健康的生活方式或藥物來(lái)保持心腦血管的良好狀態(tài)。對(duì)于腦卒中患者，尤其是腦出血患者，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)其認(rèn)知變化，并采取相關(guān)預(yù)防措施以保護(hù)患者認(rèn)知功能。

腦外傷和癡呆癥發(fā)病密切相關(guān)，要避免腦外傷發(fā)生。

通過(guò)營(yíng)養(yǎng)支持和體育鍛煉等方式，預(yù)防老年衰弱癥發(fā)生，保持晚年身體健康強(qiáng)壯。

抑郁癥已被證實(shí)為阿爾茨海默病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，患有抑郁癥要及時(shí)治療，避免發(fā)展為認(rèn)知障礙。

視力、聽(tīng)力喪失的老年人會(huì)自動(dòng)被外界孤立，大腦接受外界感知覺(jué)刺激減少，是引起癡呆癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

2.及早干預(yù)的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)

阿爾茨海默病發(fā)病隱匿，及早干預(yù)的關(guān)鍵在于早期發(fā)現(xiàn)。記憶力減退是阿爾茨海默病的主要癥狀，同時(shí)還可能產(chǎn)生語(yǔ)言障礙、時(shí)間和空間能力喪失、毫無(wú)征兆的精神波動(dòng)等癥狀。如果親人的脾氣突然變“古怪”：性情大變、整天疑神疑鬼，或是丟三落四、詞不達(dá)意……請(qǐng)不要以為這些“只是年紀(jì)大的正?，F(xiàn)象”，只是“老糊涂”，盡快帶他們?nèi)メt(yī)院檢查才是最好的解決辦法。

3.個(gè)性化認(rèn)知訓(xùn)練可延緩疾病進(jìn)程

除了藥物控制外，阿爾茨海默病患者家屬還可以通過(guò)以下個(gè)性化認(rèn)知訓(xùn)練來(lái)延緩疾病進(jìn)程。

首先需要安排一個(gè)訓(xùn)練時(shí)間表，簡(jiǎn)化活動(dòng)細(xì)節(jié)，給予患者口頭、視覺(jué)及觸覺(jué)提示或示范，包括站立、行走訓(xùn)練；打電話(huà)、整理床鋪、刷牙洗臉、吃飯、穿脫衣服、扣衣服扣子、獨(dú)立大小便等。

幫助患者記住所居住的環(huán)境、周?chē)娜?、最近進(jìn)行的活動(dòng)、新近發(fā)生的國(guó)內(nèi)外大事和時(shí)間等?？衫糜洃涊o助物，也可利用視、聽(tīng)等設(shè)備，如錄音、錄像配合訓(xùn)練。每日活動(dòng)安排要從簡(jiǎn)單到復(fù)雜進(jìn)行訓(xùn)練，或?qū)⒄麄€(gè)練習(xí)分為若干小部分，有計(jì)劃地訓(xùn)練。

計(jì)算力的損害在疾病進(jìn)程中，也是非常突出的一個(gè)表現(xiàn)。可以為患者設(shè)計(jì)一些數(shù)學(xué)小游戲幫助患者訓(xùn)練計(jì)算能力，例如用1-100 數(shù)東西，給數(shù)字排序，模擬購(gòu)物等。

為患者提供簡(jiǎn)易的棋牌游戲，如下象棋、跳棋，打麻將、撲克；識(shí)別日常用品及人民幣；指導(dǎo)患者閱讀各種有趣的畫(huà)報(bào)、圖書(shū)、報(bào)紙，根據(jù)患者的愛(ài)好選擇相應(yīng)的手工操作，如搭積木、拼圖、填色、寫(xiě)字、折紙等，提高患者的興趣及達(dá)到訓(xùn)練注意力的目的。

多與患者交流，鼓勵(lì)他們表達(dá)自己的想法和感受；也可以給患者讀書(shū)、念報(bào)，再鼓勵(lì)患者復(fù)述，盡量保留其語(yǔ)言能力。

在攻克阿爾茨海默病的艱辛歷程中，各路人馬都在前赴后繼，不斷推陳出新。從絕處逢生到爭(zhēng)議不斷，從屢遭敗北到重拾信心，無(wú)論最終命運(yùn)如何，世界各國(guó)的專(zhuān)家研究者們都在解決人類(lèi)重大疾病、減輕家庭社會(huì)負(fù)擔(dān)方面做出了巨大的努力。而作為普通人的我們，在面對(duì)阿爾茨海默病時(shí)，可以迷茫、可以無(wú)助，但更該鼓足勇氣，用愛(ài)和溫暖守護(hù)記憶，懷一顆虔誠(chéng)的心，堅(jiān)信阿爾茨海默病的研究治療未來(lái)可期。